HPV分型在宮頸癌檢測(cè)中的意義

1、 宮頸癌宮頸癌全球聚焦v 宮頸癌成為發(fā)展中國(guó)家婦女健康和生命的“頭號(hào)殺手頭號(hào)殺手”v 宮頸癌的發(fā)病趨于年輕化，發(fā)病年齡一般在40-60歲v 2006年世界衛(wèi)生組織指出：如不采取措施，未來10年內(nèi)因子宮頸癌導(dǎo)致的死亡病例將上升25% 宮頸癌宮頸癌中國(guó)關(guān)注v 宮頸癌預(yù)防已納入國(guó)家醫(yī)改、重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目和十一五國(guó)家重大支撐計(jì)劃宮頸癌與宮頸癌與HPVHPV昨日回眸宮頸癌與宮頸癌與HPVHPV昨日回眸宮頸癌成為目前癌癥中： HPV HPV病毒學(xué) HPV HPV基因結(jié)構(gòu)HPV16早期區(qū)（早期區(qū)（E E區(qū)）區(qū)）含含6 6個(gè)基因，個(gè)基因，是維持病毒復(fù)制、是維持病毒復(fù)制、編碼病毒蛋白、編碼病毒蛋白、維持細(xì)胞內(nèi)病

2、毒維持細(xì)胞內(nèi)病毒高拷貝數(shù)的基因高拷貝數(shù)的基因晚期區(qū)（晚期區(qū)（L L區(qū)）區(qū)）含兩個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白最保守的區(qū)域長(zhǎng)控制區(qū)（長(zhǎng)控制區(qū)（LCRLCR）E6E6 通過抑制p53p53而阻斷凋亡E7E7 通過抑制pRB使細(xì)胞周期失控E2E2：負(fù)性調(diào)節(jié)E6和E7，維持凋亡和細(xì)胞周期的調(diào)控。病毒整合時(shí)會(huì)破壞E2基因的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致失活E4E4：結(jié)合并破壞中表層細(xì)胞角蛋白網(wǎng)，形成中表層細(xì)胞的挖空外觀L2:L2:次要衣殼蛋白抗體主要識(shí)別位點(diǎn)L1:L1: 主要衣殼蛋白，疫苗研發(fā)的主要成分 HPV HPV病毒分類 以病毒基因組中L1L1區(qū)區(qū)DNADNA同源性同源性作為分類依據(jù)：n 屬：L1L1區(qū)區(qū)DNADNA同源性在同源性在60

3、%60%以下以下L1L1區(qū)區(qū)DNADNA同源性介于同源性介于60%70%60%70%L1L1區(qū)區(qū)DNADNA同源性介于同源性介于7171%89%89%L1L1區(qū)區(qū)DNADNA同源性介于同源性介于9090%98%98%L1L1區(qū)區(qū)DNADNA同源性大于同源性大于98%98% HPV HPVHPV分型 HPV HPV型別分布 HPV HPV型別分布HPV引發(fā)的癌癥 HPV HPVHPVHPV與宮頸癌與宮頸癌感染途徑HPVHPV與宮頸癌與宮頸癌HPV的入侵病毒通過皮膚或粘膜的微創(chuàng)口進(jìn)入表層，然后感染基底層或副基底層細(xì)胞，并以附加體的形式在宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制。病毒的復(fù)制依賴于上皮細(xì)胞的分化，在基底層上層

4、細(xì)胞中開始復(fù)制，在表皮細(xì)胞中裝配，當(dāng)這些表皮細(xì)胞脫落時(shí)，在皮膚表面可發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。HPVHPV與宮頸癌與宮頸癌細(xì)胞、組織的改變一過性一過性HPV感染感染持續(xù)性持續(xù)性HPV感染感染正常宮正常宮頸頸感染感染清除清除HPV 感染感染演進(jìn)演進(jìn)消退消退癌前病癌前病變變癌癌浸浸潤(rùn)潤(rùn) HPVHPV與宮頸癌與宮頸癌影響因子n 多個(gè)性伴侶多個(gè)性伴侶n 口服避孕藥口服避孕藥n HIVHIV、STISTI感染感染n 免疫缺陷免疫缺陷n 多產(chǎn)、密產(chǎn)多產(chǎn)、密產(chǎn)n 吸煙等吸煙等宮頸癌的篩查宮頸癌的篩查篩查現(xiàn)狀宮頸癌的篩查宮頸癌的篩查篩查對(duì)象v 所有女性應(yīng)在有性生活所有女性應(yīng)在有性生活3 3年開始做宮頸癌篩查年開始做宮頸癌

5、篩查 （最晚不超過（最晚不超過2121歲）歲） 2009.1 NCCN子宮頸癌篩查臨床實(shí)踐指南 2003衛(wèi)生部宮頸癌篩查及早診早治指南v 高危婦女人群高危婦女人群：多個(gè)性伴侶、性生活過早、HIV/HPV感染、免疫功能低下、衛(wèi)生條件差/性保健知識(shí)缺乏的婦女v 決定妊娠的婦女決定妊娠的婦女宮頸癌的篩查宮頸癌的篩查技術(shù)的發(fā)展1943年巴氏涂片應(yīng)用于宮頸癌的篩查1988年TCT應(yīng)用于宮頸癌的篩查2003年高危HPV(HC2)應(yīng)用于宮頸癌的篩查(輔助)2004年中國(guó)指南HPV+TCT為最佳宮頸癌篩查手段2007年歐洲EUROGIN 推薦HPV作為宮頸癌篩查首選手段2011年HPV分型檢測(cè)是國(guó)際公認(rèn)最重要

6、的宮頸癌篩查手段2005年IARC/WHO推薦HPV檢測(cè)可以用于宮頸癌篩查2006年HPV分型檢測(cè)（凱普）應(yīng)用于宮頸癌篩查宮頸癌的篩查宮頸癌的篩查巴氏涂片的應(yīng)用v 對(duì)婦女健康作出很大貢獻(xiàn)v 局限性: 取樣誤差 / 制片誤差 / 讀片誤差v 敏感性差、假陰性率高（2%50%）、假陽(yáng)性率高、漏診多v 可重復(fù)性差，受閱片人主觀影響正常高度病變HSIL低度病變LSIL癌變Cancer宮頸癌的篩查宮頸癌的篩查TCT的應(yīng)用v 準(zhǔn)確性97%v 敏感度低，尤其是腺體病變v 重復(fù)性差重復(fù)性差，沒有改變傳統(tǒng)的閱片方式，與人為主觀因素相關(guān)宮頸癌的篩查宮頸癌的篩查HPV DNA檢測(cè)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)HPV DNAH

7、PV DNA檢測(cè)檢測(cè)對(duì)細(xì)胞形態(tài)改變的檢查手段對(duì)病原體檢查手段針對(duì)結(jié)果，評(píng)估臨床階段針對(duì)病因，評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)敏感性相對(duì)稍低敏感性高方法不易質(zhì)控方法易于質(zhì)控宮頸癌的篩查宮頸癌的篩查有充足的證據(jù)表明：HPV DNA檢測(cè)可作為子宮頸癌的初篩手段，并可以降低子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。-IARC/WHO，2005HPV檢測(cè)為首選宮頸癌的篩查宮頸癌的篩查HPV+TCT的應(yīng)用歐洲生殖道感染和腫瘤組織（歐洲生殖道感染和腫瘤組織（EUROGIN)2007EUROGIN)2007年提出的宮頸癌篩查方案年提出的宮頸癌篩查方案宮頸癌的篩查宮頸癌的篩查HPV分型的應(yīng)用HPVHPV分型檢測(cè)分型檢測(cè)臨床應(yīng)用vHPVHPV分型檢

8、測(cè)用于分型檢測(cè)用于區(qū)分一過性感染或持續(xù)性感染區(qū)分一過性感染或持續(xù)性感染HPVHPV分型檢測(cè)分型檢測(cè)臨床應(yīng)用vHPVHPV分型檢測(cè)用于分型檢測(cè)用于區(qū)分單一感染或多重感染區(qū)分單一感染或多重感染n 早期的文獻(xiàn)報(bào)道，HPV的多重感染與宮頸癌直接相關(guān)n 現(xiàn)在越來越多的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，HPV的多重感染與宮頸癌之間，不存在顯著性的關(guān)系n 不同型別的致癌風(fēng)險(xiǎn)不同不同的高危型促進(jìn)LSIL向SCC轉(zhuǎn)變的能力有差異。 HPV16，18 的致宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)性大于其他高危型HPV。HPVHPV分型檢測(cè)分型檢測(cè)臨床應(yīng)用vHPVHPV分型檢測(cè)用于分型檢測(cè)用于陰道鏡適應(yīng)征陰道鏡適應(yīng)征HPVHPV分型檢測(cè)分型檢測(cè)臨床應(yīng)用vHPVHPV分

9、型檢測(cè)用于分型檢測(cè)用于陰道鏡適應(yīng)征陰道鏡適應(yīng)征n 20092009年，美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（年，美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCPASCCP）發(fā)布了）發(fā)布了HPV HPV 基因分型檢測(cè)指南，明確指出基因分型檢測(cè)指南，明確指出: 30: 30婦女，細(xì)胞學(xué)未見上皮婦女，細(xì)胞學(xué)未見上皮內(nèi)病變和惡性細(xì)胞，內(nèi)病變和惡性細(xì)胞，; ;其他其他HPVHPV高危型高危型，則在，則在1212個(gè)月后重復(fù)個(gè)月后重復(fù)HPV DNAHPV DNA檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢查。檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢查。（American Society for American Society for ColposcopyColposcopy and

10、Cervical Pathology, and Cervical Pathology, 20092009）n 20102010年，年，楊英捷、趙健、畢蕙等人的研究數(shù)據(jù)表明，等人的研究數(shù)據(jù)表明，HPV31HPV31、3333的的致癌風(fēng)險(xiǎn)也很高，建議致癌風(fēng)險(xiǎn)也很高，建議HPV31HPV31、3333直接行陰道鏡檢測(cè)直接行陰道鏡檢測(cè)HPVHPV分型檢測(cè)分型檢測(cè)臨床應(yīng)用vHPVHPV分型檢測(cè)用于分型檢測(cè)用于ASCUSASCUS分層管理分層管理 NCCN 子宮頸癌篩查臨床實(shí)踐指南 (源自英文版V12009)指出：對(duì)發(fā)生在成年人的ASC-US&LSIL有3個(gè)可供選擇的方案，可選擇HPV-DNA檢測(cè)

11、將患者分流、6個(gè)月復(fù)查細(xì)胞學(xué)或立即陰道鏡檢查。n 直接陰道鏡檢查或多點(diǎn)病理活檢，引起創(chuàng)傷和過度診治（40-60%）n 重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查，有25%失訪率，此外復(fù)檢會(huì)增加病人經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)n HPV檢測(cè)：為目前的最優(yōu)方法。HPV檢測(cè)陰性，可列入常規(guī)篩查人群；如HPV檢測(cè)陽(yáng)性，則考慮配合陰道鏡檢查HPVHPV分型檢測(cè)分型檢測(cè)臨床應(yīng)用vHPVHPV分型檢測(cè)用于分型檢測(cè)用于宮頸病變的隨訪宮頸病變的隨訪 宮頸病變治療后失敗失敗的主要原因是同一基因型同一基因型HPVHPV的持續(xù)性感染的持續(xù)性感染n 社會(huì)因素：家族性遺傳n 特性：宮頸解剖結(jié)構(gòu)HPVHPV分型檢測(cè)分型檢測(cè)臨床應(yīng)用vHPVHPV分型檢測(cè)用于分型檢測(cè)

12、用于宮頸病變的隨訪宮頸病變的隨訪HPVHPV分型檢測(cè)分型檢測(cè)臨床應(yīng)用vHPVHPV分型檢測(cè)用于分型檢測(cè)用于指導(dǎo)疫苗的開發(fā)指導(dǎo)疫苗的開發(fā)n 針對(duì)針對(duì)衣殼蛋白（衣殼蛋白（L1L1）的的IgGIgG和和IgAIgA中和抗體在病毒感染的早期較為中和抗體在病毒感染的早期較為重要重要-預(yù)防性疫苗預(yù)防性疫苗n 針對(duì)針對(duì)早期基因（早期基因（E6/E7E6/E7）的細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)最終清除病毒可能更為的細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)最終清除病毒可能更為重要重要-治療性疫苗治療性疫苗n 根據(jù)不同地區(qū)根據(jù)不同地區(qū)HPVHPV型別的流行情況，開發(fā)有針對(duì)性的疫苗型別的流行情況，開發(fā)有針對(duì)性的疫苗34檢測(cè)原理凱普凱普HPV21HPV21分型分型v PCRPCR，Polymerase Chain Reaction（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）v 導(dǎo)流雜交技術(shù)導(dǎo)流雜交技術(shù)（凱普自主創(chuàng)新技術(shù)） 高效、快