抗腫瘤藥 antineoplastic agents

1、授課章節(jié) 第七章 抗腫瘤藥 antineoplastic agents授課對(duì)象 藥學(xué)本科 授課時(shí)數(shù) 4學(xué)時(shí) 授課時(shí)間 第三學(xué)年下學(xué)期 授課地點(diǎn) 第11教室 教學(xué)要求 要求掌握： 1抗腫瘤藥物按照作用靶點(diǎn)和作用原理的分類； 2烷化劑的分類，烷化劑中氮芥類的主要藥物鹽酸氮芥、氮甲、環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理、理化性質(zhì)、相關(guān)的合成方法。 3干擾DNA和核酸合成的藥物的分類，其中重點(diǎn)掌握抗代謝物類，重點(diǎn)藥物氟尿嘧啶、鹽酸阿糖胞苷、磺巰嘌呤鈉、甲氨喋呤的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理，理化性質(zhì)、合成方法。 要求熟悉： 1生物烷化劑的結(jié)構(gòu)類型及作用機(jī)制； 2鹽酸氮芥、氮甲、塞替派、卡莫司汀、白消安、順鉑的結(jié)構(gòu)、通

2、用名、化學(xué)名及應(yīng)用； 3抗代謝藥物的結(jié)構(gòu)類型及作用機(jī)制； 要求了解： 1了解生物烷化劑發(fā)展； 2卡鉑的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用； 3鹽酸上阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨碟呤的結(jié)構(gòu)及用途； 4放線菌素、博來(lái)霉素的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。了解鹽酸多柔比星、鹽酸米托蒽醌的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用； 5羥喜樹堿、硫酸長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、紫三醇的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用。 重點(diǎn)難點(diǎn) 重  點(diǎn)：抗腫瘤藥物的分類，烷化劑類抗腫瘤藥物，抗代謝抗腫瘤藥，構(gòu)效關(guān)系 難  點(diǎn)：重點(diǎn)藥物的合成，構(gòu)效關(guān)系 知識(shí)點(diǎn)：前藥，生物電子等排體 教學(xué)方法 講授法為主、討論為輔 教具 板書結(jié)合PPT教學(xué)提綱 一、概述(5min)1、惡性腫瘤概念 2、目前

3、治療方法：手術(shù)治療、放射治療、藥物治療（主要） 3、化療藥物分類：按作用靶點(diǎn)分類，按作用機(jī)制和來(lái)源分為五類（本書大綱） 二、第一節(jié) 生物烷化劑（Bioalkylating Agents）（60min） 1、氮芥類烷化劑（20min） 2、乙撐亞胺類烷化劑（18min） 3、甲磺酸酯及多元醇類烷化劑（7min） 4、亞硝基脲類（8min） 5、金屬鉑類（7min） 三、第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物（Antimetabolic Agents）（50min） 1、嘧啶拮抗物（20min） (1)尿嘧啶衍生劑 (2)胞嘧啶衍生物 2、嘌呤拮抗劑（15min） 3、葉酸拮抗劑（15min） 四、第三節(jié)? 抗

4、腫瘤抗生素(Anticancer Antibiotics) （45min） 1、多肽類抗生素（20min） （1）放線菌素D（2）博來(lái)霉素類 2、蒽醌類抗生素（25min） 五、第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥（40min） 1、喜樹堿類 2、長(zhǎng)春堿類 3、紫杉烷類 思考題 1抗腫瘤藥物是如何分類的？ 2烷化劑按結(jié)構(gòu)分為幾大類，每類各舉一例藥物。 3寫出Cyclophosphamide的合成路線，說(shuō)明其作用機(jī)理。 4. Fluorouracil的設(shè)計(jì)原理是什么。 5. 為何順鉑(Cisplatin)的異構(gòu)體反式的二氨二氯鉑配合物沒有抗腫瘤活性？ 6. 主要的抗有絲分裂的抗腫瘤藥物有哪些。 講授內(nèi)容 注釋

5、 概述 1、惡性腫瘤：一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。細(xì)胞異常增殖引起。 因惡性腫瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。 2、目前治療方法 放射治療 單一化療 手術(shù)治療藥物治療（主要）聯(lián)合化療 綜合化療 3、化療藥物分類 （1）按作用靶點(diǎn)分：    以DNA為作用靶點(diǎn)：烷化劑，抗代謝物等            以有絲分裂過程為靶點(diǎn)：天然活性成分等 （2）按作用機(jī)制和來(lái)源分（本書大綱） 生物烷化劑 抗代謝物 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥 抗腫瘤金屬化合物 第一節(jié)

6、 生物烷化劑（bioalkylating agents） 也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類。 1、作用機(jī)理： 在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團(tuán)的化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團(tuán)，親電共價(jià)結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。 2、缺點(diǎn)： 烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。 易產(chǎn)生耐藥性 3、烷化劑的分類 目前該類藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分 氮芥類 乙撐亞胺類 亞硝基脲類 甲磺酸酯及多元醇類 金屬鉑類配合物 （一）氮芥類 1.鹽酸氮芥化學(xué)名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽 性質(zhì)：對(duì)皮膚、粘膜

7、有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏） pH>7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.05.0臨床應(yīng)用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺點(diǎn)：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。 作用機(jī)制： 氮芥類化合物分子由兩部分組成 烷基化部分是抗腫瘤的功能基 載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 根據(jù)載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香氮芥 鹽酸氮芥是最簡(jiǎn)單的脂肪氮芥 脂肪氮芥作用機(jī)制 氮原子堿性較強(qiáng)，-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。 在DNA鳥嘌呤間進(jìn)行 交聯(lián)時(shí)阻斷DNA復(fù)制 烷基化過程是SN2? 雙分子親核取代反應(yīng) 對(duì)其進(jìn)

8、行結(jié)構(gòu)改造：通過減少氮原子上的電子云密度以降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，但同時(shí)也降低了抗腫瘤活性。 2.氧氮芥 氮原子上引入一個(gè)氧（吸電子），使N上電子云密度減少形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性 芳香氮芥 引入的芳環(huán)與N上孤對(duì)電子產(chǎn)生共軛，減弱了N的堿性。 作用機(jī)制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應(yīng) 4.  苯丁酸氮芥美法侖 氮甲瘤可寧溶肉瘤素5.環(huán)磷酰胺（癌得星） 命名：P-N，N-雙(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物 物理性質(zhì)：白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，

9、遇熱易分解 設(shè)計(jì)原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個(gè)考慮 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞，利用前體藥物起到靶向作用。 磷酰基吸電子作用，降低N 上電子云密度，從而降低烷基化能力。 體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強(qiáng)的烷化劑。 合成方法 異環(huán)磷酰胺 將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上的一個(gè)氯乙基移至環(huán)上的氮原子上，結(jié)構(gòu)改造得到。 作用機(jī)制：同環(huán)磷酰胺，體外無(wú)效，需體內(nèi)代謝活化， 不同：環(huán)上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不同。 （二）乙撐亞胺類 合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔?/p>

10、亞胺活性中間體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團(tuán)的化合物。 某些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán)，降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用 1.塞替派硫代磷?；w積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對(duì)酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。 代謝：在肝內(nèi)被P450 酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派的前藥。與DNA作用時(shí)，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的N進(jìn)行烷基化。是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。 （三）亞硝基脲類 結(jié)構(gòu)特征： 具有-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元 -氯乙基的較強(qiáng)親脂性，使之易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等 具有最廣譜的抗腫瘤作用 N-亞硝基的存在，使得

11、N與相鄰C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理?xiàng)l件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化 作用機(jī)制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間） 1.卡莫司?。ǖ妫?命名：1,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲 性質(zhì)：無(wú)色或微黃，結(jié)晶，無(wú)臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液 2.洛莫司汀3.司莫司汀對(duì)何杰金病、肺癌及轉(zhuǎn)移 抗腫瘤療效優(yōu)毒性低 性腫瘤療效優(yōu)于卡莫司汀4.鏈佐星 結(jié)構(gòu)中引入糖基作為載體，改變理化性質(zhì)，水溶性增加， 提高對(duì)某些器官的親和力，即提高藥物的選擇性，毒副作 用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰島的-細(xì)胞攝取， 故在胰

12、島中有較高的濃度，對(duì)胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效。 5.氯脲霉素鏈佐星的N位甲基取代成為-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其對(duì)骨髓的抑制副作用更小 （四）甲磺酸酯及多元醇類 非氮芥類烷化劑 特點(diǎn)：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子 1.白消安（又名馬利蘭）命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味） 作用機(jī)制雙功能烷化劑： 與DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N烷基化交聯(lián) 與氨基酸、蛋白質(zhì)中-SH反應(yīng)，從分子中去除S原子 體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復(fù)使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。

13、臨床應(yīng)用：主要慢性粒細(xì)胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。 二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇脫水衛(wèi)矛醇 R=-HDADAG R=-Ac  體內(nèi)通過脫去溴化氫，形成療效更強(qiáng)，能通過血腦 雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用屏障，DADAG毒性更低 （五）金屬鉑配合物 1.順鉑（又稱順氯鉑氨） 命名：(Z)-二氨二氯鉑 性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。 本品加熱至170時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式，反式無(wú)效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。 繼續(xù)加熱至270熔融，分解成金屬鉑。對(duì)光和空氣不敏感。 本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水

14、解和轉(zhuǎn)化成反式。作用機(jī)制：活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。反式無(wú)此作用。 合成，側(cè)重于無(wú)機(jī)反應(yīng)。  2. 卡鉑（碳鉑） 3.奧沙利鉑毒性小，解決水溶性   第一個(gè)對(duì)膀胱癌有效 第二代鉑配合物   第一個(gè)手性鉑類藥物 構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)改造思路：與順鉑無(wú)交叉耐藥性，有較好的口服吸收活性，與順鉑有不同的劑量限制性毒性 第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物Antimetabolic

15、Agents作用機(jī)制：通過抑制DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主。但其選擇性也較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。 特點(diǎn)： 抗代謝藥物的抗瘤譜相對(duì)烷化劑較窄。 由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性較少。 抗代謝藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得的。 抗代謝藥物分類 嘧啶拮抗劑 嘌呤拮抗劑 葉酸拮抗劑 生物電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)。（一）嘧啶拮抗劑 1. 氟尿嘧啶

16、0;  5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)。P236特點(diǎn)：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制劑 抗瘤譜廣，是治療實(shí)體瘤的首選藥 合成 氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無(wú)水氟化鉀作用進(jìn)行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。 結(jié)構(gòu)改造 5-FU毒副作用大，結(jié)構(gòu)改造主要N1位， 替加氟 雙呋氟尿嘧啶 5-FU的前藥，毒性降低 卡莫夫 去氧氟尿苷(氟鐵龍) 選擇性較高 2. 鹽

17、酸阿糖胞苷 化學(xué)名：1-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì)：極易溶于水。 本品口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果 作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。Ara-CTP通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。 設(shè)計(jì)思路：阿糖為核糖的差向異構(gòu)體，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。 缺點(diǎn)：口服吸收較差，作用時(shí)間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無(wú)活性的尿嘧啶阿糖胞苷 改造：為了阻止阿糖胞苷在體內(nèi)脫氨而失活，延長(zhǎng)作用時(shí)間，將其氨基用鏈烴基酸酰化，做成前藥，抗腫瘤作用強(qiáng)而持久。 依諾他賓，棕櫚

18、酰阿糖胞苷，氮雜胞苷 （二）嘌呤拮抗劑 設(shè)計(jì)思路：腺嘌呤和鳥嘌呤是的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。 1. 巰嘌呤 6-MP化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物 性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色 作用機(jī)制：體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。 （1）磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)*化學(xué)名：6-巰基嘌呤-S-磺酸鈉二水合物 特點(diǎn)：增加水溶性，可在腫瘤細(xì)胞中分解，釋放出6-MP(

19、前藥)，選擇性提高，顯效快，毒性低。 合成(受人工合成胰島素啟發(fā))（2）巰鳥嘌呤 6-TG  化學(xué)名：2-氨基-6-巰基嘌呤或6-巰基鳥嘌呤 體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)換，影響DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能摻入DNA和RNA，使DNA不能復(fù)制。 （三）葉酸拮抗劑 葉酸是核酸生物合成的代謝物， 葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。 甲氨蝶呤化學(xué)名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲?；?L-谷氨酸 幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會(huì)水解,因此,在強(qiáng)酸中生成谷氨酸

20、及蝶呤酸而失去活性。 與還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍。 主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。 甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸。 第三節(jié) 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。 其作用機(jī)制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。 按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類。 （一）多肽類抗生素 1. 放線菌素D，又稱更生霉素 性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定，水中幾乎不溶 特點(diǎn)：放線菌素D與DNA結(jié)合的能力較強(qiáng)，但結(jié)合的方式是可逆的，主要是通過抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA

21、的合成。 2. 博來(lái)霉素 又稱爭(zhēng)光霉素。 易溶于水， 水溶液呈弱堿性， 較穩(wěn)定。 直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 （二）蒽醌類 1. 鹽酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解。 抗瘤譜較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實(shí)體瘤。但心臟毒性大。 特點(diǎn)：作用于DNA而達(dá)到抗腫瘤目的。藥物結(jié)構(gòu)中的蒽醌環(huán)因其平面剛性結(jié)構(gòu)可嵌合到DNA的C-G堿基對(duì)層之間，每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán).蒽醌環(huán)的長(zhǎng)軸幾乎垂直于堿基對(duì)的氫鍵方向，9位的氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。由于這種嵌入作用使堿基對(duì)之間的距離由原來(lái)的0

22、.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。 有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性肉紅糖氨  易通過細(xì)胞膜 有酸性酚羥基和堿性氨基 藥理作用強(qiáng) 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系 A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基結(jié)構(gòu)對(duì)保持其活性至關(guān)重要，C13的羰基和C9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對(duì)產(chǎn)生氫鍵作用。 C9和C7位的手性不能改變，否則將失去活性。若9，10位引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。 若將C9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力下降，而活性喪失。 N-O-O三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效基團(tuán) 。 2.鹽酸米托蒽醌 化學(xué)名：1，4-二羥基-5，8 -雙2-(2-羥乙基)氨乙基氨基-9，10-蒽二酮二鹽酸鹽 性質(zhì)：有吸濕性，水中溶解，固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解。 特點(diǎn)：細(xì)胞周期非特異性藥物