第2章一室模型(單室模型)

1、第二章第二章 一室模型（單室模型）一室模型（單室模型） 建立建立單室模型單室模型（Single compartment modelSingle compartment model）的準(zhǔn)則：）的準(zhǔn)則： 第一：要求進(jìn)入血液中藥物濃度的任何變化能夠定量地反第一：要求進(jìn)入血液中藥物濃度的任何變化能夠定量地反映出組織中藥物濃度的相應(yīng)變化，即把機(jī)體視作為勻一單元（映出組織中藥物濃度的相應(yīng)變化，即把機(jī)體視作為勻一單元（Homogenous UnitsHomogenous Units），藥物進(jìn)入機(jī)體后迅速分布于血漿、體液），藥物進(jìn)入機(jī)體后迅速分布于血漿、體液和組織之間，血液中藥物濃度可反映各組織濃度的動(dòng)態(tài)變化

2、。和組織之間，血液中藥物濃度可反映各組織濃度的動(dòng)態(tài)變化。類似于溶質(zhì)分布整個(gè)溶劑中類似于溶質(zhì)分布整個(gè)溶劑中成一均勻的溶液系統(tǒng)成一均勻的溶液系統(tǒng)。第二：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除第二：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。即藥。即藥物在任一時(shí)間從體內(nèi)消除速率與當(dāng)時(shí)體內(nèi)的藥量一次方呈正比。物在任一時(shí)間從體內(nèi)消除速率與當(dāng)時(shí)體內(nèi)的藥量一次方呈正比。藥物體內(nèi)的消除通常包括腎臟排泄，生物轉(zhuǎn)化，膽汁分泌，藥物體內(nèi)的消除通常包括腎臟排泄，生物轉(zhuǎn)化，膽汁分泌，乳汁分泌等。據(jù)此，乳汁分泌等。據(jù)此，藥物的一級(jí)消除速率常數(shù)藥物的一級(jí)消除速率常數(shù)K K等于上述各個(gè)等于上述各個(gè)過程的速率常數(shù)的總和過程的速

3、率常數(shù)的總和；第一節(jié)第一節(jié) 無(wú)吸收一室模型無(wú)吸收一室模型一、血藥濃度隨時(shí)間變化的函數(shù)方程一、血藥濃度隨時(shí)間變化的函數(shù)方程某一藥物經(jīng)快速某一藥物經(jīng)快速靜注靜注（BolusBolus）后，在體內(nèi)分布迅速）后，在體內(nèi)分布迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)把機(jī)體看作為一房室模型，示意圖達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)把機(jī)體看作為一房室模型，示意圖如下：如下： 圖圖2-1 2-1 快速靜脈注射一室模型示意圖快速靜脈注射一室模型示意圖 其中其中X X0 0為給藥劑量；為給藥劑量；X X為血液中藥量為血液中藥量；t t為變化時(shí)間；為變化時(shí)間；V V為表觀分為表觀分布容積；布容積；k k為消除速率常數(shù)。為消除速率常數(shù)。根據(jù)一室模型準(zhǔn)則

4、和示意圖（圖根據(jù)一室模型準(zhǔn)則和示意圖（圖2-12-1）給出微分方程：）給出微分方程： （2.12.1）其中其中dx/dtdx/dt為消除速率，為消除速率，x x為快速注射經(jīng)時(shí)間為快速注射經(jīng)時(shí)間t t的體內(nèi)藥量的體內(nèi)藥量，負(fù)號(hào)代表藥物從體內(nèi)消除，消除速率常數(shù)，負(fù)號(hào)代表藥物從體內(nèi)消除，消除速率常數(shù)k k的單位為時(shí)間的單位為時(shí)間的倒數(shù)（的倒數(shù)（h h1 1），將上式兩邊進(jìn)行變換和積分：），將上式兩邊進(jìn)行變換和積分：kxdtdxCktxdtkxdxkdtxdxkxdtdxln|ln/其中其中C C為積分常數(shù)，由初始條件來(lái)決定，因?yàn)闉榉e分常數(shù)，由初始條件來(lái)決定，因?yàn)閠=0t=0時(shí)時(shí)X=XX=X0 0，X

5、 X0 0為注射初始劑量，將這一條件代入上式便得為注射初始劑量，將這一條件代入上式便得X=XX=X0 0，于是有：，于是有：lnXlnX=-kt+lnX=-kt+lnX0 0X=XX=X0 0e e-kt-kt （2.22.2） 方程（方程（2.22.2）說(shuō)明機(jī)體血液中藥物量（）說(shuō)明機(jī)體血液中藥物量（X X）隨著時(shí)間（）隨著時(shí)間（t t）的變化是一單指數(shù)函數(shù)降解關(guān)系。的變化是一單指數(shù)函數(shù)降解關(guān)系。 在實(shí)踐中，往往不能測(cè)定體內(nèi)藥物的絕對(duì)量，只能測(cè)定在實(shí)踐中，往往不能測(cè)定體內(nèi)藥物的絕對(duì)量，只能測(cè)定血液或組織中的藥物濃度，由血液或組織中的藥物濃度，由X=VCX=VC可知：可知： （2.32.3） 方

6、程（方程（3.33.3）表示了藥物在血液中的濃度隨時(shí)間變化的規(guī)）表示了藥物在血液中的濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。其中律。其中C C表示血藥濃度表示血藥濃度；C C0 0表示初始血藥濃度，表示初始血藥濃度，V V為表觀分為表觀分布容積。布容積。 ktktVXVXeCCe00二、一室模型參數(shù)（二、一室模型參數(shù)（parametersparameters）的計(jì)算）的計(jì)算 對(duì)于一室模型對(duì)于一室模型C=CC=C0 0e e-kt-kt藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是指藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是指K K、C C0 0、V V和和t t1/2.1/2. 對(duì)對(duì)C=CC=C0 0e e-kt-kt兩邊取對(duì)數(shù)：兩邊取對(duì)數(shù)： lgc=lgclgc=

7、lgco o-ktlge-ktlge=lgC=lgC0 0-0.4343kt -0.4343kt （3.43.4） 記記y=lgCy=lgC a=lgC a=lgC0 0 b=-0.4343k b=-0.4343k，則方程（，則方程（3.43.4）成為一元一次函數(shù)表達(dá)式。它代表一條直線，也就成為一元一次函數(shù)表達(dá)式。它代表一條直線，也就是說(shuō)，將是說(shuō)，將t t對(duì)對(duì)lgclgc在直角坐標(biāo)系上作圖，或者用在直角坐標(biāo)系上作圖，或者用t t對(duì)對(duì)C C在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上作圖可得到一條直線。在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上作圖可得到一條直線。 于是對(duì)于是對(duì)y=lgcy=lgc和和t t 可用最小二乘法作直線回歸，得可用最小二乘

8、法作直線回歸，得到斜率到斜率b b和截距和截距，a a和和b b用下列最小二乘法的回歸公用下列最小二乘法的回歸公式求解：式求解： （3.53.5） (2.6)(2.6)由由(3.5)(3.5)和（和（3.63.6）式求得）式求得a a、b b值后通過換算可得到值后通過換算可得到參數(shù)參數(shù)K K、C Co o和和V V值。值。 )/)()lglg(22ntitinciticitibntibnCia/lg例：某試驗(yàn)動(dòng)物，體重例：某試驗(yàn)動(dòng)物，體重50kg50kg，靜注某藥物，靜注某藥物800mg800mg后，后，取不同時(shí)間的血樣，測(cè)得的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：取不同時(shí)間的血樣，測(cè)得的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：時(shí)間（

9、時(shí)間（h h） 0.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.00.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0濃度（濃度（gg/ml/ml） 5.58 5.40 5.01 4.25 3.10 1.85 1.05 5.58 5.40 5.01 4.25 3.10 1.85 1.05 0.510.51試建立藥物動(dòng)力學(xué)模型，并計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。試建立藥物動(dòng)力學(xué)模型，并計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。1 1、作半對(duì)數(shù)描點(diǎn)圖為一直線，提示為一房室模型。、作半對(duì)數(shù)描點(diǎn)圖為一直線，提示為一房室模型。C=CC=C0 0e e-kt-kt進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后 （2.72.

10、7）tkCC303. 2lglg02 2、用最小二乘法作出直線回歸，求得、用最小二乘法作出直線回歸，求得a=0.7628, b=-0.1284a=0.7628, b=-0.1284kgLkgLVLmlgmgVCXVmlgCCahKkb/76. 250/17.13817.138/79. 5800/79. 57628. 0lglg2958. 0303. 21284. 0;303. 2:001001換算成每公斤體重模型參數(shù)3 3、確定血漿中藥物濃度一時(shí)間關(guān)系為、確定血漿中藥物濃度一時(shí)間關(guān)系為C=5.79eC=5.79e-0.2958t -0.2958t （2.82.8）第二節(jié)第二節(jié) 幾個(gè)重要的藥物動(dòng)

11、力學(xué)幾個(gè)重要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的概念與估測(cè)參數(shù)的概念與估測(cè)一、血漿（血清）消除半衰期一、血漿（血清）消除半衰期Plasma (Serum) Plasma (Serum) elimination halfelimination halflifelife（一）消除半衰期公式（一）消除半衰期公式藥物消除半衰期是指體內(nèi)藥量（或濃度）每降低一藥物消除半衰期是指體內(nèi)藥量（或濃度）每降低一半所需要的時(shí)間。根據(jù)半衰期的定義有：半所需要的時(shí)間。根據(jù)半衰期的定義有：KKtkteCCCCtteCCKktkt/693. 0)/(lnln;693. 0212/12/12100212/102/1代入時(shí)當(dāng)半衰期半衰期 是表示

12、藥物在體內(nèi)消除快慢的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，半衰期是表示藥物在體內(nèi)消除快慢的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，半衰期小表示消除快，半衰期長(zhǎng)表示消除慢。例如周效磺胺小表示消除快，半衰期長(zhǎng)表示消除慢。例如周效磺胺SDMSDM在在人體內(nèi)的為人體內(nèi)的為150h150h，表明用藥后，表明用藥后SDMSDM在人血液中的濃度降低一在人血液中的濃度降低一半約需要一周的時(shí)間。血藥消除半衰期示意圖見圖半約需要一周的時(shí)間。血藥消除半衰期示意圖見圖2 22 2。21t 圖圖2 22 2 血藥消除半衰期示意圖血藥消除半衰期示意圖（一）消除半衰期的意義（一）消除半衰期的意義在實(shí)際工作中可以利用估計(jì)給動(dòng)物用藥物后，藥物在實(shí)際工作中可以利用估計(jì)給動(dòng)物用藥物后

13、，藥物在體內(nèi)消除降低的量。在體內(nèi)消除降低的量。例：初始時(shí)，體內(nèi)藥量為例：初始時(shí)，體內(nèi)藥量為100mg100mg； =2=2小時(shí)，那么給藥后經(jīng)小時(shí)，那么給藥后經(jīng)2 2、4 4、6 6、8 8、1010、1212、1414小時(shí)時(shí)，體內(nèi)藥量分別為小時(shí)時(shí)，體內(nèi)藥量分別為5050、2525、12.512.5、6.256.25、3.123.12、1.561.56、0.78mg 0.78mg ?？梢娫凇？梢娫? 7個(gè)半衰期后體內(nèi)個(gè)半衰期后體內(nèi)剩余藥量已小于原來(lái)藥量的剩余藥量已小于原來(lái)藥量的1%1%。21t 在測(cè)定藥物的生物利用度時(shí)，為了保證藥物基本排盡，推在測(cè)定藥物的生物利用度時(shí)，為了保證藥物基本排盡，推薦

14、尿樣本收集時(shí)間至少需要薦尿樣本收集時(shí)間至少需要7個(gè)半衰期；以血漿或血清為樣本個(gè)半衰期；以血漿或血清為樣本時(shí)，需要收集時(shí)，需要收集34個(gè)消除半衰期的血樣數(shù)據(jù)。個(gè)消除半衰期的血樣數(shù)據(jù)。 半衰期測(cè)定的診斷學(xué)意義：半衰期測(cè)定的診斷學(xué)意義： 半衰期改變可反應(yīng)臟器的生理功能。診斷性化合半衰期改變可反應(yīng)臟器的生理功能。診斷性化合物菊粉，可診斷腎功能；菊粉通常在體內(nèi)不發(fā)生代物菊粉，可診斷腎功能；菊粉通常在體內(nèi)不發(fā)生代謝，主要通過腎臟排泄。當(dāng)菊粉在動(dòng)物血中消除半衰謝，主要通過腎臟排泄。當(dāng)菊粉在動(dòng)物血中消除半衰期延長(zhǎng)時(shí)，說(shuō)明腎功能不全。期延長(zhǎng)時(shí)，說(shuō)明腎功能不全。 溴酚磺酸，可診斷肝功能。溴酚磺酸主要在肝臟發(fā)生溴酚

15、磺酸，可診斷肝功能。溴酚磺酸主要在肝臟發(fā)生代謝而降解。當(dāng)溴酚磺酸在動(dòng)物血中消除半衰期延長(zhǎng)時(shí)，代謝而降解。當(dāng)溴酚磺酸在動(dòng)物血中消除半衰期延長(zhǎng)時(shí)，說(shuō)明肝臟功能降低。說(shuō)明肝臟功能降低。 藥物的消除半衰期在制定藥物的劑量方案中有很重要藥物的消除半衰期在制定藥物的劑量方案中有很重要的意義。的意義。（三）半衰期的分類（三）半衰期的分類 根據(jù)半衰期的長(zhǎng)短可將之分根據(jù)半衰期的長(zhǎng)短可將之分為：為：1 1、超快速消除類、超快速消除類 1h1h，青霉素，青霉素G G，乙酰水楊酸，乙酰水楊酸；2 2、快速消除類、快速消除類 =1-4h=1-4h，慶大霉素，利多卡因，慶大霉素，利多卡因，紅霉素，氟喹喹諾酮類；紅霉素，氟

16、喹喹諾酮類；3 3、中等消除類、中等消除類 =4-8h=4-8h，四環(huán)素類；，四環(huán)素類；4 4、慢速消除類、慢速消除類 =8-24h=8-24h，丙硫咪唑；，丙硫咪唑；5 5、極慢消除類、極慢消除類 24h 24h，阿維菌素類藥物。，阿維菌素類藥物。部分藥物在不同動(dòng)物體內(nèi)的消除半衰期見表部分藥物在不同動(dòng)物體內(nèi)的消除半衰期見表2-42-4。21t21t21t21t21t二、消除速率常數(shù)（二、消除速率常數(shù)（Elimination rate Elimination rate constantconstant，K K）藥物消除速率常數(shù)是指單位時(shí)間內(nèi)藥物從機(jī)體內(nèi)降藥物消除速率常數(shù)是指單位時(shí)間內(nèi)藥物從機(jī)體

17、內(nèi)降解排泄的份數(shù)。是一個(gè)表觀綜合常數(shù)，用解排泄的份數(shù)。是一個(gè)表觀綜合常數(shù)，用K K表示，單表示，單位為位為h h-1-1。包括腎排泄，肝代謝，膽汁分泌消除速率常。包括腎排泄，肝代謝，膽汁分泌消除速率常數(shù)等。數(shù)等。 例：苯甲基異噁唑青霉素的例：苯甲基異噁唑青霉素的 T12 =0.5h，有，有30%以原形排出，其余經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，試計(jì)算生物轉(zhuǎn)化的以原形排出，其余經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，試計(jì)算生物轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)速率常數(shù)Km 生物轉(zhuǎn)化速率生物轉(zhuǎn)化速率Km=K總總-K腎腎= =0.97h-15 . 0693. 03 . 05 . 0693. 0三 、 表 觀 分 布 容 積 （三 、 表 觀 分 布 容 積 （ A p

18、 p a r e n t A p p a r e n t distribution Volumedistribution Volume，VdVd）（一）表觀分布容積計(jì)算公式（一）表觀分布容積計(jì)算公式定義：藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡時(shí)，體內(nèi)藥量和血藥濃度之定義：藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡時(shí)，體內(nèi)藥量和血藥濃度之間的比例常數(shù)。間的比例常數(shù)。數(shù)學(xué)定義：對(duì)于一室模型有數(shù)學(xué)定義：對(duì)于一室模型有 VdVd=D/C=D/C0 0 (2.10)(2.10)其中其中 D D為給藥劑量為給藥劑量。此容積既無(wú)直接的生理學(xué)含意，又不代表真實(shí)機(jī)體的容積，此容積既無(wú)直接的生理學(xué)含意，又不代表真實(shí)機(jī)體的容積，而是表示藥物在體內(nèi)分布

19、廣窄程度，故稱之為表觀分布容積。而是表示藥物在體內(nèi)分布廣窄程度，故稱之為表觀分布容積。表觀并不指某一特定的對(duì)象，而是指一個(gè)群體的性質(zhì)。表觀并不指某一特定的對(duì)象，而是指一個(gè)群體的性質(zhì)?！氨碛^表觀”在這里是指同類型參數(shù)的總和。在這里是指同類型參數(shù)的總和。V V總總=V=V肝肝+ V+ V腎腎+ V+ V肌肌+ V+ V肺肺+ V+ V骨骨+ V+ V血血+ +（二）表觀分布容積的意義（二）表觀分布容積的意義表觀分布容積是反映藥物在體內(nèi)分布的范圍大小和特性的一個(gè)重表觀分布容積是反映藥物在體內(nèi)分布的范圍大小和特性的一個(gè)重要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。一般條件下，分布容積大，說(shuō)明藥物在體要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。一般條

20、件下，分布容積大，說(shuō)明藥物在體內(nèi)分布廣泛，大部分可達(dá)到全身組織細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液；分布內(nèi)分布廣泛，大部分可達(dá)到全身組織細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液；分布容積小，說(shuō)明大部分藥物分布到血液和細(xì)胞外液中。容積小，說(shuō)明大部分藥物分布到血液和細(xì)胞外液中。 一種藥物分布容積的大小取決于：一種藥物分布容積的大小取決于：1 1、藥物的脂溶性；、藥物的脂溶性；2 2、藥物在各組織之間的分配系數(shù)；、藥物在各組織之間的分配系數(shù)；3 3、藥物與生物組織的親和力；、藥物與生物組織的親和力；例如：藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合較牢固，血藥濃度相應(yīng)較高，例如：藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合較牢固，血藥濃度相應(yīng)較高，VdVd與血藥濃度與血藥濃度C C成反

21、比，說(shuō)明組織內(nèi)分布較少。成反比，說(shuō)明組織內(nèi)分布較少。 藥物的最小分布容積約等于正常動(dòng)物血漿容積藥物的最小分布容積約等于正常動(dòng)物血漿容積（約占體重（約占體重4.3%4.3%）。因此一個(gè)）。因此一個(gè)70kg70kg體重動(dòng)物的最小體重動(dòng)物的最小分布容積為分布容積為3L3L。如果算得的。如果算得的70kg70kg體重動(dòng)物的體重動(dòng)物的VdVd=5L=5L，說(shuō)明藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中；說(shuō)明藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中；V=10-20LV=10-20L主要在主要在細(xì)胞外液分布；細(xì)胞外液分布； V=100-200L，占體重，占體重1.5-3.0倍，倍，Vd為體重的數(shù)倍，為體重的數(shù)倍，表示藥物在表示藥物在“深部深

22、部”組織內(nèi)大量蓄積。這種出現(xiàn)組織內(nèi)大量蓄積。這種出現(xiàn)Vd大于機(jī)大于機(jī)體的體積說(shuō)明了藥物體的體積說(shuō)明了藥物Vd并不代表真正的生意理意義上的體并不代表真正的生意理意義上的體積，主要是因?yàn)樗幬镌诮M織中分布的高度不一致性所致。積，主要是因?yàn)樗幬镌诮M織中分布的高度不一致性所致。例：碘應(yīng)用于動(dòng)物后，大部分蓄積在甲狀腺中，在其他組織例：碘應(yīng)用于動(dòng)物后，大部分蓄積在甲狀腺中，在其他組織中（包括血液組織）濃度極低。以血漿為樣本時(shí)，血漿藥物濃中（包括血液組織）濃度極低。以血漿為樣本時(shí)，血漿藥物濃度極低，按公式度極低，按公式VdVd=D/C=D/C0 0計(jì)算，計(jì)算，VdVd就會(huì)極大就會(huì)極大 ，在一個(gè)，在一個(gè)50kg

23、50kg重的重的動(dòng)物體內(nèi)，碘的動(dòng)物體內(nèi)，碘的VdVd可達(dá)可達(dá)120L120L。而真正的生理體積一般沒有。而真正的生理體積一般沒有120L120L。這就說(shuō)明：這就說(shuō)明：a.表觀分布容積小，說(shuō)明血漿中藥物濃度較高，可推測(cè)大表觀分布容積小，說(shuō)明血漿中藥物濃度較高，可推測(cè)大部分藥物分布在血液和細(xì)胞外液中，小部分分布到細(xì)胞部分藥物分布在血液和細(xì)胞外液中，小部分分布到細(xì)胞內(nèi)液。內(nèi)液。b. 表觀分布容積大（表觀分布容積大（1L/kg體重），有兩種可能性。一種是體重），有兩種可能性。一種是藥物在體內(nèi)分布廣泛，相當(dāng)部分分布到細(xì)胞內(nèi)液；再一藥物在體內(nèi)分布廣泛，相當(dāng)部分分布到細(xì)胞內(nèi)液；再一種情況是藥物在某一組織濃度

24、非常高，可能在某一特定種情況是藥物在某一組織濃度非常高，可能在某一特定部位蓄積。部位蓄積。 藥動(dòng)學(xué)研究表明氟喹諾酮類抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)研究表明氟喹諾酮類抗菌藥物的Vd一般都為一般都為1-5L/kg，組織藥物分析發(fā)現(xiàn)，該類藥物易聚集在呼吸系統(tǒng)支氣管上皮組織藥物分析發(fā)現(xiàn)，該類藥物易聚集在呼吸系統(tǒng)支氣管上皮細(xì)胞中，濃度為血液中的細(xì)胞中，濃度為血液中的5-8倍。說(shuō)明本類藥物是治療呼吸倍。說(shuō)明本類藥物是治療呼吸系統(tǒng)感染良好的藥物。系統(tǒng)感染良好的藥物。一般情況下：一般情況下： VdVd為為0.15-0.30L/kg0.15-0.30L/kg分布到細(xì)胞外液；分布到細(xì)胞外液； VdVd為為0.30-0.80/k

25、g0.30-0.80/kg分布到細(xì)胞外液，部分細(xì)胞內(nèi)液；分布到細(xì)胞外液，部分細(xì)胞內(nèi)液； VdVd為為0.8-1.0/kg0.8-1.0/kg分布到細(xì)胞內(nèi)液分布到細(xì)胞內(nèi)液+ +細(xì)胞外液；細(xì)胞外液； VdVd1L/kg1L/kg分布到在某一組織中蓄積。分布到在某一組織中蓄積。四、總體清除率（四、總體清除率（Total body chearance; CLTotal body chearance; CLb b）定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積VdVd部分部分（清除包括代謝清除和腎清除）。單位為（清除包括代謝清除和腎清除）。單位為L(zhǎng) Lh h-1

26、-1或或L Lkgkg-1-1h h-1-1。數(shù)學(xué)定義：數(shù)學(xué)定義： CLCLb b（單室模型）（單室模型）=KVd=KVd （3.183.18） CLCLb b （二室模型）（二室模型）=Vd=Vd=K=K1010Vc Vc （3.193.19）其中其中為靜注二室模型的血藥濃度時(shí)間曲線末端直線段的為靜注二室模型的血藥濃度時(shí)間曲線末端直線段的斜率；斜率；K K1010為中央室消除速率常數(shù)；為中央室消除速率常數(shù)；VcVc為中央室的分布容積。為中央室的分布容積。例如：例如：VdVd=0.6L/kg=0.6L/kg， =3.3min=3.3min，體重，體重=70kg=70kg時(shí)：時(shí)：CLCLb b=

27、0.6L/kg=0.6L/kg0.693/3.3min0.693/3.3min =0.126L/kg/min =0.126L/kg/min21t五、血藥濃度時(shí)間曲線下面積（五、血藥濃度時(shí)間曲線下面積（Area Under CurveArea Under Curve；AUCAUC）（一）（一）AUCAUC定義定義定義：血液中藥物從零時(shí)間起至所有原形藥物全部排盡為止定義：血液中藥物從零時(shí)間起至所有原形藥物全部排盡為止這一段時(shí)間內(nèi)算得的血藥時(shí)間曲線下的總面積。這一段時(shí)間內(nèi)算得的血藥時(shí)間曲線下的總面積。數(shù)學(xué)定義：?jiǎn)问异o注給藥數(shù)學(xué)定義：?jiǎn)问异o注給藥AUCAUC （2.202.20）KVdDdteCivA

28、UCkCkt0000)(（二）求（二）求AUCAUC方法方法1 1、梯形法則（、梯形法則（trapezoidal methodtrapezoidal method） 非血管內(nèi)給藥血藥濃度時(shí)間曲線下面積示意圖見圖非血管內(nèi)給藥血藥濃度時(shí)間曲線下面積示意圖見圖3-53-5。根據(jù)梯形法則可知：根據(jù)梯形法則可知： （3.213.21）其中其中C Cn n/K/K為藥時(shí)曲線為藥時(shí)曲線t tn n時(shí)間以后面積的估計(jì)值。時(shí)間以后面積的估計(jì)值。)()()(2323121210121ttCCttCCtCCAUCKCnnnnnttCC)(1)()1()(KCkttnndteC0圖圖3-5 3-5 藥時(shí)曲線下面積示意

29、圖藥時(shí)曲線下面積示意圖2.2.模型積分法模型積分法 根據(jù)微積分的意義可知：對(duì)無(wú)吸收一室模型有根據(jù)微積分的意義可知：對(duì)無(wú)吸收一室模型有 （2.222.22）KCktktktoktoktooekCekCktdekCdteCdteCdttCAUC0000000)()(第三節(jié)第三節(jié) 有吸收一室模型有吸收一室模型 血管外途徑給藥包括口服，肌注，直腸給藥，腹腔注射，血管外途徑給藥包括口服，肌注，直腸給藥，腹腔注射，皮下注射等。其動(dòng)力學(xué)過程涉及與吸收速率有關(guān)的吸收速率常皮下注射等。其動(dòng)力學(xué)過程涉及與吸收速率有關(guān)的吸收速率常數(shù)數(shù)KaKa和與吸收程度有關(guān)的吸收率和與吸收程度有關(guān)的吸收率F F。一、血藥濃度一、血

30、藥濃度- -時(shí)間函數(shù)方程時(shí)間函數(shù)方程口服或肌注后，藥物的吸收和消除通常用一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程描口服或肌注后，藥物的吸收和消除通常用一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程描述。一室模型示意圖如下：述。一室模型示意圖如下： 圖圖3=6 3=6 有吸收一室模型示意圖有吸收一室模型示意圖 其中其中Xa為吸收部位的藥量；為吸收部位的藥量；X為血藥量；為血藥量；Ka為吸收速率常數(shù)。為吸收速率常數(shù)。X0為給藥劑量。為給藥劑量。根據(jù)上述有吸收模型圖示，可用下面微分方程組表示血漿中根據(jù)上述有吸收模型圖示，可用下面微分方程組表示血漿中和吸收部位藥量的變化速率。和吸收部位藥量的變化速率。血藥濃度變化速率血藥濃度變化速率 （3.233.23）吸收

31、部位變化速率吸收部位變化速率 （3.243.24） X X和和KeKe分別表示血藥量和消除速率常數(shù)，分別表示血藥量和消除速率常數(shù)，XaXa表示吸收部位藥表示吸收部位藥量，量，KaKa表示一級(jí)吸收速率常數(shù)。表示一級(jí)吸收速率常數(shù)。 方程（方程（3.233.23）描述的是血漿中藥量的變化速率，包括從吸）描述的是血漿中藥量的變化速率，包括從吸收部位吸收收部位吸收XaKaXaKa因子和消除因子和消除K Ke eX X因子。因子。 XKKXdtdXeaaaaKXdtdXa方程（方程（2.242.24）描述的是吸收部位藥量的變化過程，聯(lián)立方程）描述的是吸收部位藥量的變化過程，聯(lián)立方程經(jīng)拉普拉斯（經(jīng)拉普拉斯（

32、LaplaceLaplace）積分變換：）積分變換：其中其中F F指劑量指劑量X Xo o的吸收到血液中的百分?jǐn)?shù)。解出，的吸收到血液中的百分?jǐn)?shù)。解出，將該值替換式中將該值替換式中的的 ，解得，解得 為：為： （2.252.25）aaoaeaaXKFXXSXKXKXSaaaoaXXKFXXS中XKXKXSeaaaXXaeoaKSKSFXKX方程（方程（3.253.25）經(jīng)拉氏逆變換，得出關(guān)于血藥量和時(shí)間的二）經(jīng)拉氏逆變換，得出關(guān)于血藥量和時(shí)間的二項(xiàng)指數(shù)函數(shù)方程：項(xiàng)指數(shù)函數(shù)方程： （2.262.26）)(katketeaoaeeKKFXKX方程（方程（2.262.26）表明了藥物單次有吸收輸入體內(nèi)

33、后，血）表明了藥物單次有吸收輸入體內(nèi)后，血藥量與時(shí)間的指數(shù)函數(shù)關(guān)系，如果以濃度表示，則：藥量與時(shí)間的指數(shù)函數(shù)關(guān)系，如果以濃度表示，則：)(katketeaoaeeKKFXKX)()(katketeaoaeeKKVFXKVX)()(katketeaoaeeKKVFXKC消除相最大血藥濃度吸收相血藥濃度時(shí)間峰時(shí)CpTp二、模型參數(shù)的求解方法：二、模型參數(shù)的求解方法：有吸收一室模型血藥濃度時(shí)間曲線坐標(biāo)圖如下：有吸收一室模型血藥濃度時(shí)間曲線坐標(biāo)圖如下： 圖圖3-7 3-7 有吸收一室模型血藥濃度時(shí)間曲線有吸收一室模型血藥濃度時(shí)間曲線 其中其中CpCp為最大血藥濃度；為最大血藥濃度；TpTp為達(dá)到最大血

34、藥濃度的時(shí)間。為達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間。由曲線圖象所示；大多數(shù)藥物的由曲線圖象所示；大多數(shù)藥物的KaKa遠(yuǎn)大于遠(yuǎn)大于K K，這樣，當(dāng)時(shí)間，這樣，當(dāng)時(shí)間t t充充分大時(shí)，分大時(shí)，e e-kat-katee-ket-ket，即當(dāng)，即當(dāng)t t充分大時(shí)，充分大時(shí)，C=MC=M（e e-Ke-Ke-e-e-Kat-Kat）（式中）中的第二項(xiàng)可忽略不計(jì)，即：（式中）中的第二項(xiàng)可忽略不計(jì)，即：CMeCMe-ket-ket （2.282.28）)(0eaaKKVFKXM 式（式（3.283.28）反映了藥物濃度時(shí)間曲線的尾段即取測(cè)定值中）反映了藥物濃度時(shí)間曲線的尾段即取測(cè)定值中的最后幾個(gè)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的血藥濃度時(shí)間數(shù)

35、據(jù)，其血藥濃度的最后幾個(gè)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)，其血藥濃度 可表可表示如下：示如下： MeMe-ket-ket （3.293.29） 前面已介紹了單指數(shù)函數(shù)的模型參數(shù)估計(jì)方法，對(duì)式（前面已介紹了單指數(shù)函數(shù)的模型參數(shù)估計(jì)方法，對(duì)式（3.293.29）兩邊取對(duì)數(shù)）兩邊取對(duì)數(shù) Log =lgM-0.4343 kLog =lgM-0.4343 ke et t 令令lglg =y =y lgMlgM=a=a，則：，則：M=lgM=lg-1-1a-0.4343Ke=b a-0.4343Ke=b CCCC3026. 2beKLgLg =lgM-k =lgM-ke et/2.3026t/2.3026表示血藥

36、濃度表示血藥濃度時(shí)間半對(duì)數(shù)圖象的終末線時(shí)間半對(duì)數(shù)圖象的終末線段，斜率為段，斜率為k/-2.3026k/-2.3026的一條直線，的一條直線，M M值和值和KeKe值可利用最小二乘值可利用最小二乘法回歸分析求出，為了求出法回歸分析求出，為了求出KaKa值，將方程（值，將方程（3.293.29）減去方程）減去方程C= C= M M（e e-ket-ket-e-e-kat-kat）得到僅含得到僅含e-kat指數(shù)相的剩余血藥濃度的函數(shù)方程指數(shù)相的剩余血藥濃度的函數(shù)方程 = -C=Me-ket-M（e-ket-e-kat） （2.30）CCrC通過后吸收相血藥濃度時(shí)間回歸方程外推不同時(shí)間通過后吸收相血藥

37、濃度時(shí)間回歸方程外推不同時(shí)間相應(yīng)的血藥濃度，其濃度逐一與相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)值相減得剩相應(yīng)的血藥濃度，其濃度逐一與相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)值相減得剩余值，稱之為剩余血藥濃度余值，稱之為剩余血藥濃度C Cr r。其對(duì)數(shù)形式為。其對(duì)數(shù)形式為L(zhǎng)gLg =lgM-kat/2.3026 (2.32) =lgM-kat/2.3026 (2.32)直線的斜率為直線的斜率為-k-ka a/2.303/2.303，這種相減的差值法，稱之，這種相減的差值法，稱之為剩余法（為剩余法（method of Residualmethod of Residual），常用于計(jì)算多指數(shù)），常用于計(jì)算多指數(shù)項(xiàng)的參數(shù)值。項(xiàng)的參數(shù)值。rC=Me=Me-ka

38、t-kat （2.312.31）rC三、有吸收一室模型參數(shù)計(jì)算舉例三、有吸收一室模型參數(shù)計(jì)算舉例一體重為一體重為40kg40kg的動(dòng)物，口服某藥的動(dòng)物，口服某藥500mg500mg后在不同時(shí)點(diǎn)采取血后在不同時(shí)點(diǎn)采取血漿樣品，測(cè)得血藥濃度漿樣品，測(cè)得血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)如下：時(shí)間數(shù)據(jù)如下：時(shí)間（h）0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 9.0 12.0 18.0 24.0 36.0濃度 5.12 9.48 17.20 25.10 30.05 25.98 20.10 13.50 6.20 2.74 0.55(g/ml) 已知該藥物內(nèi)服的生物利用度已知該藥物內(nèi)服的生物利用度F F為為0.40

39、.4，試建立該藥物在體，試建立該藥物在體內(nèi)血漿藥物濃度一時(shí)間函數(shù)方程，并計(jì)算其吸收半衰期，消除內(nèi)血漿藥物濃度一時(shí)間函數(shù)方程，并計(jì)算其吸收半衰期，消除半衰期以及表觀分布容積。半衰期以及表觀分布容積。第一步：對(duì)表中濃度和時(shí)間作第一步：對(duì)表中濃度和時(shí)間作lgC-tlgC-t圖，見圖圖，見圖2-82-8。從。從lgC-tlgC-t曲曲線圖可知，該藥物內(nèi)服后在體內(nèi)呈現(xiàn)有吸收一室動(dòng)力學(xué)模型，線圖可知，該藥物內(nèi)服后在體內(nèi)呈現(xiàn)有吸收一室動(dòng)力學(xué)模型，有兩個(gè)相，一個(gè)是吸收相（包括分布相），一個(gè)是消除相。有兩個(gè)相，一個(gè)是吸收相（包括分布相），一個(gè)是消除相。 51015202530圖圖2 28 8 有吸收一室模型有吸

40、收一室模型lgC-tlgC-t圖圖其模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：)()(katketeadoaeeKKVFXKC第二步：殘差法計(jì)算模型參數(shù)。從第二步：殘差法計(jì)算模型參數(shù)。從lgC-tlgC-t曲線圖可知血藥濃曲線圖可知血藥濃度時(shí)間曲線在度時(shí)間曲線在1212小時(shí)后呈直線關(guān)系。即時(shí)間為小時(shí)后呈直線關(guān)系。即時(shí)間為12h12h時(shí)，函數(shù)時(shí)，函數(shù)C C1 1MeMe-ket-ket（e e-kat-kat00），取），取1212、1818、2424和和3636小時(shí)的血藥濃度小時(shí)的血藥濃度和時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸，這樣可求得參數(shù)和時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸，這樣可求得參數(shù)M M和和KeKe，回歸方程為，回歸方程為)(1336. 0

41、058. 04343. 0)/(76.67831. 1lg)4343. 0lg(lg058. 0831. 1lg1hkekemlgMMketMCtC所以將將0.250.25至至9h9h的各值代入的各值代入 ，分別計(jì)算出相，分別計(jì)算出相應(yīng)的外推濃度，其中，應(yīng)的外推濃度，其中，令令 對(duì)對(duì)t t進(jìn)行直線回歸分析，得出回歸方程：進(jìn)行直線回歸分析，得出回歸方程： 和和 的計(jì)算值的計(jì)算值 見表見表3 35 5。tC058. 0831. 1lgketMeCteC1336. 076.67katkatketketMeMeMeMeCCrC）（rClg將katrMeCtrC2517. 0910. 1lgCrC 表2

42、5 有吸收一室模型回歸分析計(jì)算值CrC0.255.1265.5660.440.509.4863.4053.921.017.2059.3142.112.025.1051.8926.794.030.0539.739.686.025.9830.424.44tC9.020.1020.380.2814343. 02517. 058. 0hKa根據(jù)先前的公式證明：根據(jù)先前的公式證明：消除半衰期消除半衰期 K Ke e=0.693/0.13365.19h=0.693/0.13365.19h吸收半衰期吸收半衰期 K Ka a=0.693/0.581.2h=0.693/0.581.2h該藥物在機(jī)體內(nèi)血液濃度與時(shí)

43、間的函數(shù)式為該藥物在機(jī)體內(nèi)血液濃度與時(shí)間的函數(shù)式為C=67.76(eC=67.76(e-0.1336t-0.1336t-e-e-0.5796t-0.5796t) )21t21t)/(76.67)(mlgKKVFXKMeadoa其中已知已知F=0.4F=0.4，因此，因此體重為體重為40kg40kg時(shí)，則時(shí)，則VdVd=3.84L/40kg0.1L/kg=3.84L/40kg0.1L/kg結(jié)果表明該藥物在體內(nèi)的表觀分布容積較小，不可能大結(jié)果表明該藥物在體內(nèi)的表觀分布容積較小，不可能大量地分布到全身機(jī)體的細(xì)胞內(nèi)液之中。量地分布到全身機(jī)體的細(xì)胞內(nèi)液之中。LmgKKFXKVaoad84. 3)1336

44、. 058. 0(76.675004 . 058. 0)(76.671.1.有吸收一室模型藥時(shí)曲線下面積求法有吸收一室模型藥時(shí)曲線下面積求法（1 1）梯形法（略）梯形法（略）（2 2）模型積分法：有吸收一室模型形式如下：）模型積分法：有吸收一室模型形式如下：對(duì)上述函數(shù)從對(duì)上述函數(shù)從0-0-進(jìn)行積分：進(jìn)行積分： )()(katketeaoaeeKKVFXKC)11()(:)()()11()()()(aekattkoeoeaaeoaeaeaoaaaeeaoakattkeaoaooKKMdteeMAUCVKFXkKVKkFXKKkKVkKFXKKKkkKVFXKdteeKKVFXKCdtAUCee或

45、對(duì)上述例子有：hmlgKMAUChmlghLmgAUCaKeVKFXeo35.390)1336. 01(76.67)1(85.389)(1336. 0)(84. 35004 . 0158. 01111或)11()(:)()()11()()()(aekattkoeoeaaeoaeaeaoaaaeeaoakattkeaoaooKKMdteeMAUCVKFXkKVKkFXKKkKVkKFXKKKkkKVFXKdteeKKVFXKCdtAUCee或2.2.口服給藥后藥峰時(shí)間和藥峰濃度：口服給藥后藥峰時(shí)間和藥峰濃度：（1 1）藥峰時(shí)間的測(cè)定（）藥峰時(shí)間的測(cè)定（peak time, tppeak time

46、, tp）峰時(shí)指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間。該參數(shù)峰時(shí)指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間。該參數(shù)的測(cè)定相當(dāng)于求下列函數(shù)的極值：的測(cè)定相當(dāng)于求下列函數(shù)的極值：)()(katketeaoaeeKKVFXKC將上式展開有：將上式展開有： (2.35) 對(duì)對(duì)(2.35)(2.35)中時(shí)間中時(shí)間t t微商（求導(dǎo)）：微商（求導(dǎo)）：)()(kateaoaketeaoaeKKVFXKeKKVFXKC)()(2tKeaoaekateaoaeeKKVFXKKeKKVFXKdtdc0dtdc令（3.36）ktpeaoaekatpeaoaeKKVFXKKeKKVFXK)()(,2因此katppKKK

47、eeea簡(jiǎn)化后eaeaKKKKtplg303.2取對(duì)數(shù)后藥峰濃度的測(cè)定藥峰濃度的測(cè)定(Peak concentration; Cp)(Peak concentration; Cp)ktpaeaeaoaktpKKkatpkaekatpkatpktpKKkatpktpeaoakatketeaoaeKKKKKVFXKCpCpeeeKKeeeeeKKVFXKCpeeKKVFXKCtpeaeea)()()()()()(函數(shù)式中得代入將因?yàn)榈弥荡雽⒑?jiǎn)化后有簡(jiǎn)化后有 （2.382.38）有吸收一定模型表觀分布容積有吸收一定模型表觀分布容積V Vd d的確定的確定：tpKoeeVFXCp)()(katket

48、eadoaeeKKVFXKCKAUCFXVKVFXAUCKKKKKKVFXKKKMAUCMFXKKKVKKMFXKVKKVFXKModdoeaeaeadoaaoeaadaoadeadoa所以則令)()()11()(:)(實(shí)際上不進(jìn)行靜脈注射，只完成一次有實(shí)際上不進(jìn)行靜脈注射，只完成一次有吸收模型動(dòng)力學(xué)，是不能真正求出吸收模型動(dòng)力學(xué)，是不能真正求出VdVd，所求出的應(yīng)是所求出的應(yīng)是VdVd/F/F相對(duì)值。相對(duì)值。第四節(jié)第四節(jié) 拉普拉斯積分變換基礎(chǔ)拉普拉斯積分變換基礎(chǔ)一、拉普拉斯變換定義一、拉普拉斯變換定義 拉普拉斯變換（拉普拉斯變換（Laplace transformLaplace transf

49、orm）是求解微分方程或）是求解微分方程或積分方程的一種簡(jiǎn)化方法，即把微分方程通過積分變換轉(zhuǎn)換成積分方程的一種簡(jiǎn)化方法，即把微分方程通過積分變換轉(zhuǎn)換成代數(shù)方程求解，得到代數(shù)方程的解后，由拉普拉斯逆變換（通代數(shù)方程求解，得到代數(shù)方程的解后，由拉普拉斯逆變換（通過查表）求得原方程的解的一種運(yùn)算方法。在藥物動(dòng)力學(xué)中，過查表）求得原方程的解的一種運(yùn)算方法。在藥物動(dòng)力學(xué)中，其數(shù)學(xué)模型通常是描述體內(nèi)的血藥濃度（或其他組織藥物濃度其數(shù)學(xué)模型通常是描述體內(nèi)的血藥濃度（或其他組織藥物濃度）與時(shí)間變化的過程，即函數(shù)的自變量總是時(shí)間。）與時(shí)間變化的過程，即函數(shù)的自變量總是時(shí)間。 因此，可將時(shí)間函數(shù)轉(zhuǎn)換成關(guān)于因此，可

50、將時(shí)間函數(shù)轉(zhuǎn)換成關(guān)于S的函數(shù)式，根據(jù)的函數(shù)式，根據(jù)Laplace定積分定積分Lf(t)來(lái)求得，其定義為來(lái)求得，其定義為 （2.39）其中其中L為拉普拉斯變換符號(hào)；為拉普拉斯變換符號(hào)；f(t)為原函數(shù)即給定的關(guān)于時(shí)間的函數(shù)；為原函數(shù)即給定的關(guān)于時(shí)間的函數(shù)；S為參變量即為參變量即L氏運(yùn)算子；氏運(yùn)算子；f(s)為象函數(shù)即為象函數(shù)即f(t)的的L氏變換。氏變換。)()()(0sfdttfetLfst二、拉普拉斯變換的性質(zhì)二、拉普拉斯變換的性質(zhì)1 1、常數(shù)、常數(shù)A A的的L L氏變換為氏變換為A/SA/S，即，即 L L（A A）=A/S =A/S （2.402.40） 證明：證明： 積分后積分后Adt

51、eALst0)(SAeSAALst/)1()(02 2、常數(shù)與原函數(shù)積的、常數(shù)與原函數(shù)積的L L氏變換可將常數(shù)移到氏變換可將常數(shù)移到L L氏變換符號(hào)外面氏變換符號(hào)外面來(lái)來(lái)，即即 （2.412.41）3 3、函數(shù)的、函數(shù)的L L氏變換可分別對(duì)原函數(shù)各因子進(jìn)行積分轉(zhuǎn)換，即氏變換可分別對(duì)原函數(shù)各因子進(jìn)行積分轉(zhuǎn)換，即 (2.42)(2.42) )()()(sAftfALtAfL)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()(sAftfALtAfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()(

52、)(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfLSAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfL4 4、原函數(shù)導(dǎo)數(shù)的、原函數(shù)導(dǎo)數(shù)的L L氏變換為氏變換為 （2.432.43）式中式中f(tf(t) )為待求函數(shù)，為待求函數(shù)，df(t)/dtdf(t)/dt為原函數(shù)的導(dǎo)數(shù)，為原函數(shù)的導(dǎo)數(shù)，f(0)f(0)為為t=0t=0時(shí)，原函數(shù)值。時(shí)，原函數(shù)值。)0()()(ftSLfdttdfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfL)0()()(ftSLfdttdfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfL證明：證明：由于有由于有