王成彬--出凝血疾病個體化診療

1、單擊此處編輯母版標題樣式解放軍總醫(yī)院解放軍總醫(yī)院 王成彬王成彬 單擊此處編輯母版標題樣式 個體化診療：醫(yī)生根據不同個體的具體病情，個體化診療：醫(yī)生根據不同個體的具體病情，利用現有的影像、檢測等技術手段和治療手段，利用現有的影像、檢測等技術手段和治療手段，明確診斷并給出恰當治療措施（廣義）。通過檢明確診斷并給出恰當治療措施（廣義）。通過檢測基因結構及表達上的差異，進行診斷和針對性測基因結構及表達上的差異，進行診斷和針對性的藥物治療（狹義）。個體化診療是指按照個體的藥物治療（狹義）。個體化診療是指按照個體對某種特定疾病易感性的不同或對某種特定治療對某種特定疾病易感性的不同或對某種特定治療反應性的不

2、同，對患者進行有效地預防或治療性反應性的不同，對患者進行有效地預防或治療性干預，節(jié)約費用和避免副作用。干預，節(jié)約費用和避免副作用。單擊此處編輯母版標題樣式出、凝血疾病：出、凝血疾?。合抵敢蛳忍旎颢@得性原因，導致患者止血、系指因先天或獲得性原因，導致患者止血、凝血及纖維蛋白溶解等機制缺陷或異常而引起的凝血異常凝血及纖維蛋白溶解等機制缺陷或異常而引起的凝血異常（出血（出血/ /血栓）血栓）。隨著經濟的發(fā)展，生活水平的提高，生活隨著經濟的發(fā)展，生活水平的提高，生活環(huán)境和生活方式的改變，出血、血栓性疾病特別是血栓性疾環(huán)境和生活方式的改變，出血、血栓性疾病特別是血栓性疾病呈上升趨勢。急診、一般外科手術病

3、人中，發(fā)生靜脈血栓病呈上升趨勢。急診、一般外科手術病人中，發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（栓塞癥（VTEVTE）10-40%10-40%，肺栓塞（，肺栓塞（PTEPTE）與）與VTEVTE形成密切相關，形成密切相關，術后死亡的術后死亡的2% 2% 20%20%與與PTEPTE有關。普外病人致命的有關。普外病人致命的PTEPTE發(fā)生發(fā)生率為率為0.1% 0.1% 0.8%0.8%，髖關節(jié)矯形術為，髖關節(jié)矯形術為0.3% 0.3% 2.4%2.4%，髖部骨，髖部骨折為折為4% 4% 7%7%。 單擊此處編輯母版標題樣式肺栓塞發(fā)病情況調查肺栓塞發(fā)病情況調查單擊此處編輯母版標題樣式1.1.易栓癥易栓癥2.2.動靜

4、脈血栓個體化治療動靜脈血栓個體化治療3.3.抗凝藥物抗凝藥物4.4.抗血小板藥物抗血小板藥物5.5.特殊人群的個體化診療特殊人群的個體化診療單擊此處編輯母版標題樣式出、凝血疾病發(fā)病機制出、凝血疾病發(fā)病機制纖溶纖溶 凝血凝血動態(tài)平衡抗凝抗纖溶血栓性疾病血栓性疾病出血性疾病出血性疾病單擊此處編輯母版標題樣式 易栓癥的發(fā)病因素可以分為遺傳性和獲易栓癥的發(fā)病因素可以分為遺傳性和獲得性所致的凝血功能異常增強和纖溶功能得性所致的凝血功能異常增強和纖溶功能的降低與凝血因子基因突變所致的蛋白表的降低與凝血因子基因突變所致的蛋白表達異常有關達異常有關。 易栓癥的個體化診斷易栓癥的個體化診斷單擊此處編輯母版標題樣

5、式 （一）（一）凝血酶原問題凝血酶原問題1.1.凝血酶原的作用凝血酶原的作用2.2.凝血酶原突變凝血酶原突變19961996年首次有人報道凝血酶原基因年首次有人報道凝血酶原基因3 3端轉錄區(qū)端轉錄區(qū)位鳥嘌呤突變位鳥嘌呤突變成腺嘌呤后，成腺嘌呤后，凝血酶原含量隨之增加，凝血酶原含量隨之增加，血液促凝活性增強。血液促凝活性增強。單擊此處編輯母版標題樣式 凝血酶原激活物形成凝血酶形成纖維蛋白形成 a凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶(+Ca2+、PL)纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白 aIXa-PF3-Ca2+IXa-PF3-Ca2+ APTTAPTT試驗試驗（TF）TF-CaTF-Ca2+2+

6、PTPT試驗試驗組織損傷組織損傷內皮損傷內皮損傷凝血過程凝血過程單擊此處編輯母版標題樣式（二）二）F Leiden F Leiden 突變突變 F F基因基因1691 1691 位核苷酸位置位核苷酸位置G-A G-A 錯義錯義突變，使突變，使FF對活化蛋白對活化蛋白C C（ Activating Activating protein Cprotein C，APCAPC）的裂解發(fā)生抵抗。）的裂解發(fā)生抵抗。單擊此處編輯母版標題樣式（三）三）PC、PS和和TM缺乏缺乏 APC APC可以滅活可以滅活FVaFVa和和F FVIII aVIII a，PSPS可增加可增加APCAPC與帶與帶負電荷的磷脂間

7、的親和力，形成負電荷的磷脂間的親和力，形成APC-PSAPC-PS復合物，減復合物，減少少FVaFVa和和F FVIII aVIII a與血小板膜的結合，從而抑制凝血與血小板膜的結合，從而抑制凝血過程過程。PCPC或或PSPS缺乏者在妊娠期及產褥期血栓的發(fā)病缺乏者在妊娠期及產褥期血栓的發(fā)病率是率是10%10%19%19%，在正常妊娠和妊娠并發(fā)癥中，在正常妊娠和妊娠并發(fā)癥中PCPC或或PSPS缺乏的發(fā)生率分別為缺乏的發(fā)生率分別為1%1%和和7% 7% ，不良結局妊娠的發(fā)不良結局妊娠的發(fā)生與生與PCPC或或PSPS缺乏有關。缺乏有關。單擊此處編輯母版標題樣式（四）蛋白（四）蛋白C C、蛋白、蛋白S

8、 S系統系統 血栓調節(jié)蛋白血栓調節(jié)蛋白凝血酶凝血酶PCPSPCPSVIIIV滅活作用滅活作用AT-III凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶增強作用增強作用纖維蛋白溶解系統纖維蛋白溶解系統激活作用激活作用單擊此處編輯母版標題樣式（五）抗凝血酶（五）抗凝血酶缺乏缺乏 抗凝血酶（抗凝血酶（ATAT）除抑制凝血酶外除抑制凝血酶外, , 還抑制還抑制IXaIXa、X aX a、XIaXIa、XII aXII a及及VII aVII a等凝血因子，等凝血因子，提示提示ATAT缺乏缺乏者患靜脈血栓的風險增加者患靜脈血栓的風險增加5050倍。倍。ATAT缺乏與妊娠期及缺乏與妊娠期及產褥期顯著的易栓傾向相關，產褥期顯著的

9、易栓傾向相關，ATAT缺乏的婦女中多達缺乏的婦女中多達70%70%在此期間有血栓形成，且流產及死胎的發(fā)病風在此期間有血栓形成，且流產及死胎的發(fā)病風險均明顯升高。險均明顯升高。單擊此處編輯母版標題樣式抗凝血系統抗凝血系統 抗凝血酶抗凝血酶III（AT-III） AT-III肝素肝素AT-III肝素肝素AT-III肝素肝素AT-III肝素肝素凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白單擊此處編輯母版標題樣式我國人群血栓形成的主要影響因素我國人群血栓形成的主要影響因素單擊此處編輯母版標題樣式l亞甲基四氫葉酸還原酶基因亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T 突變和高同型半胱氨

10、酸血癥突變和高同型半胱氨酸血癥l異常纖維蛋白原血癥異常纖維蛋白原血癥l遺傳性遺傳性FVII異常異常l遺傳性遺傳性FVIII異常異常（六）其它（六）其它 單擊此處編輯母版標題樣式出、出、凝血凝血疾病疾病個體化個體化診療診療實驗室檢測實驗室檢測 PC( 功能分析功能分析) ，PS( 功能分析功能分析) ，抗凝血酶抗凝血酶III ( 功能分功能分析析) ，因子因子 VLeiden突變突變，凝血酶原凝血酶原20210A突變突變( PCR) ，抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體( IgG，IgM) ，抗，抗2-GP抗體抗體( IgG，IgM) 、狼瘡抗凝物狼瘡抗凝物、傳統凝血項目、傳統凝血項目(PT、 APTT等

11、等) 、血小板計數血小板計數 、Hcy 、凝血因子凝血因子量及活性量及活性評估評估、基因突變和多態(tài)性分析、基因突變和多態(tài)性分析（PCR、芯片、測序等）。芯片、測序等）。單擊此處編輯母版標題樣式凝血系統的個體化用藥凝血系統的個體化用藥抗凝藥物抗凝藥物華法林華法林Warfarin凝血系統的凝血系統的個體化用藥個體化用藥抗血小板藥物抗血小板藥物環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶COX抑抑制劑制劑噻噻吩吩吡啶類吡啶類藥物藥物磷酸酯酶抑制劑磷酸酯酶抑制劑GPb/a拮抗劑拮抗劑單擊此處編輯母版標題樣式華法林的分子結構華法林的分子結構單擊此處編輯母版標題樣式華法林的個體化應用華法林的個體化應用華法林的缺點華法林的缺點其治療安

12、全范圍窄其治療安全范圍窄劑量的個體差異大劑量的個體差異大、很難掌握，即使同一個體在不很難掌握，即使同一個體在不 同時間段其所需的劑量也可能不同同時間段其所需的劑量也可能不同（需要頻繁調藥）（需要頻繁調藥）最重要的是，影響因素多，比如遺傳因素的基因多最重要的是，影響因素多，比如遺傳因素的基因多 態(tài)性，體態(tài)性，體重、重、年齡等人口學因素及其他藥物因素年齡等人口學因素及其他藥物因素。因此，華法林的口服劑量很難調整，既容易出現抗因此，華法林的口服劑量很難調整，既容易出現抗 凝過度導致出血，也常常出現抗凝不足引起血栓凝過度導致出血，也常常出現抗凝不足引起血栓 （ 即使很小的劑量即使很小的劑量）臨床應用臨

13、床應用受限受限。單擊此處編輯母版標題樣式目前對華法林個體劑量差異相關基因的研究目前對華法林個體劑量差異相關基因的研究一類是影響藥物代謝動力學，編碼藥物代謝酶和一類是影響藥物代謝動力學，編碼藥物代謝酶和負責轉運的基因，如細胞色素氧化酶負責轉運的基因，如細胞色素氧化酶P450( CYP) P450( CYP) 有機陰離子轉運子等有機陰離子轉運子等。一類是影響藥物效應動力學，編碼藥物作用的靶一類是影響藥物效應動力學，編碼藥物作用的靶點血漿轉運蛋白等的基因，如點血漿轉運蛋白等的基因，如VKORC1 VKORC1 載脂蛋白載脂蛋白E E- -谷氨酰羧化酶谷氨酰羧化酶( GGCX) ( GGCX) 、微粒

14、體環(huán)氧化物水微粒體環(huán)氧化物水解酶解酶( mEH) ( mEH) 等。等。華法林的個體化應用華法林的個體化應用單擊此處編輯母版標題樣式基因型預測起始劑量基因型預測起始劑量 華法林鈉華法林鈉(Coumadin)(Coumadin)藥品說明書藥品說明書中中給出根據給出根據CYP2C9CYP2C9和和VKORC1VKORC1基因型可供選擇的華法林基因型可供選擇的華法林初始劑量初始劑量。華法林的個體化應用華法林的個體化應用單擊此處編輯母版標題樣式抗血小板藥物個體化用藥抗血小板藥物個體化用藥血小板變形血小板變形纖維蛋白原受體纖維蛋白原受體(b/a)(b/a)血小板血栓血小板血栓誘導劑誘導劑(ADP(ADP

15、或或AA)AA)誘導劑受體誘導劑受體baFiB血小板聚集原理血小板聚集原理vWFIb IX 單擊此處編輯母版標題樣式針對血小板的靶點及藥物針對血小板的靶點及藥物1.環(huán)氧合酶COX抑制劑阿司匹林Aspirin；2.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物如Clopidogrel、Ticlopidine；3.磷酸酯酶抑制劑雙密達莫（潘生?。〥ipyridamole；4. GPb/a拮抗劑阿昔單抗 ，Abciximab 抗血小板藥物個體化用藥抗血小板藥物個體化用藥ADPADP受體拮抗劑受體拮抗劑血栓素血栓素A2A2抑制劑抑制劑環(huán)氧化物酶抑制劑環(huán)氧化物酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑糖

16、蛋白受體抑制劑糖蛋白受體抑制劑單擊此處編輯母版標題樣式血栓素血栓素A2 TXA2 抑制劑抑制劑與阿司匹林的抗血小板效果有關與阿司匹林的抗血小板效果有關基因：基因： COX-1COX-1基因基因：rs1236913rs1236913，rs10306114rs10306114，rs3842787rs3842787 COX-2COX-2基因基因：rs20417rs20417 TXA2TXA2受體受體：rs4523rs4523和和rs1131882rs1131882 ADPADP受體受體P2Y1P2Y1：rs1065776rs1065776和和rs701265rs701265 ADPADP受體受體P2

17、Y12P2Y12：rs10935838rs10935838，rs2046934rs2046934，rs5853517rs5853517和和rs6809699rs6809699 GPGP受體受體：GPGPa a、GPGPbaba、GPGPa a、GPGP等等 PDH2PDH2單倍型有關攜帶純合子單倍型有關攜帶純合子(H2/H2) (H2/H2) 病人的血小板聚病人的血小板聚集率明顯升高。集率明顯升高?？寡“逅幬锟寡“逅幬锇⑺蛊チ职⑺蛊チ謫螕舸颂幘庉嬆赴鏄祟}樣式抗血小板藥物抗血小板藥物阿斯匹林阿斯匹林受個體差異因素影響受個體差異因素影響受研究方法因素影響受研究方法因素影響研究結果存在差異研究結

18、果存在差異候選基因候選基因阿斯匹林抵抗阿斯匹林抵抗？單擊此處編輯母版標題樣式CYP450s氯吡格雷的作用機制氯吡格雷的作用機制單擊此處編輯母版標題樣式 ADPADP受體受體P2Y1P2Y1、P2Y12P2Y12：P2YP2Y的多個基因位點的多個基因位點P2Y1P2Y1（893CT893CT）、（）、（1622GA1622GA）和）和P2Y12P2Y12（744CT744CT）、（139139）、（）、（34CT34CT）、（）、（52GT52GT） 的多態(tài)性與氯吡的多態(tài)性與氯吡格雷抵抗密切相關。格雷抵抗密切相關。CYP2C19CYP2C19亞型最為重要亞型最為重要： 20102010年年3 3

19、月美國月美國FDAFDA發(fā)布警發(fā)布警告，要求氯吡格雷說明書中附加最高警示級別的黑告，要求氯吡格雷說明書中附加最高警示級別的黑框標簽，建議患者在使用氯吡格雷之前進行框標簽，建議患者在使用氯吡格雷之前進行CYP2C19CYP2C19基因型檢測，使醫(yī)師了解患者氯吡格雷的基因型檢測，使醫(yī)師了解患者氯吡格雷的代謝能力，以便于調整患者的給藥劑量代謝能力，以便于調整患者的給藥劑量。ADP受體拮抗劑受體拮抗劑單擊此處編輯母版標題樣式 糖蛋白受體拮抗劑糖蛋白受體拮抗劑單擊此處編輯母版標題樣式APTT血栓彈力圖血栓彈力圖PTINR值值 基因多態(tài)性基因多態(tài)性多種多種血小板血小板聚集功能聚集功能檢測檢測流式細胞術流式

20、細胞術血栓彈力圖血栓彈力圖基因多態(tài)性基因多態(tài)性多種多種血小板血小板聚集功能聚集功能檢測檢測血栓彈力圖血栓彈力圖流式細胞術流式細胞術VASP檢測檢測基因多態(tài)性基因多態(tài)性氯吡氯吡格雷格雷阿司阿司匹林匹林華法林華法林肝素肝素不同抗凝、抗血小板藥物不同抗凝、抗血小板藥物實驗室監(jiān)測實驗室監(jiān)測出、出、凝血凝血疾病疾病個體化個體化診療診療實驗室檢測實驗室檢測單擊此處編輯母版標題樣式 血小板功能檢測方法的比較血小板功能檢測方法的比較方法方法優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點預測臨預測臨床事件床事件ARAR診診斷斷CRCR診斷診斷已有豐富的數據；結已有豐富的數據；結果與臨床預后相關果與臨床預后相關重復性差；需血量大；重復性差；需

21、血量大；需制備血小板富集血需制備血小板富集血漿；耗時多漿；耗時多可可可可（AAAA）可可（ADPADP）操作簡便；需血量少；操作簡便；需血量少；全血檢測；無需處理全血檢測；無需處理血樣血樣受受vWFvWF、PCTPCT、HCTHCT、PLTPLT等因素影響；無等因素影響；無調校方法調校方法可可可可可可檢測血小板表面的抗檢測血小板表面的抗原；可區(qū)分激活狀態(tài)原；可區(qū)分激活狀態(tài)和非激活狀態(tài)的血小和非激活狀態(tài)的血小板板儀器和試劑都比較昂儀器和試劑都比較昂貴；操作復雜，需受貴；操作復雜，需受過特別培訓的技術人過特別培訓的技術人員；不能作為快速檢員；不能作為快速檢測項目測項目可可可可可可操作簡便；需血量少；操作簡便；需血量少；全血檢測；床旁檢測；全血檢測；床旁檢測；與與LTALTA相關性好相關性好價格昂貴；價格昂貴；可可可可（AAAA）可可（ADPADP）PlateletMappingPlateletMapping全血檢測；床旁檢測；全血檢測；床旁檢測；動態(tài)評估凝血與血栓動態(tài)評估凝血與血栓的全過程；與的全過程；與LTALTA相關相關性好性好價格昂貴；價格昂貴；可可可可（AAAA）可可（ADPADP）出、出、凝血凝血疾病疾病個體化實驗室檢測個體化實驗室檢測單擊此處編輯母版