藥物制劑技術(shù)(于廣華)7-2模塊七制劑有效性評價-專題二-藥物制劑的吸收試驗

1、12模塊七制劑有效性評價模塊七制劑有效性評價3專題一 藥物制劑的溶出釋放試驗專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗專題三 生物利用度和生物等效性試驗?zāi)K七制劑有效性評價4專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗掌握藥物胃腸道吸收、胃腸道外吸收的特點。知道影響藥物胃腸道吸收、胃腸道外吸收的主要因素；學(xué)會pH分配學(xué)說的應(yīng)用。知道藥物吸收試驗的方法；學(xué)會藥物透皮吸收試驗的數(shù)據(jù)分析。 教學(xué)目標(biāo)教學(xué)目標(biāo)5專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗【典型案例典型案例】例例1 1 巴比妥類藥物油水分配系數(shù)與吸收的關(guān)系如下：藥物藥物pKa分子量分子量油水分配系數(shù)油水分配系數(shù) 吸收

2、率（吸收率（%）巴比妥7.9184.190.726.2苯巴比妥7.41232.234.4412.6戊巴比妥8.11226.2724.117.6異戊巴比妥7.49226.2733.817.7環(huán)己巴比妥8.34236.2612924.1硫噴妥7.45240.3432137.86專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗【典型案例典型案例】【問題研討問題研討】 巴比妥類藥物油水分配系數(shù)與吸收呈現(xiàn)了什么關(guān)系？pH對阿司匹林吸收的影響。 例例2 阿司匹林的pKa為3.5，在胃（胃液pH值1.5）中吸收良好。而可待因的pKa為8.0，在胃中吸收甚差，但在pH較高的腸道中可較好吸收。71 1液體制劑

3、的藥物吸收液體制劑的藥物吸收 液體制劑液體制劑 口服水溶液（含增溶劑）乳劑油溶液 一般水溶液或乳劑比混懸劑快。 增加黏度可延緩藥物的擴散速度，減慢吸收； 主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物，黏度增加可導(dǎo)致藥物在腸吸收部位滯留時間延長，有利于吸收。 混懸劑中藥物顆粒小，比膠囊劑和片劑快。黏度增大，擴散系數(shù)減小，影響藥物的吸收。專題一專題一 藥物制劑的溶出釋放試驗藥物制劑的溶出釋放試驗一一、試驗?zāi)康?、試驗?zāi)康?專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗2固體制劑固體制劑膠囊劑膠囊劑囊殼在胃內(nèi)破裂，藥物以較大的面積迅速分散胃液中影響因素：藥物粉碎的粒子大小，稀釋劑的性質(zhì)、空膠囊的質(zhì)量及貯藏條件等。磷酸氫鈣用

4、作四環(huán)素膠囊劑的稀釋劑，可生成難溶性的四環(huán)素鈣鹽，降低藥物的吸收。一一、試驗?zāi)康?、試驗?zāi)康目诜┬偷奈眨喝芤簞┗鞈覄┥┠z囊劑片劑包衣片劑。9專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗p包衣片藥物溶解之前首先是衣層溶解，片劑才能崩解使藥物溶出。p衣層的溶出速率與包衣材料的性質(zhì)與厚度有關(guān)，尤其是腸溶衣片p胃腸內(nèi)pH及其在胃腸內(nèi)滯留時間等均可能影響其吸收。2固體制劑固體制劑片劑片劑經(jīng)制粒、壓片或包衣等制成片狀，減慢藥物釋放的速度，從而影響藥物的吸收。 p胃腸道中不穩(wěn)定的藥物：包衣、與酶抑制劑合用、制成藥物衍生物或前體藥物。10專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗p制備工藝、

5、賦形劑可影響藥物劑型的理化性狀p賦形劑可能與藥物之間產(chǎn)生物理、化學(xué)或生物學(xué)方面的作用。 3工藝、賦形劑等對藥物吸收的影響工藝、賦形劑等對藥物吸收的影響一、試驗?zāi)康囊?、試驗?zāi)康挠绊懰幬镌隗w內(nèi)的釋放、溶解、擴散、滲透以及吸收等過程硬脂酸鎂可使阿司匹林分解。吸收促進(jìn)劑可增加藥物在胃腸道的吸收，如表面活性劑；高分子化合物使液體的黏度增加，對溶出速率、胃空速率和腸道通過率有影響；一些高分子化合物可與藥物形成難溶性復(fù)合物，使吸收減少。11專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗藥物可通過溶于液態(tài)脂膜的擴散方式，或含水微孔擴散的方式，或載體的轉(zhuǎn)運方式穿過生物膜。生物膜結(jié)構(gòu)與藥物轉(zhuǎn)運生物膜結(jié)構(gòu)與藥物

6、轉(zhuǎn)運 流動的液體類脂雙分子層鑲嵌著生理功能(如酶、泵或受體等)的蛋白質(zhì)，可沿膜內(nèi)外的方向運動或轉(zhuǎn)動。12專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗1 1被動擴散被動擴散或叫或叫被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運 藥物由高濃度一側(cè)通過生物膜擴散到低濃度一側(cè)，不需要載體的幫助，不受共存的類似物影響，即無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象，一般無部位特異性，不消耗能量，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響。R為油水分配系數(shù)，A為膜的擴散面積h為膜的厚度，Cg為胃腸液中的藥物濃度Cb為吸收部位血液中的藥物濃度。二、試驗原理二、試驗原理 為擴散速度，D為藥物通過膜的擴散系數(shù)13專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗2主動轉(zhuǎn)運

7、主動轉(zhuǎn)運亦稱亦稱載體媒介轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運p借助載體的幫助，由低濃度區(qū)域向高濃度區(qū)域逆向轉(zhuǎn)運。p結(jié)構(gòu)類似物可產(chǎn)生競爭抑制，有飽和現(xiàn)象；需消耗能量；p有部位專屬性，如VB2。轉(zhuǎn)運速度可用米氏米氏(Michaelis-Menten)動力學(xué)方程動力學(xué)方程描述：式中，C為吸收部位藥物濃度，Vmax、Km為常數(shù)。二、試驗原理二、試驗原理14專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗3 3促進(jìn)擴散促進(jìn)擴散p需要載體參與，具有載體轉(zhuǎn)運的特性，對于轉(zhuǎn)運的藥物有專屬性要求，可被結(jié)構(gòu)類似物競爭性抑制，有飽和現(xiàn)象；p轉(zhuǎn)運速度可用米曼氏動力學(xué)方程描述，但不依賴于細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量。p某些單糖類、季銨類和氨基酸的

8、轉(zhuǎn)運為促進(jìn)擴散。二、試驗原理二、試驗原理有些藥物的轉(zhuǎn)運需要載體，但是由高濃度向低濃度區(qū)擴散15專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗濃度被動擴散主動擴散(含促進(jìn)擴散)透過速度主動轉(zhuǎn)運和被動擴散藥物轉(zhuǎn)運速率與濃度的關(guān)系二、試驗原理二、試驗原理16專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗細(xì)胞主動變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，這個過程稱膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運，向內(nèi)攝取為入胞作用入胞作用，向外釋放為出胞作用出胞作用，二者統(tǒng)稱胞飲作用胞飲作用。攝取固體顆粒時稱為吞噬吞噬，二、試驗原理二、試驗原理4胞飲作用胞飲作用對蛋白質(zhì)和多肽的吸收非常重要，且有一定的部位特異性(如蛋

9、白質(zhì)在小腸下段的吸收)。某些高分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等可按胞飲方式吸收。17（二）藥物的理化性質(zhì)與吸收（二）藥物的理化性質(zhì)與吸收p 通常油水分配系數(shù)大的藥物，吸收較好。但過大，有時吸收反而不好。p 某些脂溶性小而吸收不好的藥物可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，增加脂溶性。p 多數(shù)藥物為有機的弱酸或弱堿，離子型難以透過生物膜。 專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理二、試驗原理1 1藥物脂溶性和解離的影響藥物脂溶性和解離的影響油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)(Ko/w)表示，即藥物在有機溶劑（如氯仿、辛醇、苯等）和水中達(dá)溶解平衡時的濃度之比。18pH分分配學(xué)說配學(xué)說弱酸性藥

10、物pKa愈大，則pKapH愈大，愈有利于吸收。弱酸性藥物： pKapH =lgHAA- = lgCuCi 弱堿性藥物： pKapH =lgHB+B = lgCiCu 專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理二、試驗原理已溶解的有機弱酸、弱堿類藥物的吸收速度，取決于藥物吸收部位pH條件下，分子型數(shù)目的多少以及脂溶性程度。Handerson Hasselbalch方程：19【問題解決問題解決】 阿司匹林的pKa=3.5，胃液pH=1.5時，則3.51.5=lgCu/Ci，Cu/Ci=100，即非解離型為解離型的100倍，可推測胃中吸收良好。專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物

11、制劑的吸收試驗二、試驗原理二、試驗原理分析阿司匹林（pKa為3.5）、可待因（pKa為8.0）在胃的吸收。 可待因pKa=8.0，胃液中pH=1.5時，則8.01.5= lgCi/Cu，Ci/Cu=3.16106即解離型是非解離型的316萬倍，所以在胃中吸收差，但在pH較高的腸道中可較好吸收。20思考思考： pH對兩性離子藥物吸收的影響。pH對弱酸或弱堿性藥物解離的影響專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗21專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗1.藥物的胃腸道吸收藥物的胃腸道吸收（三）（三）藥物吸收的途徑藥物吸收的途徑藥物的胃腸道吸收可以在胃、小腸、大腸、直腸等部位

12、進(jìn)行，但以小腸吸收最為重要。注射部位吸收口腔吸收肺部吸收直腸吸收鼻黏膜吸收陰道黏膜吸收2藥物胃腸道外的吸收藥物胃腸道外的吸收22專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗p胃腸道胃腸道pHpH：影響被動擴散藥物吸收，主動轉(zhuǎn)運很少受影響。p胃排空速率：胃排空速率：速率增加，多數(shù)藥物吸收加快。p食物：食物：食物中水分的缺乏影響固體制劑崩解。食物可減少藥物對胃的刺激，有利于吸收。p血液循環(huán)：血液循環(huán)：一般血流速率下降使吸收減慢。p胃腸分泌物：胃腸分泌物：，某些藥物與胃腸道表面黏蛋白結(jié)合，使吸收不完全或不吸收（如慶大霉素）。生理因素對藥物吸收的影響生理因素對藥物吸收的影響膽汁中膽酸鹽對難溶性藥

13、物有增溶作用。胃腸道內(nèi)水分對藥物吸收有促進(jìn)作用，稱溶劑拖帶效應(yīng)溶劑拖帶效應(yīng)。阿托品等能減慢胃排空速率脂肪能促進(jìn)藥物吸收部位特異藥物吸收可降低23藥物胃腸道外的吸收藥物胃腸道外的吸收 注射部位吸收注射部位吸收 注射劑注射劑： 藥物藥物： 生理因素生理因素：專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理二、試驗原理注射容量；溶劑，植物油、甘油黏度；注射劑呈低張或酸性。很多口服難吸收的親脂性或親水性藥物，皮下和肌內(nèi)注射能有較好吸收。脂溶性藥物也可向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。大分子(如500020000)通過血管壁困難，這時淋巴系統(tǒng)成為主要吸收途徑。血流加速，促進(jìn)吸收。合并腎上腺素可使局部毛細(xì)血管

14、收縮，血流速度下降，緩慢吸收。24口腔吸收口腔吸收p被動擴散，遵循pH分配假說，也存在載體參與的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。p口腔吸收無胃腸中藥物吸收的首過作用，不受胃腸道pH和酶系統(tǒng)的破壞。p脂溶性差的藥物如肽類，需加入吸收促進(jìn)劑。p口腔黏膜能夠感受味覺，要注意改善制劑的口感和異物感。 專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理二、試驗原理25肺部吸收肺部吸收 吸收十分迅速，可直接進(jìn)入全身循環(huán)，不受肝臟首過放應(yīng)的影響。 吸收為被動擴散，存在特殊轉(zhuǎn)運機制。 影響因素：藥物的脂溶性，油/水分配系數(shù)大的藥物通常吸收極快。 肺部給藥劑型：氣霧劑或吸入粉霧劑。專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑

15、的吸收試驗二、試驗原理二、試驗原理吸入氣(粉)霧劑給藥時，藥物能否達(dá)到并保持在肺泡中，主要取決于氣霧劑中粒子的大小。小分子物質(zhì)吸收快，大分子物質(zhì)相對難吸收26直腸直腸吸收吸收 被動擴散，遵循pH分配學(xué)說。 直腸黏膜通透性低于結(jié)腸，但分泌液較少，濃度梯度高，對吸收有利。 全身作用的栓劑一般要迅速釋放藥物。 專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理二、試驗原理通過直腸上靜脈進(jìn)入肝臟，代謝后進(jìn)入大循環(huán)；通過直腸中、下靜脈和肛門靜脈，繞過肝臟，經(jīng)下腔大靜脈進(jìn)入大循環(huán)，避免肝首過作用。距肛門2cm處為宜。易受酶影響而失活的藥物(如酶類藥物、肽類藥物等)給藥部位選擇與藥物溶解性相反的

16、基質(zhì)表面活性劑、溶解度、粒度、栓劑形狀、大小及患者生理狀況等均影響吸收27鼻黏膜吸收鼻黏膜吸收 吸收后直接進(jìn)入大循環(huán)，無肝臟首過作用。 鼻腔表面的纖毛帶動分泌液等向咽部運動，故滴入的溶液、粉未或顆粒只能滯留2030min。 主要為被動擴散。脂溶性藥物易于吸收，相對分子質(zhì)量大于1000時吸收較少，親水性大分子藥物可經(jīng)細(xì)胞間隙旁路慢速轉(zhuǎn)運。 鼻黏膜帶負(fù)電荷，帶正電荷的藥物易于透過。鼻黏液pH為5.56.5，影響藥物的解離。 專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理二、試驗原理28陰道黏膜吸收陰道黏膜吸收 被動擴散。吸收的藥物直接進(jìn)入大循環(huán)，不受肝臟首過效應(yīng)影響。專題二專題二

17、藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗二、試驗原理二、試驗原理皮膚、眼部等部位的吸收參見有關(guān)專題。 29專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗藥物吸收的評價方法藥物吸收的評價方法：藥物動力學(xué)生物利用度的測定，經(jīng)皮制劑則進(jìn)行經(jīng)皮吸收試驗。三、試驗方法三、試驗方法（一）滲透擴散池（一）滲透擴散池在TDDS處方和工藝設(shè)計中，利用透皮擴散池模擬藥物在體滲透過程，測定藥物的釋藥性質(zhì)、選擇透皮促進(jìn)劑、及篩選處方等。30專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗1 1擴散液擴散液 難溶性藥物，一般選飽和水溶液作為擴散液；水溶性較大藥物選擇一定濃度溶液，保證擴散液濃度大于接受液濃度（10倍以上）。2 2接受液接受液 生理鹽水或磷酸鹽緩沖液。（二）擴散液和接受液（二）擴散液和接受液三、試驗方法三、試驗方法Franz擴散池 Valia-Chien擴散池 31專題二專題二 藥物制劑的吸收試驗藥物制劑的吸收試驗人體皮膚最理想，20以下貯存。