口服藥物的吸收

1、第六節(jié) 口服藥物吸收的評(píng)價(jià)方法口服藥物吸收評(píng)價(jià)主要通過藥物滲透性進(jìn)行。藥物滲透性的測(cè)定可采用人體實(shí)驗(yàn)方法或其它能預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)吸收程度的非人體實(shí)驗(yàn)方法。人體實(shí)驗(yàn)方法包括質(zhì)量平衡法、絕對(duì)生物利用度法和小腸灌流法等。利用未標(biāo)記穩(wěn)定同位素或標(biāo)記放射性同位素進(jìn)行的藥物藥代動(dòng)力學(xué)質(zhì)量平衡研究可以反映藥物的吸收程度。其他能預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)吸收程度的非人體實(shí)驗(yàn)方法也可作為判定藥物滲透性的依據(jù)，如使用適宜的動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)或在體灌腸研究，使用人或動(dòng)物腸組織切樣進(jìn)行體外滲透性實(shí)驗(yàn)；體外表皮單細(xì)胞培養(yǎng)通透性實(shí)驗(yàn)等。對(duì)于前體藥物，其滲透性取決于前體藥物向藥物轉(zhuǎn)化的機(jī)制和部位。如果前藥在透過腸壁膜后轉(zhuǎn)化為藥物，則需測(cè)定前藥

2、的滲透性；反之，如果前藥在胃腸道內(nèi)已就轉(zhuǎn)化為藥物，則應(yīng)測(cè)定藥物的滲透性18。一、體外法1離體腸段 本法是將動(dòng)物腸道的一部分摘除，將動(dòng)物離體腸段固定在擴(kuò)散池中間，測(cè)定藥物通透性。擴(kuò)散池常用Ussing Chamber體系，為了維持離體組織的活性，一般通入95O25CO2。該模型常用于考察促進(jìn)劑作用的部位差異及促進(jìn)劑的篩選。灌流的小腸段可以用于研究藥物吸收和代謝的各個(gè)階段，不受一些生理因素例如胃腸道的排空、小腸表面積等因素的影響，相比整體動(dòng)物而言有一定優(yōu)勢(shì)。但離體狀態(tài)下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)完全停止血供，故與實(shí)際生理?xiàng)l件不同，導(dǎo)致用這種方法所得到的藥物吸收速度通常要比實(shí)際吸收速度慢，并且灌流小腸段的存活率也是

3、有限的。該技術(shù)僅限于從黏膜層取樣，并假設(shè)藥物的消除量等于藥物的吸收量。該法不適合用于新藥篩選。 2.離體腸外翻囊技術(shù) 離體腸段很難長(zhǎng)時(shí)間存活 ，因?yàn)榻M織需要充氧，為了解決這個(gè)問題，科學(xué)家們將小腸翻轉(zhuǎn)并接扎成囊，囊內(nèi)外都充滿了氧飽和的緩沖液，從而解決了這個(gè)問題。外翻腸囊法是一種較經(jīng)典的方法，將動(dòng)物的一定長(zhǎng)度的小腸置于特制的裝置中，通過測(cè)試藥物透過腸黏膜的速度和程度，定量描述藥物透膜性。實(shí)驗(yàn)時(shí)必須注意組織的功能或形態(tài)不要發(fā)生改變。 離體腸外翻囊技術(shù)是一種可靠的測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的方法。過去用于測(cè)定大分子和脂質(zhì)體的轉(zhuǎn)運(yùn)，近來常用于定量測(cè)定親水分子在不同位點(diǎn)細(xì)胞旁路的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收，估計(jì)增強(qiáng)劑對(duì)其吸收的影響；

4、也用于測(cè)定小腸不同位點(diǎn)的吸收值和進(jìn)行結(jié)腸的預(yù)實(shí)驗(yàn)；便于研究 P-gP對(duì)藥物穿過腸屏障的影響等。由于組織的功能或形態(tài)易發(fā)生改變，該法只適于研究快速轉(zhuǎn)運(yùn)。 3.離體細(xì)胞 用酶或其它試劑將小腸細(xì)胞從黏膜層上消化下來進(jìn)行培養(yǎng)，此離體細(xì)胞可用于研究小腸藥物的吸收。小腸離體細(xì)胞常用于研究藥物攝取，不能用于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)研究。4. Caco-2細(xì)胞模型 更好地理解藥物通過小腸細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，需要建立一個(gè)模仿小腸的極性系統(tǒng)，因此單層的、穩(wěn)定的細(xì)胞模型就被用來研究腸細(xì)胞對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和分化。目前常用的細(xì)胞模型有 Caco-2、Tc-7、MDCK 等細(xì)胞模型。其中Caco-2細(xì)胞模型是目前常用的方法。Caco-2細(xì)胞

5、源于人的結(jié)腸癌細(xì)胞，其結(jié)構(gòu)和生化作用類似于人小腸上皮細(xì)胞，含有與小腸刷狀緣上皮相關(guān)的酶系，而且藥物透過Caco-2單細(xì)胞層的體外過程與藥物口服后在腸中的吸收和代謝有良好的相關(guān)性。因此，近些年它已成為藥物吸收機(jī)制研究、制劑開發(fā)前研究、藥物賦型劑、吸收促進(jìn)劑及藥物分子結(jié)構(gòu)、pH值和其他生理生化因素對(duì)藥物吸收影響研究的主要手段。 二、在體法1. 腸段結(jié)扎法 本方法是一種在體試驗(yàn)方法，常用于考察藥物吸收和促進(jìn)劑作用的部位差異及含促進(jìn)劑處方的促吸收效果。它是將分離腸段的遠(yuǎn)端結(jié)扎，給藥后近端結(jié)扎，放回腹腔，過程中避免破壞血液供應(yīng)和淋巴流。通過測(cè)定血藥濃度或藥理效應(yīng)考察藥物的腸吸收。2.在體灌流試驗(yàn)法 在分

6、離腸段的兩端插入導(dǎo)管，與蠕動(dòng)泵和藥物溶液連成一個(gè)循環(huán)體系，通過測(cè)定藥物從體系消失的速度或測(cè)定血藥濃度來考察藥物的吸收。三、體內(nèi)試驗(yàn)方法 研究藥物體內(nèi)吸收的方法除了用上述體外法和在體法以外，還可以運(yùn)用體內(nèi)法進(jìn)行。體內(nèi)法通常是在口服給予藥物后，測(cè)定體內(nèi)藥量(或血藥濃度)或尿中原形藥物排泄總量，求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)來評(píng)價(jià)藥物的吸收速度和吸收程度。這些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)不僅反映藥物的吸收特征，也是藥物在體內(nèi)的ADME過程的綜合反映。另外，利用藥-時(shí)曲線可以計(jì)算吸收速率常數(shù)與平均吸收時(shí)間，它們可以評(píng)價(jià)藥物及其制劑的吸收特征。給藥方法一般是大動(dòng)物口服給藥，小動(dòng)物灌胃給藥。在研究中為了減小胃腸內(nèi)容物對(duì)促進(jìn)劑的稀釋

7、效應(yīng)，常將給藥系統(tǒng)輸送至最佳作用部位，如十二指腸、空腸、回腸及結(jié)腸給藥，其中十二指腸給藥最常使用。藥物吸收評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)在研究劑型與生物體的療效方面意義雖較大，但生物藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)測(cè)出的任何指標(biāo)不能單獨(dú)用來判斷某藥在臨床上“有效”，“無效”。要對(duì)某藥的“優(yōu)劣”作出全面的判斷，還必須有臨床療效的依據(jù)為后盾。通常要通過大量的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證明某藥的有效性和安全性后，才進(jìn)一步進(jìn)行生物藥劑學(xué)的研究以確定適合該藥的最合理劑型的處方組成、用藥劑量和方法等。 思考題1. 簡(jiǎn)述載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)的分類及特點(diǎn)。2. 比較藥物被動(dòng)擴(kuò)散與促進(jìn)擴(kuò)散的異同。3. 已知某藥物普通口服固體劑型生物利用度只有5，與食物同服生物利用度可提高近一倍。試分析影響該藥物口服生物利用度的因素可能有哪些，擬采用哪些方法改善4. 對(duì)于一個(gè)溶解性很低的藥物，用什么方法可以提高藥物的生物利用度？5. 簡(jiǎn)述生物藥劑學(xué)中討論的生理因素對(duì)口服藥物吸收的影響。6. 簡(jiǎn)述常用片劑輔料對(duì)藥物體內(nèi)吸收的影響。7. 簡(jiǎn)述片劑的制備工藝對(duì)藥物體