抗抑郁藥物神經(jīng)遞質(zhì)藥理

1、抗抑郁藥物神經(jīng)遞質(zhì)藥理抑郁癥抑郁癥的產(chǎn)生原理的產(chǎn)生原理一、抑郁癥涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)一、抑郁癥涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）五羥色胺（5-TH）多巴胺（DA）二、二、5-TH 在抑郁癥中的生理效應(yīng)在抑郁癥中的生理效應(yīng)五羥色胺（5-TH） 情感遲鈍 心境穩(wěn)定升高五羥色胺（5-TH） 情感敏感 降低焦慮抑郁焦慮性抑郁三、三、NE 在抑郁癥中的生理效應(yīng)在抑郁癥中的生理效應(yīng)NE 升高NE 降低 1覺醒精力增加 2改善認知 抗抑郁 1 2 思睡精力下降意志活動減退認知下降思維遲緩情感低落阻滯性抑郁四、四、DA 在抑郁癥中的生理效應(yīng)在抑郁癥中的生理效應(yīng)DA 升高DA降低前額皮質(zhì)D1受體認知改善伏隔核D1

2、受體紋狀體D2受體增加快感精神運動靈活前額皮質(zhì)D1受體伏隔核D1受體紋狀體D2受體認知下降思維遲緩快感缺失情感低落精神運動遲鈍意志活動減退 阻滯性抑郁抑郁癥產(chǎn)生原理總結(jié)抑郁癥產(chǎn)生原理總結(jié) 焦慮性抑郁 阻滯性抑郁5-TH濃度低下NE濃度低下（主要）DA濃度低下（次要）SSRIs 類藥物類藥物在臨床治療中的運用在臨床治療中的運用治療焦慮性抑郁一、一、SSRIS 阻斷阻斷5-TH再攝取后產(chǎn)生的效應(yīng)再攝取后產(chǎn)生的效應(yīng)SSRIS5-TH再攝取門控系統(tǒng)抑制抑制突觸間隙5-TH濃度升高治療焦慮障礙廣泛性焦慮廣泛性焦慮驚恐障礙驚恐障礙強強 迫迫 癥癥恐恐 怖怖 癥癥創(chuàng)傷創(chuàng)傷后應(yīng)后應(yīng)激障激障礙礙情感遲鈍注：強迫

3、癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙產(chǎn)生的原因注：強迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙產(chǎn)生的原因亦亦包括了包括了情感的高度敏感情感的高度敏感SSRIs 類藥物的類藥物的副反應(yīng)（三高、三低）副反應(yīng)（三高、三低）一、三高一、三高三高高肌張力高催乳素（弱） 高 胃 腸 反 應(yīng)胃逆蠕動腹瀉 厭 食 惡 心 嘔 吐二、三低二、三低三低低情感反應(yīng) 低 心 率 低 性 功 能精神遲鈍降4-8次/分SSRIs 類藥物的戒斷類藥物的戒斷一、戒斷原理一、戒斷原理長期大量使用SSRIs類藥物突觸間隙5-TH濃度升高5-TH受體反復(fù)受激動 5TH受體敏感性下降 已經(jīng)低敏的5-TH受體 表現(xiàn)出功能不足 5-TH傳導(dǎo)低下 5-TH受體敏感性恢復(fù)正常5-

4、TH能傳導(dǎo)正常突然突然停藥停藥 兩周兩周之后之后 二、戒斷表現(xiàn)二、戒斷表現(xiàn)精神系統(tǒng)：激越、焦慮失眠、惡夢感覺系統(tǒng)：皮膚電擊感運動系統(tǒng)：肌肉酸痛（具體形成原因尚不明確）神經(jīng)系統(tǒng)：共濟失調(diào)，眩暈（嚴重的焦慮時可以引起，如驚恐發(fā)作時，嚴重的焦慮，引起眩暈）消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉三、戒斷易感因素三、戒斷易感因素1、長期大量使用SSRIs后突然中斷2、半衰期短 五朵金花抗抑郁劑半衰期比較：五朵金花抗抑郁劑半衰期比較： 去甲氟西?。?天）西酞普蘭（33小時1.5天） 舍曲林（26小時）帕羅西?。?4小時）氟伏沙明（22小時） 為方便臨床記憶，通記為一天三、戒斷易感因素（續(xù)三、戒斷易感因素（續(xù)1）3、誘

5、導(dǎo)代謝的能力氟西汀舍曲林西酞普蘭 肝肝藥藥酶酶 代謝排出 直接抑制活性直接抑制活性綜上可見，易感性最高的是氟伏沙明和帕羅西汀綜上可見，易感性最高的是氟伏沙明和帕羅西汀三、戒斷易感因素（續(xù)三、戒斷易感因素（續(xù)2）4、抗膽堿能效應(yīng) 五朵金花中，僅有帕羅西汀具有抗膽堿能效應(yīng) 長期使用帕羅西汀膽堿能受體長時間不受到激動 突然停藥 膽堿能超敏 失眠 擬膽堿效應(yīng) 鼻漏 消化道癥狀惡習嘔吐腹痛腹瀉四、五朵金花中戒斷癥狀反應(yīng)程度四、五朵金花中戒斷癥狀反應(yīng)程度帕羅西汀氟伏沙明舍曲林西酞普蘭氟西汀帕羅西汀氟伏沙明舍曲林西酞普蘭氟西汀半衰期24小時22小時26小時33小時7天誘導(dǎo)代謝抑制肝藥酶抑制肝藥酶抗膽堿有抗膽

6、堿去甲氟西汀五、戒斷反應(yīng)的處理五、戒斷反應(yīng)的處理1、恢復(fù)原量24小時候癥狀消失2、緩慢減藥3個月逐漸減量3、先換用氟西汀3個月后再逐漸減量SSRI s類藥物與非典型抗精神病藥物的相互作用類藥物與非典型抗精神病藥物的相互作用一、代謝抗精神病藥物的活性酶一、代謝抗精神病藥物的活性酶 主要酶：主要酶：細胞色素 P450酶醛氧化酶SSRIs類藥物中，主要抑制P450 2D6酶活性1A22D63A4二、非典型抗精神病藥物的代謝酶二、非典型抗精神病藥物的代謝酶及影響代謝的及影響代謝的SSRIs非典型精神病藥物主要主要代謝酶代謝酶次要代次要代謝酶謝酶 帕羅西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明西酞普蘭帕羅西汀氟西汀舍曲林

7、氟伏沙明西酞普蘭（以上是抑制（以上是抑制2D6酶活性的比較）酶活性的比較）（其中，氟伏沙明同時抑制（其中，氟伏沙明同時抑制1A2酶，次要抑制酶，次要抑制3A4酶）酶）氯氮平1A22D6、3A4+利培酮2D63A4+奧氮平1A2-+喹硫平3A4-+齊拉西酮醛氧化酶3A4-阿立哌唑2D63A4+代表非典型抗精神病藥物和SSRIs聯(lián)用后，非典型抗精神病藥物濃度升高的程度文拉法辛的作用原理及不良反應(yīng)文拉法辛的作用原理及不良反應(yīng)一、文拉法辛的雙通道阻滯產(chǎn)生效應(yīng)原理一、文拉法辛的雙通道阻滯產(chǎn)生效應(yīng)原理 阻斷NE再攝取 突觸間隙NE升高 阻斷5-TH再攝取 突觸間隙5TH升高文文拉拉法法辛辛治療治療阻滯性抑

8、郁阻滯性抑郁焦慮性抑郁焦慮性抑郁1受體激動激動興奮、激越、失眠惡化惡化二、文拉法辛的不良反應(yīng)（二、文拉法辛的不良反應(yīng)（1） 5-TH升高產(chǎn)生的不良反應(yīng) 高肌張力 三高 高催乳素 高胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉） 低情感反應(yīng) 三低 低心率 低性功能枝江康寧精神病醫(yī)院 二、文拉法辛的不良反應(yīng)（二、文拉法辛的不良反應(yīng)（2） NE升高產(chǎn)生的不良反應(yīng)中樞： 1被激動 焦慮、失眠 被激動 心率升高外周：擬交感神經(jīng)興奮 1被激動 血壓升高 脂肪分解 發(fā)熱、出汗二、文拉法辛的不良反應(yīng)（二、文拉法辛的不良反應(yīng)（3）DA升高（輕微）的不良反應(yīng) 惡化精神病 增加快感二、文拉法辛的不良反應(yīng)（二、文拉法辛的不良反應(yīng)（4

9、）NE升高、5-TH、DA升高后的綜合效應(yīng) 高肌張力 三高 高催乳素 高胃腸道反應(yīng) 低情感反應(yīng) (A) 三低 低心率(B) 低性功能（C）中樞： 1被激動 焦慮、失眠（a） 被激動 心率升高（b）外周：擬交感神經(jīng)興奮 1被激動 血壓升高 脂肪分解 發(fā)熱、出汗 5-TH 反應(yīng) NE反應(yīng)比較后可見，比較后可見，A和和a效應(yīng)抵消，效應(yīng)抵消，B和和b效應(yīng)抵消效應(yīng)抵消,C和和c效應(yīng)抵消效應(yīng)抵消 誘發(fā)精神病 增加快感(c) DA反應(yīng)米氮平米氮平的一阻斷、二阻斷、三阻斷的一阻斷、二阻斷、三阻斷一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)生理生化一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)生理生化突觸前膜突觸前膜突觸間隙突觸間隙突觸后膜突觸后膜

10、12米米氮氮平平升升高高間間隙隙NE的的原原理理NE神經(jīng)沖動NE焦慮、失眠 血壓升高改善認知 抗 抑 郁2減少前膜的NE往突觸間隙的傳送-米氮平米氮平抑抑制制活活性性一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)生理生化一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)生理生化突觸前膜突觸前膜突觸間隙突觸間隙突觸后膜突觸后膜5-TH1A米氮平米氮平升高間升高間隙隙5-TH的的濃度原濃度原理及對理及對五羥色五羥色胺生理胺生理影響影響5-TH神經(jīng)沖動5-TH消化道癥狀消化反應(yīng)性功能障礙 抗 抑 郁2減少前膜的NE往突觸間隙的傳送-5-TH2A5-TH3米氮平米氮平抑抑制制活活性性米氮平的一阻斷米氮平的一阻斷一一阻阻斷斷阻斷阻斷5-TH5-T

11、H前膜上的前膜上的2 2 受體受體阻斷阻斷NENE前膜上的前膜上的2 2 受體受體阻斷阻斷2受體受體升高間隙的NE和5-TH濃度米氮平的二阻斷米氮平的二阻斷二二阻阻斷斷阻斷阻斷5-TH5-TH后膜上的后膜上的5-TH2A5-TH2A受體受體阻斷阻斷5-TH5-TH后膜上的后膜上的5-TH35-TH3受體受體抵消了這兩個受體被激動時所產(chǎn)生的副反應(yīng)（性功能障礙、消化道反應(yīng)）米氮平的三阻斷米氮平的三阻斷三三阻阻斷斷阻斷阻斷11受體受體阻斷組胺受體阻斷組胺受體阻斷膽堿能受體（弱）阻斷膽堿能受體（弱）抵消1被激動是產(chǎn)生的焦慮失眠副反應(yīng)口干、便秘（弱） 多吃多 睡致癲癇米氮平的總結(jié)米氮平的總結(jié)綜上所看，米

12、氮平的主要副反應(yīng)是產(chǎn)生是由于使用了米氮平后，米氮平抑制了NE、5-TH前膜上的2受體，使得間隙的NE和5-TH濃度升高，導(dǎo)致NE后膜的1受體、5-TH2A、5-TH3被激動所產(chǎn)生的效應(yīng)，但是，米氮平本身就能阻斷1、5-TH2A、5-TH3受體的活性，因而就抵消了米氮平在使用過程中所產(chǎn)生的大部分副反應(yīng)！因此，其副反應(yīng)主要表現(xiàn)在組胺受體被激動后產(chǎn)生的效應(yīng)。同時，米氮平同時升高了NE和5-TH的濃度，使得其起效時間較快。大約在5-7天左右！三環(huán)類抗抑郁劑三環(huán)類抗抑郁劑的三擬三抗一阻斷的三擬三抗一阻斷一、三擬一、三擬擬5-TH:回收阻斷 突觸間隙5-TH濃度升高 擬NE:回收阻斷 突觸間隙NE濃度升高

13、擬DA:回收阻斷 突觸間隙DA濃度升高三高三低中樞效應(yīng)外周效應(yīng)誘發(fā)精神病增加快感二、三抗二、三抗抗1抗膽堿思睡、鎮(zhèn)靜作用（1受體激動時，興奮、激越）直立性低血壓（1受體激動時，血管收縮）中樞中樞思睡（1受體激動時，興奮、激越）記憶下降（乙酰膽堿是改善記憶的神經(jīng)遞質(zhì)）抗錐體外系反應(yīng)（安坦）顏面顏面視力模糊（產(chǎn)生遠視眼效應(yīng)）口干（唾液腺分泌少）軀體軀體心率升高（降低了膽堿能激動迷走神經(jīng)的心率）便秘（降低了膽堿能激動迷走神經(jīng)的腸道蠕動效應(yīng)）尿潴留（降低了膽堿能激動迷走神經(jīng)的逼尿效應(yīng)）抗組胺多吃多睡致癲癇體重增加阻斷Na+內(nèi)流（部分）三、一阻斷三、一阻斷阻斷心肌細胞Na+內(nèi)流 心肌細胞Na+內(nèi)流 心肌

14、細胞去極化 心肌興奮、收縮 三環(huán)抗抑郁劑 心肌細胞去極化緩慢臨近細胞連鎖收縮產(chǎn)生心電傳導(dǎo)效應(yīng)心肌細胞興奮性下降心電傳導(dǎo)緩慢心電傳導(dǎo)阻滯正正常常狀狀態(tài)態(tài)使使用用三三環(huán)環(huán)藥藥物物三、一阻斷（續(xù)三、一阻斷（續(xù)1）的心電傳導(dǎo)阻滯心心室室肌肌自自律律性性升升高高室性早搏室性早搏室性三聯(lián)律室性三聯(lián)律室性二聯(lián)律室性二聯(lián)律室速室速室顫室顫阿斯綜合征阿斯綜合征注：三環(huán)抗抑郁劑主要阻斷的是心室肌的鈉離子通道注：三環(huán)抗抑郁劑主要阻斷的是心室肌的鈉離子通道三、一阻斷（續(xù)三、一阻斷（續(xù)2）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應(yīng)的預(yù)防正正常常成成人人起始150mg/dECGECGQRS波群小于于100ms，加量25mgQRS

15、時限大于100ms，停止加藥QRS時限大于100ms，停止加藥QRS波群小于于100ms，加量25mgECG以此類推，直到加量至以此類推，直到加量至250mg250mgECG注：注：QRS正常時限是小于正常時限是小于120ms，以，以100ms為衡量指標的原因是由于為衡量指標的原因是由于ECG 檢查具有隨機性、偶遇性，預(yù)留檢查具有隨機性、偶遇性，預(yù)留20ms的時間，以防傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。的時間，以防傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。三環(huán)類抗抑郁劑使用過程中的藥物加量。（以阿米替林的加量為例）三環(huán)類抗抑郁劑使用過程中的藥物加量。（以阿米替林的加量為例）使用三環(huán)藥物使用三環(huán)藥物三、一阻斷（續(xù)三、一阻斷（續(xù)3）三環(huán)類抗

16、抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應(yīng)的預(yù)防有無傳導(dǎo)阻滯病史使用三環(huán)抗抑郁劑后新發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性的比較有無傳導(dǎo)阻滯病史使用三環(huán)抗抑郁劑后新發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性的比較既往有傳導(dǎo)阻滯史再次發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性為7%既往無傳導(dǎo)阻滯史使用三環(huán)藥物使用三環(huán)藥物再次發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性為0.4%因而，既往有傳導(dǎo)阻滯史的患者，一般不考慮使因而，既往有傳導(dǎo)阻滯史的患者，一般不考慮使 用三環(huán)類抗抑郁劑治療。用三環(huán)類抗抑郁劑治療。三、一阻斷（續(xù)三、一阻斷（續(xù)4）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應(yīng)的預(yù)防老年人使用三環(huán)類抗抑郁劑后的反應(yīng)及其原理老年人使用三環(huán)類抗抑郁劑后的反應(yīng)及其原理老人（65歲以上）冠脈硬化心肌缺血心肌細胞Na+K

17、+ ATP酶功能低下心肌細胞Na+K+流動緩慢 心肌細胞除極、復(fù)極緩慢心電傳導(dǎo)減慢心肌自律性增加出現(xiàn)異位起搏、傳導(dǎo)阻滯使用三環(huán)抗抑郁劑后，出現(xiàn)三使用三環(huán)抗抑郁劑后，出現(xiàn)三環(huán)抗抑郁劑的環(huán)抗抑郁劑的“一阻斷一阻斷”副反應(yīng)副反應(yīng)三、一阻斷（續(xù)三、一阻斷（續(xù)4.1）有冠心病時有冠心病時 無冠心病時無冠心病時老年人（65歲以上）有無冠心病時對于三環(huán)類抗抑郁劑的選用不宜選用用半量，包括起始劑量特別是老年人，在使用過程中，需監(jiān)測心電圖變化。如特別是老年人，在使用過程中，需監(jiān)測心電圖變化。如果，在使用過程中，出現(xiàn)早搏等，禁用奎尼丁和普魯卡因胺，因為這兩種藥物均是以阻斷鈉通果，在使用過程中，出現(xiàn)早搏等，禁用奎尼丁和普魯卡因胺，因為這兩種藥物均是以阻斷鈉通道發(fā)生藥理效應(yīng)的。道發(fā)生藥理效應(yīng)的。四、阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪三者的比較四、阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪三者的比較阿阿米米替替林林去去甲甲替替林林丙丙咪咪嗪嗪去甲去甲丙丙咪咪嗪嗪氯氯丙丙咪咪嗪嗪去甲去甲氯丙氯丙咪嗪咪嗪5-HT升高程度+NE升高程度+肝臟肝臟肝臟五、三環(huán)抗抑郁劑在抗強迫上的運用五、三環(huán)抗抑郁劑在抗強迫上的運用一、強迫的產(chǎn)生原理 主要是主要是 5-TH 5-TH 濃度低