從整體觀入手的高血壓治療理念

1、從整體觀入手的高血壓治療理念阿利沙坦酯，改變代謝途徑的新藥設(shè)計思路西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥劑科西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥劑科楊瑞霞楊瑞霞 齊白石問：“這一筐蝦多少錢？ ”菜販回答說：“50元?！饼R白石說：“我用這畫的蝦，換你一框蝦行嗎？”菜販氣憤地說：“你這老頭腦子有病吧，要拿你的假蝦換我的真蝦！”【這個故事告訴我們：對于一個不了解你產(chǎn)品價值的客戶，任何報價都是高的】阿利沙坦酯是心血管領(lǐng)域近5年來唯一獲批上市的1.1類新藥2010-2014年，CFDA只批準13個1.1類新藥上市，心血管領(lǐng)域僅有1個呼吸吡非尼酮艾瑞昔布艾拉莫德抗炎鎮(zhèn)痛心血管阿利沙坦酯其他托伐普坦海姆泊芬抗腫瘤?？颂婺犭p環(huán)鉑阿帕替

2、尼西達本胺抗感染阿德福韋帕拉米韋嗎啉硝唑201020112012201320142010-2014中國藥品注冊審批年度報告ARB新藥開發(fā)在經(jīng)歷十年的停頓后，阿利沙坦酯終于在中國研發(fā)成功，獲批上市Hypertension Market Country Report, United States October 2010. IMS data1994199619982000200220042006201020122008199519971999200120032005200720112009阿利沙坦酯240mg奧美沙坦20, 40mg坎地沙坦4, 8mg厄貝沙坦150, 300mg替米沙坦40, 8

3、0mg纈沙坦80, 160mg氯沙坦50, 100mg阿利沙坦酯=繞過CYP450酶代謝的氯沙坦1.Stearns RA, et al. Drug Metab Dispos. 1995;23(2):207-15.2.Wu MY, et al. Acta Pharmacol Sin. 2009;30(3):307-13.酯酶氯沙坦阿利沙坦酯Exp-3174降壓有效成分CYP450從西立伐他汀撤市看繞過CYP450酶的意義n 西立伐他汀 (拜斯亭)：唯一微克級他汀，其降脂效果比洛伐他汀強100倍，被認為前景廣闊。n 1997年首先在英國上市，1998年美國上市，2000年中國上市。1.Shiomi

4、 M, et al. Br J Pharmacol. 1999;126(4):961-8.2.Saunders E, et al. J Natl Med Assoc. 2000;92(7):319-26.3.Deighan CJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12(2):341-8.4.Park JK, et al. Kidney Int. 2000;58(4):1420-30.從西立伐他汀撤市看繞過CYP450酶的意義n 上市4年內(nèi)，因發(fā)生多起致死性橫紋肌溶解事件，2001年8月8日拜耳公司被迫宣布將西立伐他汀全球撤市。n 撤市當天，拜耳公司股票價格下跌17.

5、6%，創(chuàng)過去20年最大跌幅。Charatan F. BMJ. 2001;323(7309):359.罪魁禍首僅僅是橫紋肌溶解本身嗎？分析西立伐他汀致死性橫紋肌溶解病例：超過60%因藥物相互作用所致截至2001年6月26日，F(xiàn)DA共收到31例西立伐他汀致死性橫紋肌溶解報告61.3%38.7%12例其他原因 12例聯(lián)用吉非貝齊 7例聯(lián)用洛伐他汀Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346(7):539-40.西立伐他汀經(jīng)兩種CYP450酶代謝，上市前被認為治療劑量較少發(fā)生藥物相互作用Kaspera R, et al. Pharmacogenet Genomics

6、. 2010;20(10):619-29.西立伐他汀經(jīng)兩種CYP途徑代謝，形成三種活性成分西立伐他汀CYP2C8/CYP3A4CYP2C8/(CYP3A4)M-1M-23CYP2C8/(CYP3A4)CYP2C8/CYP3A4M-24西立伐他汀正常雙代謝途徑示意圖CYP2C8（主要途徑）CYP3A4（次要途徑）Kaspera R, et al. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(10):619-29.與其他經(jīng)CYP酶代謝藥物合用時，雙代謝途徑遭遇挑戰(zhàn)透過現(xiàn)象看本質(zhì)：經(jīng)CYP450酶代謝是風險的放大器CYP2C8（主要途徑）吉非貝齊：CYP2C8抑制劑CYP3A4（

7、次要途徑）洛伐他?。篊YP3A4底物Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346(7):539-40.藥物蓄積導致橫紋肌溶解CYP450酶通道貌似寬裕，實則負荷巨大Shimada T, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;270(1)414-23.超過90%藥物都通過CYP450酶代謝經(jīng)CYP450途徑代謝甚至，水果也會占用CYP450通道Hidaka M, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(6):581-3.2004年發(fā)表在美國藥物代謝和處置的一篇體外研究，分析了多種熱帶水果對CYP3A酶活

8、性的影響。研究分別將新制備的12.5L水果汁加入到0.5mL肝細胞微粒體反應(yīng)體系中，通過與空白對照組CYP3A的活性對比，評估水果汁對CYP3A酶活性的抑制。0.1%3.2%11.4%14.7%60.8%66.4%75.2%82.2%0%20%40%60%80%100%楊桃石榴木瓜柚子巴倫西亞桔芒果紅毛丹獼猴桃剩余活性CYP3A酶活性被抑制活性FDA曾撰文：西柚汁不要和藥物同服 西柚可抑制CYP450酶活性，導致藥物代謝減慢，血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)風險FDA consumer health information 2014. /consumer酯酶從氯沙坦到阿利沙坦酯

9、，繞過CYP450酶是一種革命性突破氯沙坦阿利沙坦酯Exp-3174降壓有效成分 減少CYP酶通道負荷 減少藥物相互作用 降低藥物不良事件風險CYP4501.Stearns RA, et al. Drug Metab Dispos. 1995;23(2):207-15.2.Wu MY, et al. Acta Pharmacol Sin. 2009;30(3):307-13.早在2009年，ASH即更新高血壓定義：高血壓是一種“心血管綜合征” 血壓升高并不等同于高血壓病，高血壓病是“一種由多種病因相互作用所致的、復雜的、進行性的心血管綜合征“Giles TD, et al. J Clin Hy

10、pertens (Greenwich). 2009;11:611614. 2010年中國高血壓防治指南同樣更新高血壓定義，強調(diào)高血壓需要綜合干預 高血壓是一種以動脈血壓持續(xù)升高為特征的進行性“心血管綜合征”，常伴有其他危險因素、靶器官損害或臨床疾患，需要進行綜合干預。中國高血壓指南2010版我國高血壓患者常常合并多種并發(fā)癥中國門診高血壓患者治療現(xiàn)狀登記研究一項多中心、橫斷面臨床流行病學調(diào)查，共收集全國22個城市、92家三甲醫(yī)院心內(nèi)科、腎內(nèi)科及內(nèi)分泌科門診的18歲及以上高血壓患者5086例。43%37.2%22.4%18.4%10%4%0%10%20%30%40%50%高血壓患者伴合并癥患者比例

11、（%）血脂異常糖尿病冠心病腎功能不全卒中心力衰竭胡大一等, 中華心血管病雜志. 2010;38(3):230-238.超過半數(shù)高血壓患者合并2個危險因素劉軍等. 中華心血管病雜志. 2013;41(12):1050-1054.共納入全國22個省46家醫(yī)院的5206例門診高血壓患者，收集體格檢查、血生化檢測及問卷調(diào)查，了解我國高血壓合并心血管病危險因素現(xiàn)況及血壓控制情況。危險因素包括肥胖、血脂異常、糖調(diào)節(jié)受損及吸煙。高血壓合并心血管危險因素的患者比例合并1個危險因素合并2個危險因素合并3個以上危險因素11.1%33.8%37.7%17.4%0%10%20%30%40%不合并危險因素55.1%合并

12、多種危險因素或并發(fā)癥意味著高血壓患者需要同時服用多種藥物抗血小板藥物降脂藥降壓藥降糖藥腎功能保護藥物抗心律失常藥物抗缺血藥物中國高血壓防治指南（2010版）降壓藥常常與降脂藥、抗血小板藥等其他心血管藥物聯(lián)用Iceberg Breaking II期研究，對全國24個城市4117例門診高血壓患者用藥情況進行調(diào)查。38.5%合用降脂藥物38.5%92.4%他汀類48.6%合用抗血小板藥物48.6%88.4%阿司匹林19.6%氯吡格雷賈貢獻等. 中國公共衛(wèi)生. 2013;29(6):899-900.3.9%貝特類1.1%煙酸類即使單獨罹患高血壓，也常需聯(lián)合用藥胡大一等, 中華心血管病雜志. 2010;

13、38(3):230-238.2%43.9%37.7%12.6%3.3%0.5%0%10%20%30%40%50%1種2種3種4種5種0近55%需聯(lián)合使用降壓藥高血壓患者服用藥物比例（%）共納入全國22個省46家醫(yī)院的5206例門診高血壓患者，收集體格檢查、血生化檢測及問卷調(diào)查，了解我國高血壓合并心血管病危險因素現(xiàn)況及血壓控制情況。服用降壓藥物種類隨著用藥數(shù)量增多，藥物相互作用幾率增高Karas S. Ann Emerg Med. 1981;10:627-30.100%5.6%15.8%34.3%46.70%72.0%66.0%0%20%40%60%80%100%2種3種4種5種6種7種8種用藥

14、數(shù)量藥物相互作用幾率(%)多種心血管藥物均經(jīng)CYP450酶代謝，會進一步增加藥物相互作用風險降壓藥物降脂藥物抗栓藥物抗心律失常藥物降糖藥物氨氯地平硝苯地平尼莫地平依那普利卡托普利氯沙坦厄貝沙坦阿托伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀華法林阿司匹林氯吡格雷阿加曲班西洛他唑奎尼丁胺碘酮美西律普萘洛爾普羅帕酮美托洛爾沙格列汀那格列奈匹格列酮瑞格列奈格列本脲格列吡嗪Cytochrome P450 Drug Interaction Table阿利沙坦酯繞過CYP450酶，對降低高血壓患者藥物相互作用意義重大n 孤立的看高血壓：治療已有太多的選擇，然而n 把病人作為多種疾病的整體：還需要開發(fā)更

15、安全的藥物！卒中冠心病腎功能不全肥胖高血脂糖尿病高血壓阿利沙坦酯降壓有效率及達標率與氯沙坦相當66.00%64.00%64.00%61.10%58.50%57.30%0%20%40%60%80%基線4周8周12周有效率(%)55.50%57.00%57.30%55.50%51.60%51.30%0%20%40%60%80%基線4周8周12周達標率(%)阿利沙坦酯 240mg (n=344)氯沙坦 50mg (n=337)阿利沙坦酯III期臨床研究III期臨床研究：多中心、隨機、雙盲、平行對照，共納入1049例輕中度原發(fā)性高血壓患者，經(jīng)2周洗脫期后，隨機接受阿利沙坦酯（240mg，n=344）或

16、氯沙坦（50mg，n=337）治療，為期12周。阿利沙坦酯谷峰比60%，24小時平穩(wěn)降壓69.57%60.71%63.2%60.1%0%20%40%60%80%100%阿利沙坦酯III期臨床研究血壓谷峰比值個體谷峰比值*整體谷峰比值*收縮壓谷峰比舒張壓谷峰比*個體谷峰比值=谷值/峰值100%；*整體谷峰比值=平均谷值/平均峰值100%III期臨床研究：多中心、隨機、雙盲、平行對照，共納入1049例輕中度原發(fā)性高血壓患者，經(jīng)2周洗脫期后，隨機接受阿利沙坦酯（240mg，n=344）或氯沙坦（50mg，n=337）治療，為期12周。阿利沙坦酯降壓持久，療效穩(wěn)定153.0 141.2 137.113

17、6.4135.7134.7134.6134.3134.1130135140145150155平均收縮壓(mmHg)基線時8周16周24周32周40周56周64周48周收縮壓達標值96.8 88.1 85.684.784.48382.882.882.57580859095100平均舒張壓壓(mmHg)基線時8周16周24周32周40周56周64周48周舒張壓達標值阿利沙坦酯長期臨床研究隨機、多中心、開放研究，共納入124例原發(fā)性高血壓患者，所有患者接受阿利沙坦酯240mg治療64周，每8周隨訪一次，旨在觀察阿利沙坦酯的長期療效及安全性。阿利沙坦酯顯著降低尿酸水平阿利沙坦酯和氯沙坦均能顯著降低尿酸

18、，且二者間無顯著差異阿利沙坦酯III期臨床研究-24.2-30.4-35-30-25-20-15-10-50阿利沙坦酯240mg氯沙坦50mg與基線相比，治療12周后尿酸濃度(umol/L)*P0.00001，與基線時相比，組間比較P0.05III期臨床研究：多中心、隨機、雙盲、平行對照，共納入1049例輕中度原發(fā)性高血壓患者，經(jīng)2周洗脫期后，隨機接受阿利沙坦酯（240mg，n=344）或氯沙坦（50mg，n=337）治療，為期12周。阿利沙坦酯致停藥不良事件明顯少于氯沙坦，耐受性相當阿利沙坦酯氯沙坦P值不良反應(yīng)3.5%（12/346） 4.1%（14/341）NS致停藥不良事件0.3%（1/346）2.1%（7/341）0.05n 在所有不良反應(yīng)中，頭暈發(fā)生率最高，阿利沙坦酯240mg組和氯沙坦50mg組均為0.9%。n 其次為皮疹和乏力，僅發(fā)生于氯沙坦50mg組，發(fā)生率均為0.6%。阿利沙坦酯III期臨床研究阿利沙坦酯：信立坦阿利沙坦酯研發(fā)之路-謹此紀念藥品發(fā)明人郭建輝博士2000年，美國大西洋生物研