第八章單基因遺傳病-6h

1、第三章第三章 單基因遺傳病單基因遺傳病中國醫(yī)科大學(xué)中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室23本章重點(diǎn)提示本章重點(diǎn)提示 概念：基因座、等位基因、純合子、雜合子、基因型、表概念：基因座、等位基因、純合子、雜合子、基因型、表現(xiàn)型、共顯性、復(fù)等位基因、連鎖、連鎖群、外顯率、表現(xiàn)型、共顯性、復(fù)等位基因、連鎖、連鎖群、外顯率、表現(xiàn)度、早現(xiàn)遺傳、遺傳印跡、遺傳異質(zhì)性、交叉遺傳現(xiàn)度、早現(xiàn)遺傳、遺傳印跡、遺傳異質(zhì)性、交叉遺傳 ADAD、ARAR、XDXD、XRXR系譜特點(diǎn)、代表疾病系譜特點(diǎn)、代表疾病 ADAD遺傳的類型，遺傳的類型，ABOABO血型血型 動(dòng)態(tài)突變的代表疾病動(dòng)態(tài)突變的代表

2、疾病 系譜分析：系譜分析： （1 1）繪制系譜；）繪制系譜； （2 2）確定遺傳方式；）確定遺傳方式； （3 3）說明判斷依據(jù)；（）說明判斷依據(jù)；（4 4）寫出先證者及雙親基因型）寫出先證者及雙親基因型 線粒體線粒體DNADNA的遺傳特點(diǎn)的遺傳特點(diǎn) 代表性線粒體遺傳病代表性線粒體遺傳病4第一節(jié)第一節(jié) 遺傳學(xué)基本定律遺傳學(xué)基本定律一、遺傳學(xué)基本術(shù)語一、遺傳學(xué)基本術(shù)語1. 基因座（基因座（Locus）: 指一條染色體上指一條染色體上的特定位置，每個(gè)遺傳基因座上存的特定位置，每個(gè)遺傳基因座上存在有特定的基因。在有特定的基因。2. 等位基因（等位基因（Alleles）: 在同源染色體在同源染色體的同一

3、基因座上的基因。的同一基因座上的基因。3. 復(fù)等位基因（復(fù)等位基因（Multiple Alleles）: 在群體中當(dāng)一個(gè)基因座上的等位基在群體中當(dāng)一個(gè)基因座上的等位基因數(shù)目有三個(gè)或三個(gè)以上時(shí)就稱為因數(shù)目有三個(gè)或三個(gè)以上時(shí)就稱為復(fù)等位基因。復(fù)等位基因。54. 純合性純合性/子：如果在同一個(gè)基因座上子：如果在同一個(gè)基因座上兩個(gè)等位基因是相同的，稱為純合兩個(gè)等位基因是相同的，稱為純合性（性（Homozygous），這樣的個(gè)體稱），這樣的個(gè)體稱為純合子（為純合子（Homozygote）。）。5. 雜合性雜合性/子：如果在同一個(gè)基因座上子：如果在同一個(gè)基因座上兩個(gè)等位基因是不同的，稱為雜合兩個(gè)等位基因是

4、不同的，稱為雜合性（性（Heterozygous），這樣的個(gè)體），這樣的個(gè)體稱為雜合子（稱為雜合子（Heterozygote)。66. 復(fù)合雜合子復(fù)合雜合子（Compound heterozygote）：）：一個(gè)個(gè)體一個(gè)個(gè)體在一個(gè)特定的位點(diǎn)上有兩個(gè)不同的突在一個(gè)特定的位點(diǎn)上有兩個(gè)不同的突變等位基因，稱為復(fù)合雜合子。變等位基因，稱為復(fù)合雜合子。7. 雙重雜合子（雙重雜合子（Double heterozygote）：）：在兩個(gè)不同位點(diǎn)上每個(gè)位點(diǎn)帶有一種在兩個(gè)不同位點(diǎn)上每個(gè)位點(diǎn)帶有一種突變等位基因的個(gè)體，稱為雙重雜合突變等位基因的個(gè)體，稱為雙重雜合子。子。78. 基因型（基因型（genotype）：

5、）： 是個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)或組成。由特定基因座上的等是個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)或組成。由特定基因座上的等位基因構(gòu)成。成對存在，分別來自父母。位基因構(gòu)成。成對存在，分別來自父母。 AA Aa aa9. 表現(xiàn)型（表現(xiàn)型（phenotype）：）： 是基因型和環(huán)境因素相互作用所觀察到的結(jié)果，是基因型和環(huán)境因素相互作用所觀察到的結(jié)果，能表現(xiàn)出來的遺傳性狀。能表現(xiàn)出來的遺傳性狀。810. 顯性（顯性（dominant）：）： 等位基因雜合狀態(tài)下可決定性狀的等位基因雜合狀態(tài)下可決定性狀的 基因?yàn)轱@性基因（大寫字母），所決基因?yàn)轱@性基因（大寫字母），所決定的性狀為顯性性狀。定的性狀為顯性性狀。11. 隱性（隱性（rece

6、ssive）：）： 等位基因雜合狀態(tài)下不決定性狀的基等位基因雜合狀態(tài)下不決定性狀的基因?yàn)殡[性基因（小寫字母），這一基因?yàn)殡[性基因（小寫字母），這一基因決定的性狀是隱性的，基因?yàn)榧兒弦驔Q定的性狀是隱性的，基因?yàn)榧兒献訒r(shí)子時(shí) 才表現(xiàn)出性狀。才表現(xiàn)出性狀。血型基因：血型基因： 定位于定位于9q34.2（基因座）（基因座） IA， IB ，i （復(fù)等位基因）（復(fù)等位基因） 基因型基因型IA IA ， IB IB ， ii屬于純合子，表型分別為屬于純合子，表型分別為A、B、O型血型血 基因型基因型IAIB，IBi等屬于雜合子，表型分別為等屬于雜合子，表型分別為AB、B型血型血復(fù)合雜合子復(fù)合雜合子 ：地中

7、海貧血：地中海貧血+ 0雙重雜合子：雙重雜合子： 先天聾啞夫婦的聽力正常子女先天聾啞夫婦的聽力正常子女DdEe910二、遺傳學(xué)基本定律二、遺傳學(xué)基本定律分離律分離律自由組合律自由組合律1. 連鎖互換律連鎖互換律11實(shí)驗(yàn)材料的選擇實(shí)驗(yàn)材料的選擇-豌豆的性狀豌豆的性狀121. 分分 離離 律律 實(shí)實(shí) 驗(yàn)驗(yàn) 解解 釋釋 P 圓 皺 RR rr F1 圓 圓 Rr Rr R r R r (配子形成R : r = 1 : 1) F2 圓 皺 RR Rr rr 基因型 3 ：1 1 ：2 ：1 基因型比 3 ：1 表現(xiàn)型比 13n 細(xì)胞中含有控制性狀發(fā)育的遺傳因子；n 體細(xì)胞中遺傳因子成對存在，如RR，r

8、r；n 生殖細(xì)胞成熟過程中，成對的基因彼此分離，生 殖細(xì)胞中只有成對中的一個(gè)；n 受精后合子中又恢復(fù)成對狀態(tài)。假假 說說14 驗(yàn)證：測交實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：測交實(shí)驗(yàn) F1與雙隱性親代雜交與雙隱性親代雜交 Rr rr R r r Rr rr 1 : 1 結(jié)結(jié) 論論 生物在形成生殖細(xì)胞時(shí)，生物在形成生殖細(xì)胞時(shí)，成對的等位基因彼此分離，成對的等位基因彼此分離，分別進(jìn)入不同的生殖細(xì)胞，分別進(jìn)入不同的生殖細(xì)胞，稱為分離律，即孟德爾第一稱為分離律，即孟德爾第一定律。定律。 在生殖細(xì)胞形成的減數(shù)在生殖細(xì)胞形成的減數(shù)分裂過程中，同源染色體彼分裂過程中，同源染色體彼此分離，分別進(jìn)入不同的生此分離，分別進(jìn)入不同的生殖細(xì)胞，

9、是分離律的細(xì)胞學(xué)殖細(xì)胞，是分離律的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)?；A(chǔ)。152. 自由組合律自由組合律 P 黃圓黃圓 綠皺綠皺 F1 黃圓黃圓 黃圓黃圓 F2 黃圓黃圓 黃皺黃皺 綠圓綠圓 綠皺綠皺 表現(xiàn)型表現(xiàn)型 9 : 3 : 3 : 1 表現(xiàn)型比表現(xiàn)型比 實(shí)實(shí) 驗(yàn)驗(yàn)16 YYRRYYRRYYRrYYRrYyRRYyRRYyRrYyRrYYRrYYRrYYrrYYrrYyRrYyRrYyrrYyrrYyRrYyRrYyRrYyRryyRRyyRRyyRryyRrYyRrYyRrYyrrYyrryyRryyRryyrryyrrP：YYRR yyrrF1：YyRr YyRr YR Yr yR yr 配子配子17 驗(yàn)

10、證：測交實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：測交實(shí)驗(yàn) F1與雙隱性親代雜交與雙隱性親代雜交 結(jié)結(jié) 論論 生物在配子形成過程生物在配子形成過程中，不同對的基因獨(dú)立中，不同對的基因獨(dú)立行動(dòng)，可分可合是隨機(jī)行動(dòng)，可分可合是隨機(jī)組合的，稱為自由組合組合的，稱為自由組合律，即孟德爾第二定律。律，即孟德爾第二定律。 在生殖細(xì)胞形成在生殖細(xì)胞形成的減數(shù)分裂過程中非同的減數(shù)分裂過程中非同源染色體隨機(jī)組合進(jìn)入源染色體隨機(jī)組合進(jìn)入生殖細(xì)胞，是自由組合生殖細(xì)胞，是自由組合律的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。律的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。183. 連鎖互換律連鎖互換律果蠅雜交實(shí)驗(yàn)果蠅雜交實(shí)驗(yàn)完全連鎖完全連鎖分析分析B V ，b v 分別連鎖在一起，只能形成兩種配子，這種現(xiàn)象叫

11、完全連鎖。19n 連鎖(linkage)：位于一條染色體上鄰近位置的基因表現(xiàn)相伴隨遺傳的現(xiàn)象，稱為連鎖。n 連鎖群（linkage group） ：位于同一條染色體上的基因彼此間必然是相互連鎖的，構(gòu)成一個(gè)連鎖群。20果蠅雜交實(shí)驗(yàn)果蠅雜交實(shí)驗(yàn)不完全連鎖、互換不完全連鎖、互換分析分析B V和b v之間發(fā)生了互換,形成了新的連鎖關(guān)系，稱不完全連鎖，即互換。21n 在生殖細(xì)胞形成時(shí)，位于同一條染色體上的基因彼此連鎖在一起傳遞的規(guī)律稱為連鎖律；同源染色體上的兩對等位基因之間的交換現(xiàn)象稱為互換。n 互換率：等位基因之間發(fā)生交換的頻率。 與等位基因之間的距離有關(guān)。 距離大，互換率高 ；距離小，互換率低。 互

12、換率1% 距離=1 cM （厘摩）22 結(jié)結(jié) 論論 連鎖互換律：在生殖細(xì)胞形成時(shí)，位于同一連鎖互換律：在生殖細(xì)胞形成時(shí)，位于同一條染色體上的基因彼此連鎖在一起傳遞的規(guī)律稱條染色體上的基因彼此連鎖在一起傳遞的規(guī)律稱為連鎖律；同源染色體上的等位基因之間的交換為連鎖律；同源染色體上的等位基因之間的交換現(xiàn)象稱為互換律?，F(xiàn)象稱為互換律。 在減數(shù)分裂過程中，同源染色體聯(lián)會(huì)和交在減數(shù)分裂過程中，同源染色體聯(lián)會(huì)和交換是連鎖和互換律的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。換是連鎖和互換律的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。23三、單基因遺傳病三、單基因遺傳病 是受一對等位基因控制而發(fā)生的遺傳病。它的遺傳遵循孟德爾遺傳定律，所以也稱為孟德爾遺傳病。241. 分

13、類：分類： 根據(jù)致病基因位于常染色體或性染色體，以及致病基因是顯性或隱性，分為：單基因遺傳病單基因遺傳病n 常染色體顯性遺傳病n 常染色體隱性遺傳病n X連鎖顯性遺傳病n X連鎖隱性遺傳病n Y連鎖遺傳病n 線粒體遺傳病 25 大多數(shù)孟德爾性狀的遺傳方式是通過觀察家系內(nèi)分離或傳遞而推斷，常用系譜分析法。2. 系系譜分析譜分析（pedigree analysis）系譜（pedigree）：從先證者入手，調(diào)查其家系所有成員的親屬關(guān)系及某性狀或遺傳病，按一定格式繪制成的圖解。先證者（proband：家系中最先被發(fā)現(xiàn)罹患某種遺傳病或具有某種遺傳性狀的個(gè)體。2627系譜中常用的符號系譜中常用的符號正常男

14、性正常男性正常女性正常女性性別不確定性別不確定男性或女性患者男性或女性患者先征者先征者攜帶者攜帶者X連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳病攜帶者病攜帶者已死亡個(gè)體已死亡個(gè)體確定死于本病個(gè)體確定死于本病個(gè)體配偶關(guān)系配偶關(guān)系近親婚配近親婚配異卵雙生異卵雙生同卵雙生同卵雙生婚后未生育婚后未生育 1212、世代數(shù)世代數(shù)1、2 每世代中各成員的編號每世代中各成員的編號所生子女所生子女328第二節(jié)第二節(jié) 常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳?。ˋutosomal Dominant Inheritance, AD） 一、概念：一種疾病，其致病基因位于一、概念：一種疾病，其致病基因位于1-22號常染色體上，號常染色體上，在

15、雜合子的情況下表現(xiàn)為疾病，這類疾病就稱為常染色體在雜合子的情況下表現(xiàn)為疾病，這類疾病就稱為常染色體顯性遺傳（顯性遺傳（AD）病）病 。 二、基因型：患者二、基因型：患者 AA（罕見）或（罕見）或Aa（常見）（常見） 正常人正常人 aa29 三、常見婚配類型三、常見婚配類型正常純合子個(gè)體和雜合子患者之間的婚配后代：1/2發(fā)病，1/2正常30一例A型短指癥系譜12II123456789101112123456789101112IIII31常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病3233四、AD遺傳病系譜特點(diǎn)1. 連續(xù)遺傳；2. 患者雙親必有一方患病；3. 患者同胞有1/2概率患病，男女發(fā)病概率相等；4

16、. 患者正常同胞的后代都正常；5. 患者子代有1/2概率患病。34五、AD遺傳病的不同類型n 完全顯性（complete dominance）：雜合子（Aa）和純合 子（AA）患者在表型上無差別（如上所述）。n 其他特殊類型： 1. 不完全顯性（incomplete dominance） 2. 共顯性（codominance） 3.不規(guī)則顯性（irregular dominance） 4. 延遲顯性（delayed dominance） 5. 早現(xiàn)遺傳（anticipation） 6. 從性遺傳（sex-conditioned inheritance）351. 不完全顯性（不完全顯性（inco

17、mplete dominance） 雜合子表型介于顯性純合子（AA）和隱性純合子（aa）之間，又稱半顯性。舉例：家族性高膽固醇血癥：血中膽固醇含量增高，多為雜合子發(fā)病。病因：LDL受體基因突變 正 常：150250 mg/dl雜合子：300600 mg/dl，1/500，4060歲，冠心病。純合子：6001200 mg/dl，1/1 000 000，2030歲，死于心肌梗死或 猝死。36家族性高膽固醇血癥家系37LDL 代謝382. 共顯性（共顯性（codominance） 一對等位基因彼此之間無顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時(shí)兩種基因都能表達(dá)，分別產(chǎn)生各自的基因產(chǎn)物。舉例：人類ABO血型n A

18、BO血型系統(tǒng)：A、B、O和AB；n ABO血型由一組復(fù)等位基因（IA、IB 和i）控制；n 復(fù)等位基因：群體中一個(gè)基因座位上有三個(gè)或三個(gè)以上的等位基因，每個(gè)個(gè)體僅擁有其中的兩個(gè)。39人類人類ABO血型血型IA RBC表面A抗原 IB RBC表面B抗原 IAIB相對i均為顯性 共顯性 IA IAIAi A抗原 A型 IB IBIBi B抗原 B型 ii H物質(zhì)無A/B抗原 O型 IAIB A抗原+B抗原 AB型40413. 不規(guī)則顯性（不規(guī)則顯性（Irregular dominance） 雜合子個(gè)體在不同的內(nèi)外環(huán)境作用下可以表現(xiàn)出表型，也可以不表現(xiàn)相應(yīng)表型，且表現(xiàn)程度也可以不同，這種顯性的傳遞方

19、式呈現(xiàn)不規(guī)則。若攜帶致病的顯性基因的雜合子不表現(xiàn)出疾病，而后代發(fā)病隔代遺傳。原因： 1. 外顯率（penetrance）降低 2. 表現(xiàn)度不一致（variable expressivity）42外顯率：一個(gè)群體中帶有某一致病基因的個(gè)體表現(xiàn)出相應(yīng)表現(xiàn)型的比率，一般用百分率表示。 全部雜合子個(gè)體都表現(xiàn)相應(yīng)表型完全外顯； 只有一部分雜合子個(gè)體，另一部分人未表現(xiàn)出相應(yīng) 表型 不完全外顯。 對于某個(gè)體外顯未外顯（“全或無”現(xiàn)象）。外顯率降低外顯率降低43遺傳性紅斑性肢痛?。‥M）未外顯定義外顯率是通過肯定基因攜帶者（雜合子）突變等位基因表達(dá)表現(xiàn)型比例確定的。例如： 紅斑性肢痛病 外顯率9/10-90%4

20、4表現(xiàn)度：致病基因在不同個(gè)體表達(dá)程度（病情輕重程度）。表現(xiàn)度不一致：一個(gè)家系中的不同個(gè)體得到相同的致病基 因，但病情輕重不同。舉例 ：Marfan綜合征（有“玻璃心”的“蜘蛛人”） 由肌原纖維蛋白（fibrillin-1）基因突變導(dǎo)致，全身結(jié) 締組織，骨胳、眼和心血管系統(tǒng)受累。表現(xiàn)度不一致表現(xiàn)度不一致45n 骨胳：身材瘦高，四肢細(xì)長（雙臂長身高），常有雞 胸、漏斗 胸，手指細(xì)長（蜘蛛樣指）；n 眼：晶狀體半脫位、白內(nèi)障、高度近視等；n 心血管：二尖瓣等瓣膜功能障礙，主動(dòng)脈瘤等。46身材瘦高皮下脂肪少晶狀體向上半脫位晶狀體向上半脫位47 指（趾）細(xì)長（蜘蛛腳樣）指細(xì)長，拇指長過掌寬指細(xì)長，拇指長

21、過掌寬 蜘蛛腳樣指蜘蛛腳樣指 蜘蛛腳樣指（趾）蜘蛛腳樣指（趾）48左心房、左心室、右心房明顯擴(kuò)大左心房、左心室、右心房明顯擴(kuò)大49Marfan綜合征17歲男孩50Marfan綜合征家系不同受累個(gè)體臨床癥狀出現(xiàn)的年齡，累及器官、系統(tǒng)的分布及嚴(yán)重程不同受累個(gè)體臨床癥狀出現(xiàn)的年齡，累及器官、系統(tǒng)的分布及嚴(yán)重程度完全不同。度完全不同。51n Marfan綜合征的表型除致病基因突變外，還受環(huán)境和遺傳背景的影響。n 遺傳背景：基因組中除了決定表型的主基因之外的其他基因。n 遺傳背景中的修飾基因（modified gene）對主基因和表型有顯著效應(yīng)，既能加強(qiáng)主基因形成完全表型，又能減弱主基因作用，使表型表現(xiàn)

22、不完全，造成表現(xiàn)度不一致。524. 延遲延遲顯性（顯性（Delayed dominance） 延遲顯性：在生命的早期并不發(fā)病，到一定年齡后才表現(xiàn)出疾病。例1：遺傳性多囊腎腎臟帶有許多囊腫，雙側(cè)腫大，血尿，高血壓，腹痛和進(jìn)行性的腎衰竭。許多病通常在40歲或更晚才發(fā)病，腎臟囊腫的癥狀通過超聲和放射學(xué)的技術(shù)檢測，通常在20 歲以后才能檢查到。53n 進(jìn)行性神經(jīng)病變，累及大腦基底神經(jīng)節(jié)；進(jìn)行性不自主的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，動(dòng)作快，下肢異常運(yùn)動(dòng)最常見，可合并肌強(qiáng)直；病情加重可出現(xiàn)精神癥狀，伴有智力減退，最終成為癡呆。n 發(fā)病平均年齡為35歲。發(fā)病前將致病基因傳給后代，容許致病基因在群體中傳遞。例2： Huntin

23、gton病Huntington病正常54n 致病基因： IT15n 定位：4p16.3n 突變類型：基因5端(CAG)n（動(dòng)態(tài)突變） 正常人934次 患者37100次n 致病基因來源不同而表型不同遺傳印記： 來自父親發(fā)病早，病情嚴(yán)重； 來自母親發(fā)病晚，癥狀輕。例2： Huntington病55 遺傳印記：由于基因來自父方或母方而產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象。雙親的基因或染色體存在功能上的差異，是一種依賴于配子來源的某些等位基因的修飾現(xiàn)象（如DNA甲基化） 。遺傳印記（genetic imprinting）另舉例： 15q11-13微缺失父源性Chr.15微缺失 Prader-Willi綜合征（PWS）母

24、源性Chr.15微缺失 Angelman綜合征（AS）56PWS 輕中度智力低下、肌張力低、巨食癥和過度肥胖。AS 嚴(yán)重智力低下、失語、癲癇等。父父母母575. 早現(xiàn)（早現(xiàn)（anticipation）遺傳）遺傳早現(xiàn)遺傳早現(xiàn)遺傳：某些遺傳病在連續(xù)世代傳遞過程中，其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重的現(xiàn)象。代表疾病代表疾病：強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) Huntington舞蹈病 脆性X染色體綜合征 58強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(myotonic dystrophy, MD) 肌無力：面 頸 手 全身；肌無力 肌強(qiáng)直 肌肉松弛。 上瞼下垂，面部消瘦，下頜和胸鎖乳突肌消 瘦，輕度智

25、力低下。59強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(myotonic dystrophy, MD)致病基因：DMPK（肌強(qiáng)直蛋白激酶）定位：19q13.2-13.3 分子基礎(chǔ)：基因3端非翻譯區(qū)（CTG）n重復(fù) 正常 5-35；受累個(gè)體 50重復(fù)數(shù)目越多，發(fā)病年齡越早，病情越重60C： 先天性J： 青少年AD：成年SC：無癥狀 父親 母親 未知傳遞親代傳遞親代發(fā)病年齡61 在世代傳遞過程中，(CTG) n重復(fù)數(shù)目越來越多，發(fā)病年齡越來越早 早現(xiàn)遺傳。MD早現(xiàn)遺傳家系62遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（ADAD）小腦萎縮 臨床癥狀：臨床癥狀： 遲發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚； 雙手振顫，不能精

26、細(xì)動(dòng)作； 喝水吃飯嗆； 語言含糊不清，障礙； 肌張力增高，腱反射亢進(jìn)； 成年后發(fā)病，進(jìn)行性加重。63遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（ADAD）n 致病基因：SCAs，中國主要以SCA1SCA3亞型為主。n 分子基礎(chǔ)：SCA1基因5端（CAG）n 三核苷酸動(dòng)態(tài)突變 正常人 1736 copies；患者 43 copiesn 發(fā)病年齡集中在3040歲n 存在遺傳印記 SCA1由父親傳遞時(shí)出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重 SCA5由母親傳遞時(shí)出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重646. 從性從性遺傳遺傳（sex-conditioned inheritance）從性遺傳：從性遺傳：某些常染色體顯性遺傳，雜合子的表

27、達(dá)受性別的影響，在兩種性別中表型出現(xiàn)與否以及發(fā)病率不同。舉例舉例1：禿頂：禿頂 發(fā)病率：男女 雜合子：男性禿頂，女性不禿頂 (可能與雄激素的作用有關(guān))舉例舉例2：原發(fā)性血色素?。涸l(fā)性血色素病鐵代謝障礙三聯(lián)征：皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿病發(fā)病率：男女，女性因月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠等失血減輕鐵質(zhì)沉積。65限性限性遺傳遺傳n 限性遺傳：一種性狀或遺傳病的致病基因位于常染 色體或性染色體上，其性質(zhì)可以是顯性或隱性，但由于性別限制，只在一種性別得以表現(xiàn)，而在另一種性別完全不能表現(xiàn)，但這些基因都可以向后代傳遞。n 代表疾病：子宮陰道積水n 屬于AR，女性純合子表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，男性雖有該基因但不能表現(xiàn)相應(yīng)性狀，

28、向后代傳遞該基因。66病例分析病例分析姓名：胡主訴：走路不穩(wěn)，吃飯嗆10余年，逐年加重查體：語言不清，雙眼震（），雙手指鼻不準(zhǔn)確，走路寬距步態(tài)，不能走直線，腱反射亢進(jìn)，肌張力高，Babinski（）。CT示：小腦萎縮家族史：家族中存在多名相似癥狀的患者和相似病程。多為3050歲發(fā)病。開始走路不穩(wěn)，喝水嗆，逐漸加重，后伴有說話不清，語言障礙。大約發(fā)病10余年后因癱瘓和嗆水或不能進(jìn)食而死亡。初步診斷：遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 67系譜分析： 1. 遺傳方式：AD 2. 延遲顯性: V代15個(gè)子女無一發(fā)病 3. 早現(xiàn)遺傳：發(fā)病年齡 I1 II2、4、5 4. 遺傳印記：III5（男）后代患病多，III

29、4（女）后代患病少68對于罕見的AD疾病，受累的個(gè)體常為雜合子發(fā)病。然而，當(dāng)這個(gè)基因足以常見時(shí)，兩個(gè)雜合子受累個(gè)體婚配，后代可見純合子患者。在大多數(shù)病例中，純合子患者比雜合子患者嚴(yán)重的多。例如： 家族性高膽固醇血癥：純合子膽固醇高水平增加，在兒童期發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，心血管疾病。 如純合子軟骨發(fā)育不全和Marfan 綜合征在幼年時(shí)致死。 純合受累個(gè)體問題69第三節(jié)第三節(jié) 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳?。ˋutosomal Recessive Inheritance, AR） 一、一、概念：概念：致病基因位于1-22號常染色體上，在雜合子時(shí)并不發(fā)病，只有隱性純合子，即突變基因的純合性個(gè)體才表

30、現(xiàn)為疾病。 二、基因型：二、基因型： 突變基因純合子或同一基因座上有兩個(gè)不同突變等位基因的復(fù)合 雜合子發(fā)病。 患者 aa； 正常人 AA 或 Aa 攜帶者（carrier）：帶有致病基因而表型正常的個(gè)體（Aa）70三、常見婚配類型1. 攜帶者（Aa） 攜帶者（Aa）2. 患者（aa） 攜帶者（Aa）3. 患者（aa） 正常人（AA）4. 攜帶者（Aa） 正常人（AA） 711. 攜帶者（攜帶者（Aa） 攜帶者（攜帶者（Aa）后代中1/4發(fā)病， 表型正常同胞中2/3為攜帶者。 722. 患者（患者（aa） 攜帶者（攜帶者（Aa） 后代中1/2發(fā)病，表型正常的同胞全是攜帶者。733. 患者（患者（

31、aa） 正常人（正常人（AA） 所有后代均為表型正常的攜帶者。744. 攜帶者（攜帶者（Aa） 正常人（正常人（AA）后代表型全正常，但1/2是攜帶者。常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病7576四、常見AR遺傳病苯丙酮尿癥（苯丙酮尿癥（Phenylketonuria， PKU）n臨床表現(xiàn)：毛發(fā)、皮膚顏色淺，尿有特殊氣味 （苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸）n致病基因：PAH（苯丙氨酸羥化酶）n基因定位：12q22-2477苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素7879AR遺傳病系譜特點(diǎn)n 患者的雙親一般都不患病，但都是肯定的攜帶者；n 患者

32、的同胞中有1/4的可能發(fā)病，且男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等；n 往往是散發(fā)病例；n 近親婚配時(shí)子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。80需要說明的問題為何近親婚配時(shí)子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高？n 近親婚配：在34代之內(nèi)有共同祖先的個(gè)體之間的婚配。n 親緣系數(shù)：有共同祖先的兩個(gè)個(gè)體，在某一基因座上帶有相同等位基因的概率。81根據(jù)親緣系數(shù)的大小，分成不同的親屬級別親屬級別親緣系數(shù)包括一級親屬1/2親子之間同胞之間二級親屬1/4祖孫之間叔侄之間半同胞之間三級親屬1/8表親之間曾祖孫之間82某AR，若群體攜帶者頻率1/50，則后代發(fā)病概率： 隨機(jī)婚配 1/50 1/50 1/4 =1/10,000 表兄妹近親婚配 1/50 1/8 1

33、/4 =1/1,600 近親婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為隨機(jī)婚配的6.25倍。若攜帶者頻率1/500， 隨機(jī)婚配 1/500 1/500 1/4 =1/1,000,000 表兄妹近親婚配 1/500 1/8 1/4 =1/16,000 近親婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為隨機(jī)婚配的62.5倍。近親婚配子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)83系 譜 分 析例1：設(shè)某種AR遺傳病的發(fā)病率為1/10 000，攜帶者頻率為1/50近親婚配時(shí)，IV1發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？1/31/31/4=1/36隨機(jī)婚配時(shí)，IV1發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？1/31/501/4=1/60084系 譜 分 析例2：IV1發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？1 21 2 3 4 51 2 31 2/3 1/41/4 = 1/248

34、5調(diào)查AR病時(shí)，常以已出生患兒為依據(jù)確定雙親為攜帶者。均為攜帶者的一對夫婦若一生中只生過正常子女，那么他們不會(huì)去就診，造成漏檢，即“不完全確認(rèn)”。 需要說明的問題為何患者同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)1/4 ？86四、常見疾病2. 白化病白化病n臨床表現(xiàn)：以皮膚、毛發(fā)和眼睛缺乏黑色素為特征皮膚、毛發(fā)淡黃色或銀白；虹膜及瞳孔呈淡紅色，羞明，眼球震顫，易患皮膚癌。n致病基因：酪氨酸酶n基因定位：11q14-2187白白 化化 病病88苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素89白化病典型家系90四、常見疾病3. 先天性聾啞相同突變等位基因純合子兩個(gè)個(gè)體婚配，其后代均為純

35、合受累個(gè)體，相同突變等位基因純合子兩個(gè)個(gè)體婚配，其后代均為純合受累個(gè)體，I-3和和I-4，II-10和和II-11，他們后代均為與雙親相同的先天聾啞。然，他們后代均為與雙親相同的先天聾啞。然而，而，III-7和和III-9的后代（的后代（16），沒有一個(gè)是先天聾啞。），沒有一個(gè)是先天聾啞。91遺傳異質(zhì)性：相同或相似的表型可以由不同的遺傳基礎(chǔ)所決定。分為：n 基因座異質(zhì)性：不同基因座上的不同基因突變引起的相同或相似的表型。 例如先天性聾啞純合患者之間婚配 正常表型后代。n 等位基因異質(zhì)性：同一基因的不同突變所引起的相同或相似的表型。 例如Dystrophin基因突變 DMD（重）/BMD（輕）。

36、 遺傳異質(zhì)性（Genetic heterogeneity）92第四節(jié)第四節(jié) 性連鎖遺傳病性連鎖遺傳病（sex-linked inheritance） 概念：概念：性染色體上的基因控制遺傳性狀或遺傳病，上下代之間的傳遞總是和性別相關(guān)，這種與性別相關(guān)的遺傳方式稱為性連鎖遺傳。 包括X連鎖遺傳和Y連鎖遺傳，特點(diǎn)： 交叉遺傳（交叉遺傳（cross inheritance）：）：男性的X連鎖基因只能從母親傳來，將來只能傳給他的女兒，不存在男性到男性的傳遞。 全男性遺傳（全男性遺傳（holandric inheritance）：）：男性的Y染色體只能由父親傳來，將來只能傳給他的兒子，再由兒子傳遞給孫子。9

37、3一、X連鎖隱形遺傳病(X-linked recessive inheritance，XR)1、概念：概念：致病基因位于X染色體上，雜合時(shí)不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病。 半合子（半合子（hemizygote）：）：男性只有一條X染色體， Y染色體上一般缺乏相應(yīng)的等位基因，因此X染色體上的基因只有成對的等位基因中的一個(gè)，稱為半合子。942. 基因型 正常男性 XAY；正常女性 XAXA、XAXa（攜帶者） 男性患者 XaY ；女性患者 XaXa 特 點(diǎn)： 帶有致病基因的所有男性（XaY）均發(fā)病，發(fā)病率為q； 女性為突變基因純合子（XaXa）才發(fā)病，發(fā)病率為q2； 女性攜帶者（

38、XAXa或XaXA）為男性患者的2倍（2q）。953. 常見婚配類型 正常女性（ XAXA ） 男性患者（ XaY） 所有后代表型均正常，但女兒均為攜帶者。96女性攜帶者（XAXa ） 正常男性（ XAY ）女兒表型均正常，但有1/2為攜帶者；兒子有1/2為正常人，1/2為患者。97典型家系984. XR遺傳病系譜特點(diǎn)n 男性患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于女性；n 男性患者的兄弟有1/2幾率患病，姐妹表型都正常，但1/2幾率為攜帶者；n 由于交叉遺傳，患者之間往往是兄弟、姨表兄弟、舅父與外甥、外祖父與外孫等關(guān)系；n 很少看到女性患者，若觀察到女患，有可能是以下幾種情況99（1） 群體中致病基因頻率高，存在男性患

39、者與女性攜帶者之間的婚配，患者從父母各獲得一個(gè)拷貝。 XaY XAXa XAXa XaXa XAY XaY （2） 女性患有某種罕見的性染色體病 Turner 綜合征（45，X） 100（3） X染色體和常染色體之間的易位，導(dǎo)致X染色體上部分基因的丟失。 （4） 遺傳異質(zhì)性造成某些疾病與XR遺傳病不能區(qū)別。 如：DMD患者伴Xp21與 常染色體之間的易位如：類DMD與DMDX連鎖隱形遺傳病1011025. 常見XR遺傳病n 臨床表現(xiàn)：外傷后出血不止，關(guān)節(jié)血腫等。n 發(fā)病率：男性1/50001/10000n 致病基因：FVIIIn 基因定位：Xq28甲型血友病 hemophilia A103血血

40、 友友 病病104血液凝固的級聯(lián)式過程105血友病的認(rèn)識過程“Royal disease”106FVIII基因的功能克隆功能克隆是從蛋白質(zhì)著手進(jìn)行基因克隆的策略。因子 多肽 不同多肽片段蛋白酶消化分離氨基酸序列測定設(shè)計(jì)合成寡核苷酸篩選cDNA文庫血友病患者創(chuàng)造場地自行車世界紀(jì)錄107治療要點(diǎn)治療要點(diǎn)：用藥（自我注射、預(yù)防治療）鍛煉維持合理體重 2015年5月2日，Alex Dowset在英國本土創(chuàng)造了場地自行車小時(shí)騎行新世界紀(jì)錄（60分鐘52.937公里）1085. 常見XR遺傳病n 臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重致死性神經(jīng)肌肉系統(tǒng)XR遺傳病。 雙下肢肌無力、鴨型步態(tài)、Gower征、 腓腸肌假性肥大、 進(jìn)行性

41、肌萎縮。n 發(fā)病率：出生男嬰的1/3500n 致病基因：DMD基因突變抗肌萎縮蛋白（dystrophin）n 基因定位：Xp21.23，全長2,400kb，含79個(gè)外顯子，是已知的最大 的致病基因。Duchenne型肌營養(yǎng)不良型肌營養(yǎng)不良（ Duchenne muscular dystrophy, DMD）109Gower 征110DMD基因的定位克隆定位克隆是在蛋白質(zhì)產(chǎn)物未知的情況下進(jìn)行基因克隆的策略。家系資料 精細(xì)定位 消減克隆連鎖分析獲得差異片段染色體異常篩選cDNA文庫克隆全長1115. 常見XR遺傳病 紅綠色盲（red-green blind）n 我國人群中男性發(fā)病率為7%；n 致病基因頻率=男性發(fā)病率為7%(q)；n 女性發(fā)病率為0.49%(q2)；n 發(fā)病率：男性女性。112二、X連鎖顯性遺傳病(X-linked dominant inheritance，XD)1. 概念：概念：致病基因位于X染色體上，雜合時(shí)就發(fā)病，這類疾病稱為X連鎖顯性（XD）遺傳病。2. 基因型：基因型： 正常男性 XaY；正常女性：XaXa； 男性患者 XAY；女性患者：XAXa（雜合子）或XAXA（純合子） 群體中致病基因頻率很低，女性純合子患者很少，一般是雜合子發(fā)病。女性有2條X染色體，其中任何一條攜帶致病基因都發(fā)病，因此女性攜帶致病基因的可能性為男性的2倍。因此女性XD發(fā)病率一般為男性的