1980年諾貝爾生理或醫(yī)學獎

1、 Introduction of Nobel Prize winner Discovery of MHS Experiment and answers Conclusion Structure and function of MHS MHC of human being（HLA) biological function of HLA and relationship with the clinical 巴茹.貝納塞拉夫 讓多塞 喬治斯內(nèi)爾(Baruj Benacerraf ) （Jean Dausset） （George D. Snell)1920年生于委內(nèi)瑞拉加拉加斯 1916年生于法國，巴

2、黎 1903年生于馬薩諸塞州布拉德福德 委內(nèi)瑞拉-美國醫(yī)學家 大學畢業(yè)，法蘭西學院教授 美國著名遺傳學家，免疫遺傳學奠基人主要貢獻：發(fā)現(xiàn)Ir基因 主要貢獻：人的HLA 主要貢獻：H2的基因定位，MHC 巴茹.貝納塞拉夫 讓多塞 喬治斯內(nèi)爾(Baruj Benacerraf ) （Jean Dausset） （George D. Snell)1920年生于委內(nèi)瑞拉加拉加斯 1916年生于法國，巴黎 1903年生于馬薩諸塞州布拉德福德 委內(nèi)瑞拉-美國醫(yī)學家 大學畢業(yè)，法蘭西學院教授 美國遺傳學家，免疫遺傳學奠基人 主要貢獻：發(fā)現(xiàn)Ir基因 主要貢獻：人的HLA 主要貢獻：H2的基因定位，MHCMHM

3、H最初是在小鼠中發(fā)現(xiàn)的。最初是在小鼠中發(fā)現(xiàn)的。 年年,George D.Snell,George D.Snell等在用經(jīng)典遺傳等在用經(jīng)典遺傳學方法分析腫瘤和其他組織移植引起的排斥現(xiàn)象時發(fā)現(xiàn)，機體識別某一移植學方法分析腫瘤和其他組織移植引起的排斥現(xiàn)象時發(fā)現(xiàn)，機體識別某一移植物是自身的還是非自身的現(xiàn)象是有其遺傳基礎(chǔ)的。如果被移植的小鼠與移植物是自身的還是非自身的現(xiàn)象是有其遺傳基礎(chǔ)的。如果被移植的小鼠與移植物屬于同一品種物屬于同一品種, ,移植物就能成活；如果不是同一品種移植物就能成活；如果不是同一品種, ,就被排斥。他發(fā)現(xiàn)了就被排斥。他發(fā)現(xiàn)了與接受或排斥有關(guān)的特殊基因的位置所在，該特殊基因被稱做主

4、要組織相容與接受或排斥有關(guān)的特殊基因的位置所在，該特殊基因被稱做主要組織相容性基因，簡稱。性基因，簡稱。 年，年， J. DaussetJ. Dausset擔任臨床醫(yī)生時，在多次輸過血病人體內(nèi)檢出含擔任臨床醫(yī)生時，在多次輸過血病人體內(nèi)檢出含白細胞抗體的血清。他所試的白細胞抗體的血清。他所試的2727份這種血清樣本中有份這種血清樣本中有2020份幾乎能與所有的供份幾乎能與所有的供血者的白細胞發(fā)生凝集反應，另外血者的白細胞發(fā)生凝集反應，另外7 7份樣本只能與大約份樣本只能與大約6060的法國人的白細胞的法國人的白細胞反應，而不能與這反應，而不能與這7 7位病人自身的白細胞發(fā)生凝集反應。他把這位病人

5、自身的白細胞發(fā)生凝集反應。他把這7 7份血清中的份血清中的抗體稱為抗體稱為MacMac抗體。當抗體。當MacMac抗原陰性的病人接受抗原陰性的病人接受MacMac抗原輸血后便誘發(fā)產(chǎn)生抗抗原輸血后便誘發(fā)產(chǎn)生抗MacMac抗體。以后，他又發(fā)現(xiàn)許多人血清中有類似的物質(zhì)，不過這些物質(zhì)的異同抗體。以后，他又發(fā)現(xiàn)許多人血清中有類似的物質(zhì)，不過這些物質(zhì)的異同還不十分清楚。他提出，應該把這些物質(zhì)看作是相互關(guān)聯(lián)的一個系統(tǒng)，即人還不十分清楚。他提出，應該把這些物質(zhì)看作是相互關(guān)聯(lián)的一個系統(tǒng)，即人類白細胞抗原（類白細胞抗原（human leukocyte antigen,HLAhuman leukocyte anti

6、gen,HLA) )。HLAHLA與小鼠具有同與小鼠具有同樣的功能。樣的功能。BarujBaruj Benacerraf Benacerraf博士也利用這種近親繁殖的白鼠博士也利用這種近親繁殖的白鼠, ,發(fā)現(xiàn)了掌管免疫應答發(fā)現(xiàn)了掌管免疫應答(Immue response,Ir(Immue response,Ir) )的基因群，證明了這個基因群與主要組織相容性抗原的基因群，證明了這個基因群與主要組織相容性抗原基因有關(guān)聯(lián)。基因有關(guān)聯(lián)。S k in fro m a n in b re d m o u s e g ra fte d o n to th e s a m e s tra in o f m

7、o u s eS k in fro m a n in b re d m o u s e g ra fte d o n to a d iffe re n t s tra in o f m o u s eA C C E P T E DR E J E C T E DG e n e tic b a s is o f tr a n s p la n t r e je c tio nIn b re d m o u s e s tra in s - a ll g e n e s a re id e n tic a lT ra n s p la n ta tio n o f s k in b e tw e e

8、 n s tra in s s h o w e d th a tre je c tio n o r a c c e p ta n c e w a s d e p e n d e n t u p o nth e g e n e tic s o f e a c h s tra in根據(jù)實驗現(xiàn)象提出的問題：根據(jù)實驗現(xiàn)象提出的問題： 1、這種排斥反應的本質(zhì)是什么？、這種排斥反應的本質(zhì)是什么？ 2、這種排斥反應的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？、這種排斥反應的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？ 3、導致排斥反應發(fā)生的物質(zhì)是什么？、導致排斥反應發(fā)生的物質(zhì)是什么？Conclusion排斥反應的本質(zhì)是免疫應答排斥反應的本質(zhì)是免

9、疫應答6 monthsTransplant rejection is due to an antigen-specific immune responsewith immunological memory.Immunological basis of graft rejectionPrimary rejection of strain skine.g. 10 daysSecondary rejection of strain skine.g. 3 daysPrimary rejection ofstrain skine.g. 10 daysNave mouseLycTransfer lymph

10、ocytesfrom primed mouse 不同種屬或同種不同系別的個體間進行正常組織或腫瘤移不同種屬或同種不同系別的個體間進行正常組織或腫瘤移植會出現(xiàn)排斥反應植會出現(xiàn)排斥反應,這是供者與受者組織不相容的反映。這是供者與受者組織不相容的反映。其后證明其后證明,同種異體間的排斥現(xiàn)象本質(zhì)上屬于一種特殊的同種異體間的排斥現(xiàn)象本質(zhì)上屬于一種特殊的免疫應答免疫應答,乃由細胞表面的同種異型抗原所誘導。這種代乃由細胞表面的同種異型抗原所誘導。這種代表個體特異性的同種抗原稱為移植抗原表個體特異性的同種抗原稱為移植抗原(transplantation antigen)或組織相容性抗原或組織相容性抗原(his

11、tocompatibility antigen)。至至20世紀中葉證實，機體參與排斥反應的抗原系統(tǒng)多達世紀中葉證實，機體參與排斥反應的抗原系統(tǒng)多達20個以上個以上,其中凡能引起強而迅速排斥反應的抗原被稱為其中凡能引起強而迅速排斥反應的抗原被稱為主要主要(major)組織相容性抗原組織相容性抗原,引起較弱排斥反應的抗原被引起較弱排斥反應的抗原被稱為次要（稱為次要（minor）組織相容性抗原）組織相容性抗原,它們都是體細胞的基它們都是體細胞的基因產(chǎn)物。主要組織相容性抗原包括多個系列因產(chǎn)物。主要組織相容性抗原包括多個系列,組成復雜的組成復雜的抗原系統(tǒng)。編碼這一系統(tǒng)的基因位于同一染色體片段上抗原系統(tǒng)。

12、編碼這一系統(tǒng)的基因位于同一染色體片段上,是一組緊密連鎖的基因群是一組緊密連鎖的基因群,稱為主要組織相容性復合體稱為主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC)。在不同種。在不同種屬的哺乳類動物中屬的哺乳類動物中, MHC編碼的抗原系統(tǒng)有不同的命名編碼的抗原系統(tǒng)有不同的命名,但但它們的組成、結(jié)構(gòu)、分布和功能等相似。它們的組成、結(jié)構(gòu)、分布和功能等相似。 免疫學現(xiàn)代理論認為，免疫學現(xiàn)代理論認為，MHC分子的免疫生物學意分子的免疫生物學意義在于：一方面，義在于：一方面，MHC分子直接參與分子直接參與APC對抗原對抗原的處理和加工；另一方面，在的處理

13、和加工；另一方面，在TCR特異性識別特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復合物的原肽結(jié)合成復合物的MHC分子，才能夠產(chǎn)生分子，才能夠產(chǎn)生T細細胞激活的信號。因此，胞激活的信號。因此，MHC編碼產(chǎn)物的主要生物編碼產(chǎn)物的主要生物學功能是參與抗原提呈和學功能是參與抗原提呈和T細胞激活，從而在免細胞激活，從而在免疫應答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。疫應答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。 MHS在不同物種動物中的名稱不同，其中小鼠的在不同物種動物中的名稱不同，其中小鼠的MHS稱為稱為H-2系統(tǒng)，人的系統(tǒng)，人的MHS稱為人類白細胞抗稱為人

14、類白細胞抗原（原（human leucocyte antigen,HLA)。 MHC位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反應、免疫應答和免疫調(diào)節(jié)等功能。反應、免疫應答和免疫調(diào)節(jié)等功能。 MHC在不同物種中處于的染色體位置不同，其中在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠的小鼠的MHC又稱又稱H-2復合體，位于復合體，位于17號染色體上，號染色體上，而人類的而人類的HLA則位于第則位于第6號染色體上。號染色體上。 小鼠由于具有繁殖快、易于飼養(yǎng)等特點小鼠由于具有繁殖快、易于飼養(yǎng)等特點,成為成為MHC研究中最重要的動物模型，對人類研究中最重要的動物模型，對人

15、類MHC的認識，的認識，也多借鑒小鼠也多借鑒小鼠MHC-H-2復合體的資料。復合體的資料。 由于由于MHC分子結(jié)構(gòu)和功能的不同又分為分子結(jié)構(gòu)和功能的不同又分為MHC-類分子和類分子和MHC-類分子兩類。類分子兩類。MHC-類分子表達于所有有核的細胞表面，類分子表達于所有有核的細胞表面，而而MHC-類分子僅表達于部分細胞表面，類分子僅表達于部分細胞表面，如抗原提呈細胞（如抗原提呈細胞（antigen presenting cell,APC）、）、B細胞、活化的細胞、活化的T細胞及部分細胞及部分內(nèi)皮細胞等。兩類內(nèi)皮細胞等。兩類MHC分子結(jié)構(gòu)不同，其分子結(jié)構(gòu)不同，其抗原遞呈功能也明顯不同，表現(xiàn)為抗原

16、的抗原遞呈功能也明顯不同，表現(xiàn)為抗原的選擇性和所遞呈的細胞的選擇性差異以及選擇性和所遞呈的細胞的選擇性差異以及免疫應答效應的差異。免疫應答效應的差異。 人類主要組織相容性抗原分布在人體所有人類主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細胞表面。由于該抗原首先在白細胞有核細胞表面。由于該抗原首先在白細胞表面被發(fā)現(xiàn)表面被發(fā)現(xiàn),并且白細胞是進行此類抗原研并且白細胞是進行此類抗原研究的最適宜材料來源究的最適宜材料來源,故人類主要組織相容故人類主要組織相容性抗原稱為人白細胞抗原性抗原稱為人白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)。編碼。編碼HLA的基的基因群被稱為因群被稱為HLA復

17、合體，即人類的復合體，即人類的MHC。HLA復合體位于人第復合體位于人第6號染色體短臂號染色體短臂,占人占人體整個基因組的體整個基因組的1/3000。 (1) 多基因性多基因性 HLA復合體具有多基因性，即在同一個體中，復合體具有多基因性，即在同一個體中，HLA復合體復合體基因座位在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上具有多樣性。諸多基因座位在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上具有多樣性。諸多HLA基因座位基因座位按其產(chǎn)物的功能被分為三群，即經(jīng)典按其產(chǎn)物的功能被分為三群，即經(jīng)典HLA基因、免疫功能基因、免疫功能相關(guān)基因以及免疫無關(guān)基因。另外，習慣上還將相關(guān)基因以及免疫無關(guān)基因。另外，習慣上還將HLA復合復合體分為體分為HLA-I、HLA-

18、II和和HLA-III類三個基因區(qū)類三個基因區(qū) 。（2） 多態(tài)性多態(tài)性 多態(tài)性是指在一隨機婚配的群體中多態(tài)性是指在一隨機婚配的群體中, 染色體同一基因座位染色體同一基因座位有兩種以上基因型有兩種以上基因型,即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。HLA復復合體是迄今已知人體最復雜的基因復合體合體是迄今已知人體最復雜的基因復合體,有高度的多態(tài)有高度的多態(tài)性。換言之，多態(tài)性從群體中各基因座位等位基因（及其性。換言之，多態(tài)性從群體中各基因座位等位基因（及其產(chǎn)物）的數(shù)量構(gòu)成上，反映產(chǎn)物）的數(shù)量構(gòu)成上，反映HLA復合體的高度多樣性。復合體的高度多樣性。 HLA復合體的多態(tài)性現(xiàn)象主要由于復等位

19、基因所致復合體的多態(tài)性現(xiàn)象主要由于復等位基因所致(multiple allele)。位于一對同源染色體上對應位置的一。位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因?qū)蚍Q為等位基因(allele)。由于群體中的突變。由于群體中的突變,同一座同一座位所可能出現(xiàn)的基因系列稱為復等位基因。位所可能出現(xiàn)的基因系列稱為復等位基因。HLA復合體的復合體的每一座位均存在為數(shù)眾多的復等位基因每一座位均存在為數(shù)眾多的復等位基因 (1) 單元型遺傳方式單元型遺傳方式 在在HLA復合體中，同一染色體上緊密連鎖的等位基因很復合體中，同一染色體上緊密連鎖的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換少發(fā)生同源染色體間的交換

20、,構(gòu)成一個單元型構(gòu)成一個單元型(haplotype)。在遺傳過程中。在遺傳過程中,HLA單元型作為一個完整單元型作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。的遺傳單位由親代傳給子代。 (2)連鎖不平衡連鎖不平衡 基因頻率乃指群體中攜帶某一等位基因的個體數(shù)目與攜帶該基因座基因頻率乃指群體中攜帶某一等位基因的個體數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個體數(shù)目總和的比例。位各等位基因個體數(shù)目總和的比例。HLA復合體各等位基因均有其復合體各等位基因均有其各自的基因頻率。隨機婚配的群體中，各自的基因頻率。隨機婚配的群體中， 在無新的突變和自然選擇在無新的突變和自然選擇的情況下，基因頻率可代代維持不變。理論上，由于的情

21、況下，基因頻率可代代維持不變。理論上，由于HLA復合體各復合體各基因座位緊密連鎖，若各座位的等位基因隨機組合構(gòu)成單元型，則基因座位緊密連鎖，若各座位的等位基因隨機組合構(gòu)成單元型，則某一單元型型別的出現(xiàn)頻率應等于組成該單元型各基因頻率的乘積。某一單元型型別的出現(xiàn)頻率應等于組成該單元型各基因頻率的乘積。但實際上，但實際上，HLA各基因并非完全隨機地組成單元型。已發(fā)現(xiàn)，某些各基因并非完全隨機地組成單元型。已發(fā)現(xiàn)，某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡(linkage disequilibrium)。例如，在北歐白人中。

22、例如，在北歐白人中HLA-A1和和HLA-B8 頻率分別為頻率分別為0.17和和0.11。若隨機組合，則單元型。若隨機組合，則單元型A1-B8的預期的預期頻率應為頻率應為0.170.11=0.019。但實際所測得的。但實際所測得的A1-B8單元型頻率是單元型頻率是0.088,即即A1-B8處于連鎖不平衡。實測頻率與預期頻率間的差值處于連鎖不平衡。實測頻率與預期頻率間的差值(= 0.088-0.019=0.069)為連鎖不平衡參數(shù)。為連鎖不平衡參數(shù)。HLA復合體中已發(fā)現(xiàn)復合體中已發(fā)現(xiàn)有有50余對等位基因顯示連鎖不平衡，其產(chǎn)生機制尚不清楚。余對等位基因顯示連鎖不平衡，其產(chǎn)生機制尚不清楚。 一、HL

23、A的生物學功能 （1）參與抗原加工和提呈）參與抗原加工和提呈 HLA分子是參與抗原加工、處理和提呈的關(guān)鍵分子。分子是參與抗原加工、處理和提呈的關(guān)鍵分子。T細細胞通常只識別抗原提呈細胞胞通常只識別抗原提呈細胞(APC)提呈的抗原肽提呈的抗原肽-HLA分子分子復合物。這一識別是通過復合物。這一識別是通過T細胞和細胞和APC之間的之間的“TCR-肽肽-HLA”三元體或三分子復合結(jié)構(gòu)而完成，此即所謂三元體或三分子復合結(jié)構(gòu)而完成，此即所謂T細胞激細胞激活的雙識別活的雙識別 。 另外，另外，Th細胞表面的細胞表面的CD4分子和分子和CTL表面的表面的CD8分子作為分子作為共受體，分別與共受體，分別與HLA

24、-類分子類分子2/2結(jié)構(gòu)域或結(jié)構(gòu)域或MHC-I類分類分子子3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而參與結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而參與T細胞的活化。細胞的活化。 （2）其他生物學作用）其他生物學作用 1參與對免疫應答的遺傳控制參與對免疫應答的遺傳控制 體內(nèi)控制免疫應答的體內(nèi)控制免疫應答的基因稱為基因稱為Ir基因，一般認為其即是基因，一般認為其即是HLA基因。如前所述，基因。如前所述，不同個體攜帶的不同個體攜帶的HLA型別不同，其型別不同，其HLA分子抗原結(jié)合槽結(jié)分子抗原結(jié)合槽結(jié)構(gòu)、凹槽與抗原肽結(jié)合的錨著位、錨著殘基和親和力亦不構(gòu)、凹槽與抗原肽結(jié)合的錨著位、錨著殘基和親和力亦不同，由此決定同，由此決定APC對特定抗原的提呈能力和

25、免疫應答的強對特定抗原的提呈能力和免疫應答的強度，并實現(xiàn)機體對免疫應答的遺傳控制。度，并實現(xiàn)機體對免疫應答的遺傳控制。 2免疫細胞間相互作用的限制性免疫細胞間相互作用的限制性 MHC分子與抗原肽分子與抗原肽的相互作用是的相互作用是T細胞特異性識別抗原的基礎(chǔ)。細胞特異性識別抗原的基礎(chǔ)。TCR在識別在識別APC或靶細胞表面抗原肽的同時或靶細胞表面抗原肽的同時,還須識別與抗原肽結(jié)合還須識別與抗原肽結(jié)合成復合物的成復合物的MHC分子，這一現(xiàn)象稱為分子，這一現(xiàn)象稱為MHC限制性限制性(MHC restriction)。最早發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象的。最早發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象的Zinkernagel和和Doherty獲得獲得

26、1996年諾貝爾醫(yī)學生理學獎。年諾貝爾醫(yī)學生理學獎。 3參與免疫調(diào)節(jié)參與免疫調(diào)節(jié) HLA分子參與抗原提呈并制約免疫分子參與抗原提呈并制約免疫細胞間相互作用細胞間相互作用,還可控制機體免疫應答還可控制機體免疫應答,從而在群體水平從而在群體水平參與免疫調(diào)節(jié)。同時，通過調(diào)控參與免疫調(diào)節(jié)。同時，通過調(diào)控HLA分子表達水平，可有分子表達水平，可有效地調(diào)節(jié)免疫應答強度。效地調(diào)節(jié)免疫應答強度。 4參與參與T細胞分化及中樞耐受的建立細胞分化及中樞耐受的建立 MHC抗原參與早抗原參與早期期T細胞在胸腺的分化。細胞在胸腺的分化。MHC-I、II類分子陽性細胞分別與類分子陽性細胞分別與CD8+和和CD4+T細胞分化發(fā)育有關(guān)細胞分化發(fā)育有關(guān),并參與建立并參與建立T細胞對自身細胞對自身抗原的中樞性耐受。抗原的中樞性耐受。二、二、HLAHLA與醫(yī)學的關(guān)系與醫(yī)學的關(guān)系 （1 1）HLAHLA與疾病相關(guān)性與疾病相關(guān)性 通過群體調(diào)查比較患者與正常人的通過群體調(diào)查比較患者與正常人的HLAHLA基因或抗原頻基因或抗原頻率，發(fā)現(xiàn)某些疾病與特定的率，發(fā)現(xiàn)某些疾病與特定的HLAHLA型別呈非隨機分布。雖然型別呈非隨機分布。雖然HLAHLA與疾病關(guān)