生物制品質(zhì)量控制分析方法驗證

1、第十章第十章生物制品質(zhì)量控制分析方法驗證生物制品質(zhì)量控制分析方法驗證一、概述一、概述二、生物學測定常用方法二、生物學測定常用方法 三、方法的來源三、方法的來源四、分析方法四、分析方法五、分析方法的驗證五、分析方法的驗證六、綜合分析六、綜合分析七、驗證設(shè)計方案七、驗證設(shè)計方案 一、概述一、概述n保證藥品保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控安全、有效、質(zhì)量可控是藥品研發(fā)和評價應(yīng)遵循的基是藥品研發(fā)和評價應(yīng)遵循的基本原則，其中，對藥品進行本原則，其中，對藥品進行質(zhì)量控制質(zhì)量控制是保證藥品安全有效的基是保證藥品安全有效的基礎(chǔ)和前提。礎(chǔ)和前提。n方法驗證的目的方法驗證的目的是判斷采用的是判斷采用的分析方法分析方法

2、是否是否科學、合理，科學、合理，是否是否能有效控制能有效控制產(chǎn)品產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。的內(nèi)在質(zhì)量。n一般情況下，需驗證的分析項目有：鑒別試驗、雜質(zhì)檢查、原一般情況下，需驗證的分析項目有：鑒別試驗、雜質(zhì)檢查、原液或制劑中有效成分的含量測定及生物活性測定。液或制劑中有效成分的含量測定及生物活性測定。n生物制品質(zhì)控中采用的方法包括生物制品質(zhì)控中采用的方法包括理化分析方法和生物學理化分析方法和生物學測定方法測定方法。相對于理化分析方法而言，生物學測定具有。相對于理化分析方法而言，生物學測定具有更大的可變性，一般要使用更大的可變性，一般要使用動物、細胞或生物分子動物、細胞或生物分子，因，因此對于生物學測定的判

3、斷標準可適當靈活掌握，但是對此對于生物學測定的判斷標準可適當靈活掌握，但是對于定量測定方法應(yīng)盡可能減少方法的變異，驗證的結(jié)果于定量測定方法應(yīng)盡可能減少方法的變異，驗證的結(jié)果仍應(yīng)能證明該方法具有相當?shù)臏蚀_性和可靠性，并應(yīng)以仍應(yīng)能證明該方法具有相當?shù)臏蚀_性和可靠性，并應(yīng)以能夠有效控制產(chǎn)品質(zhì)量為基本標準。能夠有效控制產(chǎn)品質(zhì)量為基本標準。二、二、 生物學測定常用方法生物學測定常用方法 生物學測定系指生物學測定系指: 采用生物學方法，以反映被測物的生物學特性為目采用生物學方法，以反映被測物的生物學特性為目的的測定方法。的的測定方法。 （一）、酶反應(yīng)試驗（一）、酶反應(yīng)試驗 是指在體外能促進酶分子的活化或本

4、身具是指在體外能促進酶分子的活化或本身具備酶的活性，通過底物的變化檢測酶活性。備酶的活性，通過底物的變化檢測酶活性。 主要用于酶、輔酶、激酶、激活劑、抑制主要用于酶、輔酶、激酶、激活劑、抑制劑等的活性測定。這類方法的變異相對較小，劑等的活性測定。這類方法的變異相對較小，結(jié)果比較準確。結(jié)果比較準確。 （二）、結(jié)合試驗（二）、結(jié)合試驗 是基于產(chǎn)品與某種物質(zhì)的結(jié)合特性而設(shè)計的試是基于產(chǎn)品與某種物質(zhì)的結(jié)合特性而設(shè)計的試驗，如免疫結(jié)合試驗。驗，如免疫結(jié)合試驗。目前主要用于生物制品的鑒目前主要用于生物制品的鑒別。別。由于在結(jié)合試驗中測定的分子不一定都具有生由于在結(jié)合試驗中測定的分子不一定都具有生物活性，所

5、以一般不用作制品的活性（或效力）測物活性，所以一般不用作制品的活性（或效力）測定。這類方法的變異也相對較小。定。這類方法的變異也相對較小。 （三）、細胞測定試驗（三）、細胞測定試驗 是指產(chǎn)品可以誘導細胞產(chǎn)生可測定的應(yīng)答，如細是指產(chǎn)品可以誘導細胞產(chǎn)生可測定的應(yīng)答，如細胞增殖、聚集、分化、死亡、遷移或產(chǎn)生特定的化學胞增殖、聚集、分化、死亡、遷移或產(chǎn)生特定的化學物質(zhì)等。物質(zhì)等。 細胞測定試驗一般能較好地反映制品的生物學活細胞測定試驗一般能較好地反映制品的生物學活性，性，常用于各種生物制品的活性（效力）測定常用于各種生物制品的活性（效力）測定。與上。與上述兩類方法相比，這類方法的變異較大。與使用傳代述

6、兩類方法相比，這類方法的變異較大。與使用傳代細胞相比，使用原代細胞的方法變異更大。細胞相比，使用原代細胞的方法變異更大。 （四）、動物試驗（四）、動物試驗 是指以整體動物為試驗材料檢測制品生物學活性（或效是指以整體動物為試驗材料檢測制品生物學活性（或效力）的試驗方法，如動物保護力試驗，一般用于疫苗的效力力）的試驗方法，如動物保護力試驗，一般用于疫苗的效力測定。由于動物實驗的成本高、周期長和變異大，所以測定。由于動物實驗的成本高、周期長和變異大，所以一般一般僅用于成品檢定僅用于成品檢定。對于某些治療用的制品，由于其作用機理。對于某些治療用的制品，由于其作用機理或本身化學性質(zhì)的原因，難以建立體外測

7、活的方法，也可以或本身化學性質(zhì)的原因，難以建立體外測活的方法，也可以采用動物試驗方法測定，采用動物試驗方法測定，但由于這類方法的變異一般相對較但由于這類方法的變異一般相對較大，在進一步的研究中應(yīng)盡可能以體外法代替。大，在進一步的研究中應(yīng)盡可能以體外法代替。 n 鑒于一種測定方法僅能反映制品某一方面的特性，鑒于一種測定方法僅能反映制品某一方面的特性，且方法的變異一般較大，為更好控制產(chǎn)品質(zhì)量，必且方法的變異一般較大，為更好控制產(chǎn)品質(zhì)量，必要時需要時需同時采用多種方法同時采用多種方法進行測定。進行測定。 三、方法的來源（種類）三、方法的來源（種類） 根據(jù)質(zhì)控分析方法的來源，可將方法分為兩大根據(jù)質(zhì)控分

8、析方法的來源，可將方法分為兩大類，即類，即標準方法和非標準方法標準方法和非標準方法。原則上，對于各類。原則上，對于各類方法均需進行驗證，但依方法來源的不同對于驗證方法均需進行驗證，但依方法來源的不同對于驗證的要求有所不同。的要求有所不同。 （一）、標準方法（或正式方法、法定方法）（一）、標準方法（或正式方法、法定方法） 一般是指已有國家標準的質(zhì)控方法，一般是指已有國家標準的質(zhì)控方法，WHO推薦推薦的質(zhì)控方法的質(zhì)控方法也可作為重要參考。此類方法在被確定也可作為重要參考。此類方法在被確定為標準方法前已經(jīng)過了適當?shù)尿炞C。為標準方法前已經(jīng)過了適當?shù)尿炞C。 采用此類方法前，也應(yīng)對該方法進行適當?shù)尿灢捎么?/p>

9、類方法前，也應(yīng)對該方法進行適當?shù)尿炞C證,如進行如進行專屬性專屬性和精密度的驗證，以便證明在實際和精密度的驗證，以便證明在實際的使用條件下該方法也是適用的。的使用條件下該方法也是適用的。 （二）、非標準方法（二）、非標準方法 1、標準方法的替代方法、標準方法的替代方法 此類方法系指由申報者提出的可取代標準方法此類方法系指由申報者提出的可取代標準方法的替代方法。的替代方法。申報者在決定采用此類方法時應(yīng)持慎申報者在決定采用此類方法時應(yīng)持慎重的態(tài)度，重的態(tài)度，并需提供表明新方法等同于或優(yōu)于原方并需提供表明新方法等同于或優(yōu)于原方法的依據(jù)以及全面的驗證資料，包括兩種方法的比法的依據(jù)以及全面的驗證資料，包括

10、兩種方法的比較性資料。較性資料。 2、來自參考文獻的方法、來自參考文獻的方法 是指在專業(yè)雜志或著作上發(fā)表并介紹的方法，是指在專業(yè)雜志或著作上發(fā)表并介紹的方法，一般要認真對待此類方法，一般要認真對待此類方法，并需進行全面的驗證。并需進行全面的驗證。應(yīng)說明參考文獻的出處，附原文及譯文。應(yīng)說明參考文獻的出處，附原文及譯文。 3、自己建立的方法、自己建立的方法 對于某些產(chǎn)品，尤其是創(chuàng)新性產(chǎn)品來講，由于對于某些產(chǎn)品，尤其是創(chuàng)新性產(chǎn)品來講，由于缺少可參考的方法，通常需要自己建立一種新的分缺少可參考的方法，通常需要自己建立一種新的分析方法，對于這類方法需進行全面而嚴格的驗證。析方法，對于這類方法需進行全面而

11、嚴格的驗證。 四、分析方法四、分析方法 生物制品質(zhì)控分析方法的準確性和可靠性與技生物制品質(zhì)控分析方法的準確性和可靠性與技術(shù)方法本身（包括方法的原理和方法的技術(shù)特點等）術(shù)方法本身（包括方法的原理和方法的技術(shù)特點等）密切相關(guān)，一種系統(tǒng)的完整的分析方法應(yīng)包括以下密切相關(guān)，一種系統(tǒng)的完整的分析方法應(yīng)包括以下幾個方面。幾個方面。 （一）、分析方法的原理（一）、分析方法的原理 （二）、供試品（二）、供試品 ：應(yīng)說明如何取樣，包括每次測定時取樣的數(shù)：應(yīng)說明如何取樣，包括每次測定時取樣的數(shù)量、如何取用（單支或多支混合）等。量、如何取用（單支或多支混合）等。 （三）、測試用儀器及參數(shù)（三）、測試用儀器及參數(shù) （

12、四）、測試用試劑（四）、測試用試劑 列出所有測試用的試劑和規(guī)格，并說明其來源。如果某些列出所有測試用的試劑和規(guī)格，并說明其來源。如果某些試劑為自制或?qū)Σ少彽脑噭┻M行了加工處理，則應(yīng)詳述制備或試劑為自制或?qū)Σ少彽脑噭┻M行了加工處理，則應(yīng)詳述制備或處理過程。處理過程。 （五）、標準品或參考品的配備（五）、標準品或參考品的配備 （六）、供試品的配備（六）、供試品的配備 ：（七）、測試過程（七）、測試過程 ：按實驗步驟詳述整個實驗過程，說明關(guān)鍵步：按實驗步驟詳述整個實驗過程，說明關(guān)鍵步驟的實驗條件。驟的實驗條件。 （八）、計算（八）、計算 ： 盡可能以表格的形式顯示所獲取的數(shù)據(jù)，說明數(shù)盡可能以表格的形

13、式顯示所獲取的數(shù)據(jù)，說明數(shù)據(jù)的處理方法，提供計算公式，并說明計算方法的出處及采用據(jù)的處理方法，提供計算公式，并說明計算方法的出處及采用依據(jù)。依據(jù)。 （九）、結(jié)果報告（九）、結(jié)果報告 ：說明結(jié)果報告的形式：說明結(jié)果報告的形式 （十）、判定標準：提供判定標準，說明判定標準的制定依據(jù)。（十）、判定標準：提供判定標準，說明判定標準的制定依據(jù)。 五、分析方法的驗證五、分析方法的驗證 質(zhì)控分析方法的驗證就是根據(jù)方法的需要測定質(zhì)控分析方法的驗證就是根據(jù)方法的需要測定該方法的專屬性、準確性、精密度、線性、范圍、該方法的專屬性、準確性、精密度、線性、范圍、檢測限度、定量限度、耐用性等幾個指標中的一個檢測限度、定

14、量限度、耐用性等幾個指標中的一個或幾個，用于不同檢測目的的試驗方法需進行不同或幾個，用于不同檢測目的的試驗方法需進行不同參數(shù)的測定，下表為各種檢測方法通常需測定的參參數(shù)的測定，下表為各種檢測方法通常需測定的參數(shù)。數(shù)。（一）、專屬性（一）、專屬性 生物學測定方法的專屬性與測定方法及產(chǎn)品組成密切相生物學測定方法的專屬性與測定方法及產(chǎn)品組成密切相關(guān)，所以應(yīng)首先從測試原理、測試用材料和供試品組成等方關(guān)，所以應(yīng)首先從測試原理、測試用材料和供試品組成等方面分析方法的專面分析方法的專 屬性，進而再進行必要的驗證。屬性，進而再進行必要的驗證。 由于生物制品的性質(zhì)和組成多樣，檢定方法各不相同，由于生物制品的性質(zhì)

15、和組成多樣，檢定方法各不相同，難以提出統(tǒng)一的專屬性驗證要求。下面以生物技術(shù)產(chǎn)品常用難以提出統(tǒng)一的專屬性驗證要求。下面以生物技術(shù)產(chǎn)品常用的幾種檢定方法為例，進行具體分析及說明。的幾種檢定方法為例，進行具體分析及說明。 1、如采用免疫印跡試驗進行生物制品的鑒別，應(yīng)首先、如采用免疫印跡試驗進行生物制品的鑒別，應(yīng)首先對所使用抗體的特異性進行分析；若供試品中還存在對所使用抗體的特異性進行分析；若供試品中還存在其它組分，則應(yīng)進一步驗證被檢測物中其它物質(zhì)能否其它組分，則應(yīng)進一步驗證被檢測物中其它物質(zhì)能否引起非特異性免疫反應(yīng)。引起非特異性免疫反應(yīng)。 2、如采用細胞測定方法檢測生物活性，應(yīng)首先說明被、如采用細胞

16、測定方法檢測生物活性，應(yīng)首先說明被測物質(zhì)與特定的細胞應(yīng)答之間的相關(guān)性，如二者的測物質(zhì)與特定的細胞應(yīng)答之間的相關(guān)性，如二者的相關(guān)性較好，則一般認為該方法的特異性較好。為相關(guān)性較好，則一般認為該方法的特異性較好。為表明細胞測定方法的特異性，可進行相關(guān)試驗進行表明細胞測定方法的特異性，可進行相關(guān)試驗進行驗證，如加入抗體或特異抑制劑的封閉實驗等。如驗證，如加入抗體或特異抑制劑的封閉實驗等。如果成品中加入了可能影響活性測定的輔料，應(yīng)進行果成品中加入了可能影響活性測定的輔料，應(yīng)進行相關(guān)驗證以排除此種影響。相關(guān)驗證以排除此種影響。 3、如采用、如采用ELISA法檢測重組產(chǎn)品的殘余宿主蛋白含量，法檢測重組產(chǎn)品

17、的殘余宿主蛋白含量，可采用與表達體系相同的宿主細胞的蛋白作為免疫原可采用與表達體系相同的宿主細胞的蛋白作為免疫原制備抗體，若采用與產(chǎn)品相似工藝進行處理后再免疫制備抗體，若采用與產(chǎn)品相似工藝進行處理后再免疫動物，則所獲得抗體的特異性更好。另外，產(chǎn)品中存動物，則所獲得抗體的特異性更好。另外，產(chǎn)品中存在的大量目的蛋白可能影響殘余宿主蛋白的測定，應(yīng)在的大量目的蛋白可能影響殘余宿主蛋白的測定，應(yīng)進行相關(guān)驗證以排除此種影響。進行相關(guān)驗證以排除此種影響。 （二）、準確性（二）、準確性 對于化學藥品一般可采用填加和回收實驗來測定對于化學藥品一般可采用填加和回收實驗來測定，即對已知量的供試品進行測定，比較測定值

18、和真，即對已知量的供試品進行測定，比較測定值和真實值之間的差異。但對于生物制品而言，由于沒有實值之間的差異。但對于生物制品而言，由于沒有純的標準物質(zhì)，往往難以獲得確切的準確性數(shù)據(jù)，純的標準物質(zhì)，往往難以獲得確切的準確性數(shù)據(jù)，所以一般不需要準確地測出該參數(shù)。所以一般不需要準確地測出該參數(shù)。 n然而，仍有一些問題與生物活性測定方法的準確性密然而，仍有一些問題與生物活性測定方法的準確性密切相關(guān)，值得注意。切相關(guān)，值得注意。 n生物制品的生物學活性為相對活性，一般與同時進行生物制品的生物學活性為相對活性，一般與同時進行測定的標準品測定的標準品/參考品進行比較而得，所以應(yīng)對單位有參考品進行比較而得，所以

19、應(yīng)對單位有一個適當?shù)亩x或以適用的標準品一個適當?shù)亩x或以適用的標準品/參考品作為對照經(jīng)參考品作為對照經(jīng)計算而得。為得到準確的測定結(jié)果，應(yīng)注意以下幾點計算而得。為得到準確的測定結(jié)果，應(yīng)注意以下幾點1、必須同時測定供試品和標準品、必須同時測定供試品和標準品/參考品的劑量反應(yīng)曲參考品的劑量反應(yīng)曲線，而且兩條曲線必須具有平行性，即供試品和標準線，而且兩條曲線必須具有平行性，即供試品和標準品品/參考品的活性成分僅是量的不同而沒有質(zhì)的區(qū)別。參考品的活性成分僅是量的不同而沒有質(zhì)的區(qū)別。如果兩條曲線不具備平行性，則說明供試品和標準品如果兩條曲線不具備平行性，則說明供試品和標準品/參考品中的活性成分可能不同或

20、者該測試系統(tǒng)不具有參考品中的活性成分可能不同或者該測試系統(tǒng)不具有適用性，這種情況下，將難以準確計算出相對活性的適用性，這種情況下，將難以準確計算出相對活性的結(jié)果。結(jié)果。 2、應(yīng)盡可能使供試品隨機分布及保證測試系統(tǒng)的平衡、應(yīng)盡可能使供試品隨機分布及保證測試系統(tǒng)的平衡性。需對引起系統(tǒng)偏差的某些因素進行分析排除，性。需對引起系統(tǒng)偏差的某些因素進行分析排除，如不同的試驗平板、平板的不同位置（如邊緣效應(yīng)如不同的試驗平板、平板的不同位置（如邊緣效應(yīng)）、檢測次序、動物實驗中的籠子效應(yīng)等。）、檢測次序、動物實驗中的籠子效應(yīng)等。 （三）、精密度（三）、精密度 與理化測定方法相比，各種生物學測定方法的與理化測定方

21、法相比，各種生物學測定方法的變異均較大，且不同類制品的生物學測定方法的變變異均較大，且不同類制品的生物學測定方法的變異也不同。對精密度的要求可根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、用異也不同。對精密度的要求可根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、用途以及測定方法的特點有所區(qū)別。在測定方法與生途以及測定方法的特點有所區(qū)別。在測定方法與生物活性、藥理作用或效力相關(guān)性較好的情況下，應(yīng)物活性、藥理作用或效力相關(guān)性較好的情況下，應(yīng)盡可能采用變異較小的測定方法。盡可能采用變異較小的測定方法。 對于不同測定方法，其精密度可有較大不同，一般情況下，對于不同測定方法，其精密度可有較大不同，一般情況下，酶法：小于酶法：小于20%;結(jié)合試驗結(jié)合試驗:小于小于

22、20%;細胞試驗細胞試驗:小于小于30%;動動物試驗物試驗:小于小于50%。對于一些尚不成熟的試驗方法或某些特殊方。對于一些尚不成熟的試驗方法或某些特殊方法（如噬斑試驗），其方法變異可能會更大些。法（如噬斑試驗），其方法變異可能會更大些。 （四）、線性（四）、線性 應(yīng)提供相關(guān)系數(shù)、應(yīng)提供相關(guān)系數(shù)、Y軸上的截距、回歸線的斜率等數(shù)據(jù)，軸上的截距、回歸線的斜率等數(shù)據(jù)，還可以分析實測值與回歸線的偏差（離散性），以助于對線性還可以分析實測值與回歸線的偏差（離散性），以助于對線性作出評價。作出評價。 對于某些生物學測定方法，在任何轉(zhuǎn)換后均不對于某些生物學測定方法，在任何轉(zhuǎn)換后均不能證明呈線性，或呈線性關(guān)系

23、的范圍較小，在這種能證明呈線性，或呈線性關(guān)系的范圍較小，在這種情況下，分析的響應(yīng)值可用供試品中被分析物的濃情況下，分析的響應(yīng)值可用供試品中被分析物的濃度（含量）的適當函數(shù)表示?？梢圆捎们€擬合方度（含量）的適當函數(shù)表示?？梢圆捎们€擬合方法，通過測定全范圍曲線，在標準品或參考品的矯法，通過測定全范圍曲線，在標準品或參考品的矯正下，依正下，依ED50或或IC50值計算活性單位。應(yīng)提供擬值計算活性單位。應(yīng)提供擬合曲線方程及各參數(shù)，并提供相關(guān)系數(shù)。合曲線方程及各參數(shù)，并提供相關(guān)系數(shù)。 （五）、范圍五）、范圍 具體的范圍一般根據(jù)檢測的目的而設(shè)定，并具體的范圍一般根據(jù)檢測的目的而設(shè)定，并通常從線性研究中

24、得到。通常從線性研究中得到。 驗證時所設(shè)定的范圍應(yīng)至少包括了檢定標準驗證時所設(shè)定的范圍應(yīng)至少包括了檢定標準中規(guī)定的范圍，中規(guī)定的范圍，如標準中規(guī)定成品生物活性應(yīng)為如標準中規(guī)定成品生物活性應(yīng)為標示量的標示量的80120，則驗證的范圍可設(shè)定為，則驗證的范圍可設(shè)定為標示量的標示量的70130。 確定范圍的方法為：供試品濃度（含量）在確定范圍的方法為：供試品濃度（含量）在范圍末端和范圍內(nèi)時，均能獲得滿意的線性、精范圍末端和范圍內(nèi)時，均能獲得滿意的線性、精密度和準確性。密度和準確性。 對于生物制品的生物活性測定而言，精密度對于生物制品的生物活性測定而言，精密度、線性和范圍是非常重要的驗證參數(shù)。、線性和范

25、圍是非常重要的驗證參數(shù)。為減少驗為減少驗證工作的繁雜性，可將范圍研究與精密度、線性證工作的繁雜性，可將范圍研究與精密度、線性研究合并進行（參見推薦的驗證設(shè)計方案）。研究合并進行（參見推薦的驗證設(shè)計方案）。 （六）、耐用性（六）、耐用性 它應(yīng)表明在方法的參數(shù)有微小改變時該分析方法仍然是可它應(yīng)表明在方法的參數(shù)有微小改變時該分析方法仍然是可靠的?？康?。 參數(shù)的改變可以是對溫度、濕度、培養(yǎng)時間、試劑的參數(shù)的改變可以是對溫度、濕度、培養(yǎng)時間、試劑的pH等等進行適當?shù)恼{(diào)整，根據(jù)具體情況，可針對一個或幾個關(guān)鍵的參進行適當?shù)恼{(diào)整，根據(jù)具體情況，可針對一個或幾個關(guān)鍵的參數(shù)進行驗證。在每種試驗條件下，均需對準確性

26、、精密度或其數(shù)進行驗證。在每種試驗條件下，均需對準確性、精密度或其它參數(shù)進行測定。它參數(shù)進行測定。（七）、檢測限度（七）、檢測限度 檢測限度的測定可以通過直觀法、信噪比法等測定。檢測限度的測定可以通過直觀法、信噪比法等測定。 直觀法：直觀法： 對一系列已知濃度分析物的供試品進行分析，并對一系列已知濃度分析物的供試品進行分析，并以能測得被分析物的最小量來建立。以能測得被分析物的最小量來建立。 信噪比法：將已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信噪比法：將已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低量。一般可接信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低量。一般可

27、接受的信噪比為受的信噪比為3：1或或2：1。 （八）、定量限度（八）、定量限度 定量限度的測定也可以通過直觀法、信噪比法等測定。定量限度的測定也可以通過直觀法、信噪比法等測定。 直觀法：對一系列已知濃度被分析物的供試品進行分析，在準直觀法：對一系列已知濃度被分析物的供試品進行分析，在準確性和精密度都符合要求的情況下，來確定被分析物能被定確性和精密度都符合要求的情況下，來確定被分析物能被定量的最小量。量的最小量。 信噪比法：將已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信信噪比法：將已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低量。一般可接受號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低量。一般可接受的信噪比為的信噪比為10：1。 六、綜合分析六、綜合分析 根據(jù)