腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移復(fù)習(xí)課程

1、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 腫瘤是常見病、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是威脅人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。 具有局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力是惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特性，并且是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。 什么是腫瘤？ 腫瘤的生物學(xué)特征有哪些？ 惡性腫瘤是為何發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移？ 惡性腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移能否及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防？ 惡性腫瘤的浸潤過程中是否有特異性標(biāo)記物？ 一、腫瘤生長的生物學(xué)一、腫瘤生長的生物學(xué) 1. 腫瘤是轉(zhuǎn)化細(xì)胞單克隆增生的結(jié)果。2.惡性腫瘤的自然史：特定靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長局部浸潤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3.問題解答最終將是從腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制中尋找。瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的過程是瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之

2、間相互作用的動(dòng)態(tài)連續(xù)過程，這個(gè)過程是復(fù)雜的、多步驟的。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（一）腫瘤生長的動(dòng)力學(xué)（一）腫瘤生長的動(dòng)力學(xué)1.腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間（doubling time)：與正常細(xì)胞相似或更長。2.生長分?jǐn)?shù)（growth fraction):指腫瘤細(xì)胞群體中處于增殖階段的細(xì)胞比例。3.腫瘤細(xì)胞的生成與丟失：決定腫瘤能否不斷生長及其長大速度。4.腫瘤干細(xì)胞（tumor stem cell ) :占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的很少部分。如乳腺癌少于2%，急性粒細(xì)胞性白血病在0.1%1%之間。（二）腫瘤的血管形成（二）腫瘤的血管形成 誘導(dǎo)腫瘤血管生產(chǎn)的能力是惡性腫瘤能生長

3、、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。 新生血管對腫瘤生長具有雙重意義：一是獲得營養(yǎng)和氧的供應(yīng)，二是新生血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌多肽生長因子（如胰島素樣生長因子和PDGF等），刺激腫瘤細(xì)胞生長。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（三）腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化（三）腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化1.腫瘤的演進(jìn)（progression )：惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性和獲得更大惡性潛能的現(xiàn)象，包括生長加快、浸潤周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。2.腫瘤的異質(zhì)化(heterogeneity )：指由一個(gè)克隆來源的腫瘤細(xì)胞群在生長過程中形成在侵襲力、生長速度、對激素的反應(yīng)、對抗癌藥物的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程。腫瘤異質(zhì)化是演進(jìn)的基礎(chǔ)

4、！腫瘤異質(zhì)化是演進(jìn)的基礎(chǔ)！腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移二、惡性腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的機(jī)制二、惡性腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的機(jī)制（一）局部浸潤的過程（一）局部浸潤的過程第一步：腫瘤細(xì)胞之間的粘附力減弱:cadherin 、Fn細(xì)胞間連接；第二步：腫瘤細(xì)胞與基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)粘附力增強(qiáng)：Ln受體 , Fn受體 ；第三步：腫瘤細(xì)胞降解基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)， Cathepsin-D, u-PA溶解 Ln、Fn ；第四步：腫瘤細(xì)胞的移出：阿米巴運(yùn)動(dòng)游出 。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移局部浸潤的機(jī)制示意圖局部浸潤的機(jī)制示意圖 （二）轉(zhuǎn)移的步驟（二）轉(zhuǎn)移的步驟腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降

5、低，從原發(fā)灶脫離；腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECMECM）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；ECMECM降解；腫瘤細(xì)胞與降解；腫瘤細(xì)胞與ECMECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解類降解ECMECM成分，形成腫瘤細(xì)胞移動(dòng)的通道，并以此為誘導(dǎo)血成分，形成腫瘤細(xì)胞移動(dòng)的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)；管生成的基礎(chǔ)；腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)在粘附降解的過程中移動(dòng)，穿透腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)在粘附降解的過程中移動(dòng)，穿透ECMECM，并穿透血管壁的基底膜進(jìn)入循環(huán)；并穿透血管壁的基底膜進(jìn)入循環(huán)；在循環(huán)中運(yùn)行逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞；在循環(huán)中運(yùn)行逃避免疫系統(tǒng)識別與

6、破壞；到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。移灶。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移的機(jī)制示意圖轉(zhuǎn)移的機(jī)制示意圖 （三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機(jī)制（三）腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的機(jī)制1. 1.瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附下降瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附下降 同質(zhì)型（同質(zhì)型（homotypichomotypic）粘附粘附：是指同種細(xì)胞間的粘附，：是指同種細(xì)胞間的粘附，主要由存在于細(xì)胞表面的粘附分子（主要由存在于細(xì)胞表面的粘附分子（cell adhesion cell adhesion molecule molecule CAMCAM）所介導(dǎo)。所介導(dǎo)。 同質(zhì)型粘

7、附下降，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從瘤體上脫落，同質(zhì)型粘附下降，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從瘤體上脫落，所以所以CAMCAM在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（1 1）鈣粘蛋白（）鈣粘蛋白（CadherinCadherin） 鈣粘蛋白是鈣依賴性跨膜糖蛋白，是一組依賴細(xì)胞鈣粘蛋白是鈣依賴性跨膜糖蛋白，是一組依賴細(xì)胞外外CaCa2+2+的的CAMCAM，介導(dǎo)介導(dǎo)CaCa2+2+依賴性細(xì)胞間粘附，通過同類依賴性細(xì)胞間粘附，通過同類或同分子親和反應(yīng)相結(jié)合。鈣粘蛋白參與建立和維持或同分子親和反應(yīng)相結(jié)合。鈣粘蛋白參與建立和維持細(xì)胞間連接，可能是最重要的形成細(xì)胞間聯(lián)系的細(xì)胞細(xì)

8、胞間連接，可能是最重要的形成細(xì)胞間聯(lián)系的細(xì)胞粘附因子之一。粘附因子之一。 已克隆了已克隆了4 4種鈣粘蛋白，一級結(jié)構(gòu)相似，由種鈣粘蛋白，一級結(jié)構(gòu)相似，由723-748723-748個(gè)個(gè)氨基酸組成，每個(gè)鈣粘蛋白分子包含一個(gè)信號肽，一氨基酸組成，每個(gè)鈣粘蛋白分子包含一個(gè)信號肽，一個(gè)含三個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外區(qū)，一個(gè)跨膜錨定作用的個(gè)含三個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外區(qū)，一個(gè)跨膜錨定作用的高疏水區(qū)，還有一個(gè)較長的胞內(nèi)尾部。不同組織不同高疏水區(qū)，還有一個(gè)較長的胞內(nèi)尾部。不同組織不同種族之間鈣粘蛋白的同源性為種族之間鈣粘蛋白的同源性為5050%-60%-60%。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移E-CadE-Cad：見于成

9、熟上皮細(xì)胞見于成熟上皮細(xì)胞; ;N-CadN-Cad：成熟神經(jīng)組織及肌肉組織：成熟神經(jīng)組織及肌肉組織; ;P-CadP-Cad：起初在胎盤及上皮基底層發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)發(fā)：起初在胎盤及上皮基底層發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)發(fā)育過程中在其它組織也有短暫表達(dá)。育過程中在其它組織也有短暫表達(dá)。 近來又發(fā)現(xiàn)新的亞類，如內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白和橋連近來又發(fā)現(xiàn)新的亞類，如內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白和橋連粘附蛋白（粘附蛋白（desmogleindesmoglein），），以及以及V-CadV-Cad，M-CadM-Cad，B-CadB-Cad，R-CadR-Cad，T-CadT-Cad等。等。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 鈣粘蛋白選擇性

10、地與同種分子親和性結(jié)合，這種粘鈣粘蛋白選擇性地與同種分子親和性結(jié)合，這種粘附反應(yīng)是利用其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)中附反應(yīng)是利用其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)中“組組- -丙丙- -頡頡”（HAVHAV）序列來識別和介導(dǎo)的，鈣粘蛋白的功能依賴于胞漿內(nèi)序列來識別和介導(dǎo)的，鈣粘蛋白的功能依賴于胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架元件之間的作用。但這種作用是間接結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架元件之間的作用。但這種作用是間接的與三種胞漿連鎖蛋白（的與三種胞漿連鎖蛋白（catenincatenin）、結(jié)合，結(jié)合，這些分子與鈣粘蛋白一起位于細(xì)胞的粘附小帶這些分子與鈣粘蛋白一起位于細(xì)胞的粘附小帶( (zonule zonule adherin)adherin)上，參與連接

11、的形成與穩(wěn)定。上，參與連接的形成與穩(wěn)定。 鈣粘蛋白也是重要的形態(tài)分子，鈣粘蛋白也是重要的形態(tài)分子，E-CadE-Cad作用于形成完作用于形成完整的上皮層，整的上皮層，P-CadP-Cad則在基底層起作用，這些鈣粘蛋白則在基底層起作用，這些鈣粘蛋白的存在對于保持上皮和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)很重要，其表達(dá)改變的存在對于保持上皮和內(nèi)皮結(jié)構(gòu)很重要，其表達(dá)改變將導(dǎo)致細(xì)胞將導(dǎo)致細(xì)胞- -細(xì)胞間正常連接完整性的喪失。細(xì)胞間正常連接完整性的喪失。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 目前認(rèn)為與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切的是目前認(rèn)為與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切的是E-CadE-Cad。許多研究證實(shí)許多研究證實(shí)E-CadE-Cad與

12、腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，可能與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，可能由于由于E-CadE-Cad能促進(jìn)瘤細(xì)胞的同質(zhì)型粘附不易使瘤細(xì)胞從能促進(jìn)瘤細(xì)胞的同質(zhì)型粘附不易使瘤細(xì)胞從瘤體上脫落。瘤體上脫落。 體外試驗(yàn)表明，有體外試驗(yàn)表明，有E-CadE-Cad表達(dá)的腫瘤細(xì)胞株無浸潤性，表達(dá)的腫瘤細(xì)胞株無浸潤性，而浸潤型表型的腫瘤細(xì)胞株則無而浸潤型表型的腫瘤細(xì)胞株則無E-CadE-Cad表達(dá)。表達(dá)。E-CadE-Cad表表達(dá)與腫瘤細(xì)胞分化之間有密切關(guān)系，分化好的細(xì)胞達(dá)與腫瘤細(xì)胞分化之間有密切關(guān)系，分化好的細(xì)胞E-E-CadCad正常，分化差的細(xì)胞正常，分化差的細(xì)胞E-CadE-Cad不表達(dá)。不表達(dá)。編碼編碼E-Ca

13、dE-Cad的基的基因是腫瘤抑制基因因是腫瘤抑制基因，此基因突變或缺失導(dǎo)致細(xì)胞過度，此基因突變或缺失導(dǎo)致細(xì)胞過度增生，細(xì)胞形態(tài)及分化異常。增生，細(xì)胞形態(tài)及分化異常。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)染轉(zhuǎn)染E-Cad cDNAE-Cad cDNA可抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移可抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移。VleminchixVleminchix等給高浸潤性細(xì)胞株轉(zhuǎn)染等給高浸潤性細(xì)胞株轉(zhuǎn)染E-Cad cDNAE-Cad cDNA，使其使其浸潤性降低，體內(nèi)形成腫瘤后分化亦較未轉(zhuǎn)染的細(xì)胞浸潤性降低，體內(nèi)形成腫瘤后分化亦較未轉(zhuǎn)染的細(xì)胞好。轉(zhuǎn)染好。轉(zhuǎn)染E-CadE-Cad反義反義RNARNA到到E-CadE-C

14、ad高表達(dá)的細(xì)胞株中，使高表達(dá)的細(xì)胞株中，使E-CadE-Cad表達(dá)下調(diào)，并促使浸潤。表達(dá)下調(diào)，并促使浸潤。 Biawy Biawy報(bào)道報(bào)道67%67%舌鱗癌舌鱗癌E-CadE-Cad表達(dá)下降。表達(dá)下降。E-CadE-Cad（- -）者淋者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率遠(yuǎn)高于巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率遠(yuǎn)高于E-CadE-Cad（+ +）者。以攜帶者。以攜帶E-CadE-Cad mRNA mRNA的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染高侵襲性的癌細(xì)胞，可使其侵襲性的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染高侵襲性的癌細(xì)胞，可使其侵襲性消失。消失。因此認(rèn)為因此認(rèn)為E-CadE-Cad是一種抑制侵襲轉(zhuǎn)移的因子。是一種抑制侵襲轉(zhuǎn)移的因子。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（2 2）瘤細(xì)胞

15、表面電荷增加）瘤細(xì)胞表面電荷增加 瘤細(xì)胞表面電荷增加時(shí)瘤細(xì)胞間的排斥力增大，促瘤細(xì)胞表面電荷增加時(shí)瘤細(xì)胞間的排斥力增大，促使瘤細(xì)胞從瘤體上脫落。瘤細(xì)胞表面電荷大小可以通使瘤細(xì)胞從瘤體上脫落。瘤細(xì)胞表面電荷大小可以通過電泳速度表現(xiàn)出來。細(xì)胞電泳率的大小與轉(zhuǎn)移呈負(fù)過電泳速度表現(xiàn)出來。細(xì)胞電泳率的大小與轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。相關(guān)。所以細(xì)胞電泳速度被認(rèn)為是篩選不同浸潤和轉(zhuǎn)所以細(xì)胞電泳速度被認(rèn)為是篩選不同浸潤和轉(zhuǎn)移潛能瘤細(xì)胞的初篩標(biāo)記移潛能瘤細(xì)胞的初篩標(biāo)記。 此外溶解性酶的釋放，細(xì)胞間隙壓力的增加，也有此外溶解性酶的釋放，細(xì)胞間隙壓力的增加，也有利于瘤細(xì)胞從瘤體上脫落下來。利于瘤細(xì)胞從瘤體上脫落下來。腫瘤的侵襲

16、與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移2. 2. 瘤細(xì)胞異質(zhì)型粘附的增加瘤細(xì)胞異質(zhì)型粘附的增加 異質(zhì)型（異質(zhì)型（heterotypicheterotypic）粘附粘附是指瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞、是指瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞、或宿主基質(zhì)的粘附。瘤細(xì)胞脫離瘤體，浸潤到基底或宿主基質(zhì)的粘附。瘤細(xì)胞脫離瘤體，浸潤到基底膜或穿過基底膜遭遇宿主基質(zhì)和宿主細(xì)胞，這一過膜或穿過基底膜遭遇宿主基質(zhì)和宿主細(xì)胞，這一過程就是異質(zhì)型粘附的過程。這一過程有利于瘤細(xì)胞程就是異質(zhì)型粘附的過程。這一過程有利于瘤細(xì)胞穿過基質(zhì)、血管壁的基底膜，有利于瘤細(xì)胞在血管穿過基質(zhì)、血管壁的基底膜，有利于瘤細(xì)胞在血管內(nèi)聚積。內(nèi)聚積。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（1

17、 1）整合素（）整合素（IntegrinIntegrin） 是一組介導(dǎo)異質(zhì)粘附的細(xì)胞粘附分子。是一組介導(dǎo)異質(zhì)粘附的細(xì)胞粘附分子。整合素：整合素：由由/亞單位通過非共價(jià)鍵相連的異二聚亞單位通過非共價(jià)鍵相連的異二聚體，是一類細(xì)胞表面糖蛋白，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體，是一類細(xì)胞表面糖蛋白，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)1818種種亞單位亞單位和和1111種種亞單位，可形成亞單位，可形成2020多種整合素。多種整合素。整合素配體：整合素配體：型、型、型膠原、型膠原、LNLN、FNFN、Vitronectin Vitronectin 、endotoxinendotoxin、ICAM-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1。 整合素與相鄰

18、細(xì)胞上或整合素與相鄰細(xì)胞上或ECMECM中相應(yīng)配體相結(jié)合，參中相應(yīng)配體相結(jié)合，參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)及細(xì)胞骨架改變。在細(xì)胞生長、分化、與細(xì)胞信號傳導(dǎo)及細(xì)胞骨架改變。在細(xì)胞生長、分化、形成連接和維持極性等方面起重要作用。形成連接和維持極性等方面起重要作用。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移介導(dǎo)細(xì)胞與介導(dǎo)細(xì)胞與ECMECM的粘附反應(yīng)：的粘附反應(yīng)：介導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞- -細(xì)胞間粘附反應(yīng)：細(xì)胞間粘附反應(yīng)：既介導(dǎo)細(xì)胞既介導(dǎo)細(xì)胞- -細(xì)胞又介導(dǎo)細(xì)胞細(xì)胞又介導(dǎo)細(xì)胞- -ECMECM的粘附反應(yīng)：的粘附反應(yīng)：在整合素配體中多含有在整合素配體中多含有RGDRGD（精氨酸精氨酸- -甘氨酸甘氨酸- -天冬天冬氨酸氨酸）序列

19、，這一序列是整合素的結(jié)合位點(diǎn)。含有）序列，這一序列是整合素的結(jié)合位點(diǎn)。含有RGDRGD序列的多肽具有抑制細(xì)胞序列的多肽具有抑制細(xì)胞- -細(xì)胞外蛋白（如細(xì)胞外蛋白（如FNFN、LNLN）的粘附反應(yīng)，并具有抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。的粘附反應(yīng)，并具有抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。 整合素分子結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平的改變與腫瘤細(xì)胞浸潤整合素分子結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平的改變與腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（2 2）LNLN受體（受體（LN-RLN-R） 瘤細(xì)胞只有通過基底膜才能產(chǎn)生浸潤與轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞只有通過基底膜才能產(chǎn)生浸潤與轉(zhuǎn)移。LNLN是基底膜的重要組成部分，是基底膜的重要組

20、成部分， 80 80年代初就發(fā)現(xiàn)了年代初就發(fā)現(xiàn)了LNLN的的6767KDKD受體能識別受體能識別LNLN分子分子的的22鏈，鏈，研究證實(shí)了研究證實(shí)了LN-RLN-R能促進(jìn)瘤細(xì)胞的粘連性能促進(jìn)瘤細(xì)胞的粘連性和移動(dòng)性，其高表達(dá)與乳癌，肺癌，結(jié)腸癌等許和移動(dòng)性，其高表達(dá)與乳癌，肺癌，結(jié)腸癌等許多腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)多腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（3 3）CD44CD44及其變體及其變體 也稱為也稱為HermesHermes抗原，抗原，H-CAMH-CAM、Pag-1Pag-1抗原，細(xì)胞外基抗原，細(xì)胞外基質(zhì)受體質(zhì)受體（ECM-ECM-）。）。 CD44V1-10

21、 CD44V1-10，分子量約分子量約85-16085-160KDKD，目前研究較多的是目前研究較多的是CD44v6CD44v6。 CD44CD44是一種淋巴細(xì)胞表面的歸巢（是一種淋巴細(xì)胞表面的歸巢（hominghoming）受體，受體，在多種高轉(zhuǎn)移性癌中高表達(dá)在多種高轉(zhuǎn)移性癌中高表達(dá)。CD44CD44原為淋巴細(xì)胞和小原為淋巴細(xì)胞和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的分子，靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的分子，CD44CD44陽性的瘤細(xì)胞也可能陽性的瘤細(xì)胞也可能因此獲得淋巴細(xì)胞的偽裝，更易進(jìn)入淋巴結(jié)形成轉(zhuǎn)移。因此獲得淋巴細(xì)胞的偽裝，更易進(jìn)入淋巴結(jié)形成轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 CD44CD44的功能：的功能：1

22、 1）作為透明質(zhì)酸受體（）作為透明質(zhì)酸受體（C-C, C C-C, C ECMECM間的黏附）；間的黏附）；2 2）為淋巴細(xì)胞歸巢分子；）為淋巴細(xì)胞歸巢分子；3 3）賦予腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能；）賦予腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能；4 4）參與正常免疫應(yīng)答）參與正常免疫應(yīng)答( (TcTc活動(dòng)和炎癥反應(yīng)）?；顒?dòng)和炎癥反應(yīng)）。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CD44CD44刺激腫瘤生長的途徑：刺激腫瘤生長的途徑：1 1）固定腫瘤細(xì)胞，為克隆形成提供場所；）固定腫瘤細(xì)胞，為克隆形成提供場所；2 2）腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞相互作用產(chǎn)生生長因子及血管）腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞相互作用產(chǎn)生生長因子及血管生

23、成因子，促進(jìn)腫瘤生長；生成因子，促進(jìn)腫瘤生長；3 3）腫瘤細(xì)胞通過）腫瘤細(xì)胞通過ECMECM的蛋白聚糖獲得隱蔽的生長因子，的蛋白聚糖獲得隱蔽的生長因子，逃避免疫監(jiān)視；逃避免疫監(jiān)視；4 4）CD44CD44還可識別宿主組織的額外配體，直接刺激腫瘤還可識別宿主組織的額外配體，直接刺激腫瘤細(xì)胞增殖；細(xì)胞增殖；5 5）CD44CD44的胞漿內(nèi)部分與細(xì)胞骨架蛋白作用，傳導(dǎo)細(xì)胞的胞漿內(nèi)部分與細(xì)胞骨架蛋白作用，傳導(dǎo)細(xì)胞分裂信號。分裂信號。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 CultyCulty等進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，乳癌細(xì)胞等進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，乳癌細(xì)胞CD44CD44表達(dá)與其浸潤能力呈正相關(guān)，只有表達(dá)與其

24、浸潤能力呈正相關(guān)，只有CD44CD44高表達(dá)的細(xì)高表達(dá)的細(xì)胞株才有結(jié)合降解透明質(zhì)酸鹽的能力，胞株才有結(jié)合降解透明質(zhì)酸鹽的能力， H H3 3 標(biāo)記的透標(biāo)記的透明質(zhì)酸鹽降解率與明質(zhì)酸鹽降解率與CD44CD44含量和細(xì)胞浸潤生物學(xué)潛能含量和細(xì)胞浸潤生物學(xué)潛能密切相關(guān)，密切相關(guān)，CD44CD44結(jié)合降解透明質(zhì)酸鹽能力可被抗結(jié)合降解透明質(zhì)酸鹽能力可被抗CD44CD44抗體抗體Hermes-1Hermes-1阻斷。阻斷。介導(dǎo)降解透明質(zhì)酸鹽是介導(dǎo)降解透明質(zhì)酸鹽是CD44CD44在腫瘤細(xì)胞浸潤過程中主要功能之一在腫瘤細(xì)胞浸潤過程中主要功能之一。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 Washington Was

25、hington等免疫組化分析表明，等免疫組化分析表明，CD44CD44表達(dá)與胃表達(dá)與胃癌浸潤表型及生存期有關(guān)，認(rèn)為癌浸潤表型及生存期有關(guān)，認(rèn)為CD44CD44高表達(dá)是浸潤高表達(dá)是浸潤表型及預(yù)后差的指標(biāo)。表型及預(yù)后差的指標(biāo)。Castella Castella 等用免疫組化方法檢等用免疫組化方法檢測測1414例早期胃癌，例早期胃癌，3737例晚期胃癌，例晚期胃癌，1818例胃周圍轉(zhuǎn)移淋例胃周圍轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。結(jié)果表明浸潤程度與巴結(jié)。結(jié)果表明浸潤程度與CD44CD44表達(dá)沒有明顯關(guān)系，表達(dá)沒有明顯關(guān)系，但腸型胃癌轉(zhuǎn)移灶但腸型胃癌轉(zhuǎn)移灶CD44V6CD44V6陽性率比彌漫型胃癌轉(zhuǎn)移陽性率比彌漫型胃癌轉(zhuǎn)移灶

26、中灶中CD44V6CD44V6陽性率顯著增高，說明陽性率顯著增高，說明CD44V6CD44V6表達(dá)可能表達(dá)可能與腸型胃癌，而不是彌漫型胃癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)。與腸型胃癌，而不是彌漫型胃癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（4 4）路易斯寡糖（）路易斯寡糖（SLESLEX X） SLESLEX X在正常成人分布于粒細(xì)胞，單核細(xì)胞表面在正常成人分布于粒細(xì)胞，單核細(xì)胞表面。在。在腫瘤分布于上皮性腫瘤細(xì)胞表面如肺癌，胃癌，結(jié)腸腫瘤分布于上皮性腫瘤細(xì)胞表面如肺癌，胃癌，結(jié)腸癌等。癌等。SLESLEX X可分泌入血，腫瘤病人血清中可查到可分泌入血，腫瘤病人血清中可查到SLESLEX X。最近研究指出，

27、最近研究指出，腫瘤細(xì)胞表面唾液酸化的腫瘤細(xì)胞表面唾液酸化的SLESLEX X作為血作為血管內(nèi)皮細(xì)胞上的管內(nèi)皮細(xì)胞上的E-E-選擇素的配體，是結(jié)腸癌早期診斷、選擇素的配體，是結(jié)腸癌早期診斷、癌浸潤、預(yù)后不良的一個(gè)指標(biāo)癌浸潤、預(yù)后不良的一個(gè)指標(biāo)。結(jié)腸癌細(xì)胞表面。結(jié)腸癌細(xì)胞表面SLESLEX X抗原結(jié)構(gòu)和數(shù)量的變化是導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。所以抗原結(jié)構(gòu)和數(shù)量的變化是導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。所以檢測血清或腫瘤組織中檢測血清或腫瘤組織中SLESLEX X可以有效監(jiān)測腫瘤，尤其可以有效監(jiān)測腫瘤，尤其是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移1 1. . 開始黏附選擇素與糖蛋白開始黏附選擇素與糖蛋白

28、 EP selectin -Ec-CD34 EP selectin -Ec-CD34 SLE SLEX-X-腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞- -L selectinL selectin2. 2. 腫瘤細(xì)胞通過腫瘤細(xì)胞通過selectin selectin 的結(jié)合的結(jié)合或介導(dǎo)或介導(dǎo)selectinselectin間的相互作用間的相互作用3. 3. 受體間相互作用出現(xiàn)牢固黏受體間相互作用出現(xiàn)牢固黏附附4. 4. 腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞與EcEc表面同形分子表面同形分子（CDCD3131）相互作用介導(dǎo)細(xì)胞間）相互作用介導(dǎo)細(xì)胞間的移出。的移出。 （5 5）免疫球蛋白超家族（）免疫球蛋白超家族（Ig-SFIg-SF） I

29、g-SFIg-SF包括許多有共同結(jié)構(gòu)特征的分子，這一結(jié)包括許多有共同結(jié)構(gòu)特征的分子，這一結(jié)構(gòu)包含構(gòu)包含170-170-210210氨基酸組成氨基酸組成7-97-9個(gè)個(gè)折疊，每個(gè)單位在折疊，每個(gè)單位在兩條兩條鏈之間由二硫鍵形成穩(wěn)定復(fù)合物。鏈之間由二硫鍵形成穩(wěn)定復(fù)合物。Ig-SFIg-SF大部大部分成員參與細(xì)胞間識別（包括那些有免疫功能的分分成員參與細(xì)胞間識別（包括那些有免疫功能的分子，如子，如MHAMHA、CD4CD4、CD8CD8和和T T細(xì)胞受體，參與細(xì)胞受體，參與N N發(fā)育發(fā)育（N-CAMN-CAM，L1L1）、白細(xì)胞交流（、白細(xì)胞交流（ICAM-1ICAM-1，VCAM-1VCAM-1，

30、PECAM-1PECAM-1）和信息傳遞（和信息傳遞（CSF-1CSF-1受體，血小板源性生受體，血小板源性生長因子受體）。長因子受體）。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 CEACEA是一種高度糖基化的細(xì)胞表面糖蛋白，分子量為是一種高度糖基化的細(xì)胞表面糖蛋白，分子量為180180KDKD。近年來對近年來對CEACEA基因及蛋白結(jié)構(gòu)分析表明，基因及蛋白結(jié)構(gòu)分析表明，CEACEA是是Ig-SFIg-SF的成員之的成員之一，是一種重要的細(xì)胞粘附分子，可能有細(xì)胞識別和相互作用一，是一種重要的細(xì)胞粘附分子，可能有細(xì)胞識別和相互作用的功能，作為粘附分子，的功能，作為粘附分子，CEACEA可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與正

31、常細(xì)胞間的可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞間的結(jié)合結(jié)合。 Hostetter Hostetter等給予外源性的等給予外源性的CEACEA后，促進(jìn)結(jié)、直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移后，促進(jìn)結(jié)、直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。潛能。BenchimolBenchimol等觀察到產(chǎn)生等觀察到產(chǎn)生CEACEA多的細(xì)胞株比產(chǎn)生多的細(xì)胞株比產(chǎn)生CEACEA少的細(xì)少的細(xì)胞株聚集得快，這種聚集可被胞株聚集得快，這種聚集可被CEACEA抗體完全抑制。將抗體完全抑制。將CEACEA的的cDNAcDNA轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌細(xì)胞株，測定細(xì)胞株轉(zhuǎn)染結(jié)腸癌細(xì)胞株，測定細(xì)胞株CEACEA表達(dá)水平，再將表達(dá)表達(dá)水平，再將表達(dá)CEACEA不同的細(xì)胞株注射入裸鼠脾臟，結(jié)果

32、表明，不同的細(xì)胞株注射入裸鼠脾臟，結(jié)果表明，CEACEA高表達(dá)的高表達(dá)的細(xì)胞株肝臟轉(zhuǎn)移明顯高于細(xì)胞株肝臟轉(zhuǎn)移明顯高于CEACEA低表達(dá)者，并且有肝轉(zhuǎn)移的裸鼠低表達(dá)者，并且有肝轉(zhuǎn)移的裸鼠血清血清CEACEA亦明顯升高。亦明顯升高。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移N-CAMN-CAM N-CAMN-CAM是一種同種親和性鈣依賴性細(xì)胞是一種同種親和性鈣依賴性細(xì)胞- -細(xì)胞粘附細(xì)胞粘附分子，起初表達(dá)于分子，起初表達(dá)于N N系統(tǒng)。系統(tǒng)。N-CAMN-CAM的表達(dá)隨發(fā)育而改的表達(dá)隨發(fā)育而改變，變，N-CAMN-CAM可降低細(xì)胞的粘附性，使細(xì)胞呈可降低細(xì)胞的粘附性，使細(xì)胞呈“漂浮漂浮”狀態(tài)。狀態(tài)。 N-C

33、AM N-CAM在惡性發(fā)展過程中可能的機(jī)制是：在惡性發(fā)展過程中可能的機(jī)制是：涉及細(xì)涉及細(xì)胞生長的接觸抑制胞生長的接觸抑制。轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化N-CAMN-CAM的細(xì)胞株喪失接觸的細(xì)胞株喪失接觸抑制，用抗抑制，用抗N-CAMN-CAM抗體則可抑制腫瘤的生長?？贵w則可抑制腫瘤的生長。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移V-CAM-1V-CAM-1（INCAM10INCAM10） VCAM VCAM（vascular cell adhesion molecule-1vascular cell adhesion molecule-1）或或INCAMINCAM（ inducible cell adhesion m

34、olecule inducible cell adhesion molecule）是血管內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)是血管內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞因子誘導(dǎo)的粘附分子，屬胞因子誘導(dǎo)的粘附分子，屬Ig-SFIg-SF成員成員，是是VLA-4VLA-4（4/14/1）的受體。的受體。 V-CAM-1 V-CAM-1的功能是的功能是介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)的粘附反應(yīng)，許多惡性細(xì)胞中也有，許多惡性細(xì)胞中也有VLA-4VLA-4表達(dá)，因此表達(dá)，因此V-CAM-1V-CAM-1在這些有在這些有VLA-4VLA-4表達(dá)的腫瘤中作為腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤中作為腫瘤細(xì)胞粘附受體。粘附受體。腫瘤的侵襲與

35、轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移ICAM-1ICAM-1 是相對分子質(zhì)量為是相對分子質(zhì)量為90009000的糖蛋白，是免疫球蛋白粘的糖蛋白，是免疫球蛋白粘附因子家族成員，可與整合素附因子家族成員，可與整合素L/2L/2和和 Mac-l Mac-l 連接，連接，主要參與細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接，與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密主要參與細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接，與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切切。除介導(dǎo)粘附外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)。除介導(dǎo)粘附外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)ICAM-1ICAM-1可從腫瘤細(xì)胞表可從腫瘤細(xì)胞表面脫落，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)形成可溶性分子，面脫落，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)形成可溶性分子，可助腫瘤細(xì)可助腫瘤細(xì)胞逃逸胞逃逸CTL CTL 和和NKNK細(xì)胞的免疫監(jiān)視效應(yīng)，促進(jìn)

36、腫瘤的發(fā)細(xì)胞的免疫監(jiān)視效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移生與轉(zhuǎn)移。 裸鼠人肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型裸鼠人肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型 LDI-20DLDI-20D中，轉(zhuǎn)移形成前中，轉(zhuǎn)移形成前后，癌組織后，癌組織ICAMICAM表達(dá)水平差別顯著，轉(zhuǎn)移建立后表達(dá)水平差別顯著，轉(zhuǎn)移建立后ICAMICAM表達(dá)明顯上調(diào)。表達(dá)明顯上調(diào)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移3. 3. 細(xì)胞外基質(zhì)降解細(xì)胞外基質(zhì)降解 細(xì)胞外基質(zhì)（細(xì)胞外基質(zhì)（ECMECM）主要由膠原，糖蛋白，蛋白多主要由膠原，糖蛋白，蛋白多糖和氨基葡萄糖組成。糖和氨基葡萄糖組成。ECM ECM 以基底膜和間質(zhì)結(jié)締組織以基底膜和間質(zhì)結(jié)締組織的形式存在，膠原是的形式存在，膠原是E

37、CMECM的主要成分，的主要成分，、型型膠原主要存在于間質(zhì)結(jié)締組織中，膠原主要存在于間質(zhì)結(jié)締組織中，型膠原則主要存型膠原則主要存在于基底膜。在于基底膜。ECMECM中的糖蛋白包括中的糖蛋白包括LNLN，F(xiàn)NFN和和NDND（接接觸蛋白）等。觸蛋白）等。ECMECM是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的天然屏障，腫是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的天然屏障，腫瘤從原位增殖到浸潤轉(zhuǎn)移的演進(jìn)過程中必須具備降解瘤從原位增殖到浸潤轉(zhuǎn)移的演進(jìn)過程中必須具備降解ECMECM的能力的能力。能溶解。能溶解ECM ECM 的酶主要是蛋白水解酶，它的酶主要是蛋白水解酶，它們的活性均與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。們的活性均與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。腫瘤的侵襲與

38、轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移四類蛋白水解酶四類蛋白水解酶基質(zhì)金屬蛋白酶（基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP MMP ）絲氨酸蛋白酶絲氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶（半胱氨酸蛋白酶（ Caspases Caspases 家族）家族）天門冬氨酸蛋白酶天門冬氨酸蛋白酶 他們幾乎能降解他們幾乎能降解ECMECM中的所有成分，是近中的所有成分，是近年腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移研究中的熱點(diǎn)年腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移研究中的熱點(diǎn) 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（1 1）基質(zhì)金屬蛋白酶）基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloprotinase MMPMatrix metalloprotinase MMP） 是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶是一組鋅離子依賴性

39、內(nèi)肽酶（ 間質(zhì)膠原酶明膠間質(zhì)膠原酶明膠酶間充質(zhì)溶解素），大小各異底物不盡相同，但至酶間充質(zhì)溶解素），大小各異底物不盡相同，但至少都含有信號肽，前肽，催化區(qū)少都含有信號肽，前肽，催化區(qū)3 3個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)。酶催化區(qū)個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)。酶催化區(qū)和前肽區(qū)具有高度保守性。和前肽區(qū)具有高度保守性。 經(jīng)典型經(jīng)典型MMP MMP 以水溶性酶原形式分泌至細(xì)胞外，需要以水溶性酶原形式分泌至細(xì)胞外，需要在激活劑作用下，脫去前肽才具酶活性。在激活劑作用下，脫去前肽才具酶活性。 新型新型MMP MMP 則不同，則不同，間質(zhì)溶解素可直接以活性酶形式間質(zhì)溶解素可直接以活性酶形式分泌至細(xì)胞外分泌至細(xì)胞外。膜型。膜型 MMP MMP （me

40、mbrane type MMP MT-membrane type MMP MT-MMPMMP）則結(jié)合于胞膜上，它們的共同特征是在前肽區(qū)則結(jié)合于胞膜上，它們的共同特征是在前肽區(qū)和催化區(qū)間有一含和催化區(qū)間有一含RXKRRXKR序列的插入?yún)^(qū)，可能與其活化序列的插入?yún)^(qū)，可能與其活化有關(guān)。有關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移MMPMMP的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)三個(gè)水平調(diào)控三個(gè)水平調(diào)控MMP MMP 的表達(dá)和活性的表達(dá)和活性1 1. .酶原合成：生長因子和細(xì)胞因子等活性介質(zhì)酶原合成：生長因子和細(xì)胞因子等活性介質(zhì)( (EGF, EGF, TGF-TGF-等是酶原合成階段最主要的調(diào)節(jié)因子等是酶原合成階段最主要的調(diào)節(jié)因子

41、) )，它們，它們不僅能促進(jìn)或抑制不僅能促進(jìn)或抑制MMP mRNAMMP mRNA的轉(zhuǎn)錄，而且能影響其的轉(zhuǎn)錄，而且能影響其半衰期。半衰期。2 2. .酶原活化：組織金屬蛋白酶抑制劑（酶原活化：組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of tissue inhibitor of metalloproteinase TIMPmetalloproteinase TIMP）可以通過抑制可以通過抑制MMPMMP內(nèi)源性物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì)而抑止而抑止MMPMMP的活性。的活性。3 3. .抑制劑抑制：抑制劑抑制： 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 各種各種MMPMMP之間具有一定的底物特異性，但

42、不是絕之間具有一定的底物特異性，但不是絕對的。同一種對的。同一種MMPMMP可降解多種可降解多種ECMECM成分，而某一種成分，而某一種ECMECM成分又可以被多種成分又可以被多種MMPMMP降解。但不同酶的降解降解。但不同酶的降解效率可有不同。效率可有不同。 MMPMMP的眾多調(diào)控因素構(gòu)成微妙的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，正是的眾多調(diào)控因素構(gòu)成微妙的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，正是這種精確的調(diào)控機(jī)制保證了機(jī)體內(nèi)生理狀態(tài)下細(xì)胞這種精確的調(diào)控機(jī)制保證了機(jī)體內(nèi)生理狀態(tài)下細(xì)胞遷移的遷移的ECMECM重構(gòu)；反之就成為腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等病重構(gòu)；反之就成為腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等病理過程發(fā)生的原因理過程發(fā)生的原因。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移MM

43、PMMP與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系 MMP MMP 與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系正被與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系正被MMP MMP 基因轉(zhuǎn)染基因轉(zhuǎn)染技術(shù)所證實(shí)，將基質(zhì)溶素和技術(shù)所證實(shí)，將基質(zhì)溶素和MT1-MMP MT1-MMP 完整完整cDNAcDNA導(dǎo)導(dǎo)入無轉(zhuǎn)移潛能的或轉(zhuǎn)移潛能較弱的細(xì)胞后，受染細(xì)入無轉(zhuǎn)移潛能的或轉(zhuǎn)移潛能較弱的細(xì)胞后，受染細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移率大大提高。反之將胞的侵襲、轉(zhuǎn)移率大大提高。反之將MMP MMP 的反義核的反義核酸序列導(dǎo)入高侵襲轉(zhuǎn)移潛能的細(xì)胞后，可使其侵襲酸序列導(dǎo)入高侵襲轉(zhuǎn)移潛能的細(xì)胞后，可使其侵襲轉(zhuǎn)移表型減弱。通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移表型減弱。通過調(diào)節(jié)MMP MMP 抑制劑的水

44、平，也證抑制劑的水平，也證實(shí)了實(shí)了MMP MMP 在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 MMP MMP 在人體腫瘤中表達(dá)較復(fù)雜，不同的研究結(jié)在人體腫瘤中表達(dá)較復(fù)雜，不同的研究結(jié)果也不盡相同，腫瘤細(xì)胞及其附近間質(zhì)細(xì)胞中均有果也不盡相同，腫瘤細(xì)胞及其附近間質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)的報(bào)道。間質(zhì)細(xì)胞主要是指（成）纖維細(xì)胞，表達(dá)的報(bào)道。間質(zhì)細(xì)胞主要是指（成）纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等。內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等。腫瘤周邊的間腫瘤周邊的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生MMPMMP，提示腫瘤細(xì)胞可以通過可溶性介提示腫瘤細(xì)胞可以通過可溶性介質(zhì)或膜結(jié)合分子與間質(zhì)

45、細(xì)胞進(jìn)行信息交換，協(xié)同產(chǎn)質(zhì)或膜結(jié)合分子與間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行信息交換，協(xié)同產(chǎn)生和調(diào)節(jié)生和調(diào)節(jié)MMPMMP，這在腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制中具這在腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制中具有重要意義有重要意義。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（2 2）胱氨酸蛋白酶）胱氨酸蛋白酶 胱氨酸蛋白酶包括胱氨酸蛋白酶包括Cathepsin BCathepsin B、D D、H H 等，等，Cathepsin D Cathepsin D 能降解基底膜、間質(zhì)能降解基底膜、間質(zhì)、型膠原、型膠原、蛋白聚糖、肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白、蛋白聚糖、肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白、FNFN，從而從而促進(jìn)許多腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。組織蛋白促進(jìn)許多腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

46、。組織蛋白酶酶基因表達(dá)與腫瘤惡性程度平行?；虮磉_(dá)與腫瘤惡性程度平行。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（3 3）半胱氨酸蛋白酶）半胱氨酸蛋白酶Caspase Caspase 家族家族 至今已發(fā)現(xiàn)有至今已發(fā)現(xiàn)有1414種種CaspaseCaspase，分為分為3 3組。組。1. Caspase-21. Caspase-2，-8 -8，-9 -9，是細(xì)胞凋亡的起始是細(xì)胞凋亡的起始CaspaseCaspase（啟動(dòng)（啟動(dòng)者），者），2. Caspase-32. Caspase-3，-6 -6，-7 -7，執(zhí)行細(xì)胞凋亡，是效應(yīng)執(zhí)行細(xì)胞凋亡，是效應(yīng)CaspaseCaspase（執(zhí)行者）。（執(zhí)行者）。這

47、兩組這兩組Caspase Caspase 在細(xì)胞凋亡中缺一不可在細(xì)胞凋亡中缺一不可3 3. Caspase-1. Caspase-1，-4 -4，-5 -5，與細(xì)胞凋亡的關(guān)系不是很密切，與細(xì)胞凋亡的關(guān)系不是很密切，可能與多種炎癥因子的成熟有關(guān)?？赡芘c多種炎癥因子的成熟有關(guān)。 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移（4 4）絲氨酸蛋白酶）絲氨酸蛋白酶（纖溶酶原激活劑，纖溶酶原激活劑，AsAs） 包括包括白細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶白細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G G，AsAs可使纖溶可使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶的底物較為廣泛，可降解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶的底物較為廣泛，可降解ECM ECM 的許多

48、成分，包括的許多成分，包括FNFN、LNLN蛋白聚糖的蛋白質(zhì)核蛋白聚糖的蛋白質(zhì)核心。纖溶酶還可激活一些前金屬蛋白酶及潛伏彈性蛋心。纖溶酶還可激活一些前金屬蛋白酶及潛伏彈性蛋白酶。白酶。已證明已證明AsAs在許多腫瘤，尤其是肝癌、乳腺癌、在許多腫瘤，尤其是肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌中高度表達(dá)，它參與降解基質(zhì)，促進(jìn)腫卵巢癌、肺癌中高度表達(dá)，它參與降解基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移4. 4. 腫瘤運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)腫瘤運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng) （1 1）移動(dòng)素（）移動(dòng)素（MotogenMotogen） 可以刺激腫瘤細(xì)胞移動(dòng)性的不同方面，包括：遷移、趨化可以刺激腫瘤細(xì)胞移

49、動(dòng)性的不同方面，包括：遷移、趨化性、化學(xué)激動(dòng)作用、吞噬動(dòng)力學(xué)等。移動(dòng)素分為三大類：性、化學(xué)激動(dòng)作用、吞噬動(dòng)力學(xué)等。移動(dòng)素分為三大類：刺激腫瘤細(xì)胞移動(dòng)與浸潤的因子刺激腫瘤細(xì)胞移動(dòng)與浸潤的因子: :如移動(dòng)刺激因子、單核細(xì)胞如移動(dòng)刺激因子、單核細(xì)胞源性分散因子、膠原性移動(dòng)因子和自分泌移動(dòng)因子（源性分散因子、膠原性移動(dòng)因子和自分泌移動(dòng)因子（AMFAMF）。）。刺激生長與移動(dòng)的因子刺激生長與移動(dòng)的因子: :如肝細(xì)胞生長因子（如肝細(xì)胞生長因子（HGFHGF）、）、分散因分散因子、內(nèi)皮生長因子（子、內(nèi)皮生長因子（EGFEGF）和和IL-1IL-1，3 3，6 6。刺激移動(dòng)但抑制生長的因子刺激移動(dòng)但抑制生長的

50、因子: :如轉(zhuǎn)化生長因子（如轉(zhuǎn)化生長因子（TGFTGF）和干擾和干擾素（素（INFINF）。）。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移自分泌移動(dòng)因子（自分泌移動(dòng)因子（AMFsAMFs） AMFs AMFs 是一類由多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白因子，各自有特異是一類由多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白因子，各自有特異的糖蛋白受體，信號傳導(dǎo)受的糖蛋白受體，信號傳導(dǎo)受G G蛋白調(diào)節(jié)，最近發(fā)現(xiàn)蛋白調(diào)節(jié)，最近發(fā)現(xiàn)AMFsAMFs還可以還可以旁分泌方式作用，此時(shí)稱之為旁分泌移動(dòng)因子（旁分泌方式作用，此時(shí)稱之為旁分泌移動(dòng)因子（PMFPMF），），調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長及移動(dòng)。細(xì)胞的生長及移動(dòng)。肝細(xì)胞生長因子（肝細(xì)胞生長因子（HGFHG

51、F） 于于19841984年由年由NakamuraNakamura首先識別，可刺激肝細(xì)胞合成首先識別，可刺激肝細(xì)胞合成DNADNA，后后來發(fā)現(xiàn)來發(fā)現(xiàn)HGFHGF是由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白因子，也稱之為播是由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白因子，也稱之為播散因子（散因子（scatter facterscatter facter）。）。HGF HGF 可與細(xì)胞膜上可與細(xì)胞膜上HGF HGF 受體結(jié)合刺激受體結(jié)合刺激細(xì)胞移動(dòng)和增殖細(xì)胞移動(dòng)和增殖。HGFHGF是一跨膜蛋白因子，含有一個(gè)酪氨酸激是一跨膜蛋白因子，含有一個(gè)酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)功能區(qū)，這一結(jié)構(gòu)功能區(qū)由原癌基因酶的結(jié)構(gòu)功能區(qū)，這一結(jié)構(gòu)功能區(qū)由原癌基因

52、c-metc-met編碼。編碼。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移5. 5. 腫瘤新生血管是轉(zhuǎn)移阻力最小的通道腫瘤新生血管是轉(zhuǎn)移阻力最小的通道 腫瘤長到腫瘤長到1-21-2mmmm3 3 時(shí)，為保證快速增殖必須新生血管支持。由時(shí)，為保證快速增殖必須新生血管支持。由腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的血管，其基底膜薄而且易斷裂，腫瘤細(xì)胞很容腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的血管，其基底膜薄而且易斷裂，腫瘤細(xì)胞很容易進(jìn)入這種血管。所以易進(jìn)入這種血管。所以新生血管的形成十分有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移，新生血管的形成十分有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移，而一切有利于腫瘤新生血管形成的細(xì)胞因子也均有利于腫瘤的而一切有利于腫瘤新生血管形成的細(xì)胞因子也均有利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移

53、侵襲和轉(zhuǎn)移。這些細(xì)胞因子包括酸性或堿性纖維母細(xì)胞生長因。這些細(xì)胞因子包括酸性或堿性纖維母細(xì)胞生長因子（子（aFGFaFGF、bFGFbFGF）、）、血管內(nèi)皮生長因子（血管內(nèi)皮生長因子（VEGFVEGF）又叫血管通又叫血管通透因子（透因子（VPFVPF）、）、表皮生長因子表皮生長因子/ /轉(zhuǎn)化生長因子（轉(zhuǎn)化生長因子（EGF/TGFEGF/TGF）。）。除此之外除此之外IL-8IL-8、GM/M-GSFGM/M-GSF、IGF-1IGF-1、IFN2IFN2、促血管素促血管素（angiotropinangiotropin）、）、P P 物質(zhì)等能促進(jìn)腫瘤新生血管形成。物質(zhì)等能促進(jìn)腫瘤新生血管形成。

54、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 Uchida S Uchida S等研究顯示等研究顯示VEGFVEGF表達(dá)與食管癌的浸潤程度表達(dá)與食管癌的浸潤程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。VEGFVEGF促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制除了與它參與腫瘤新生血管形成，使血管通透性增制除了與它參與腫瘤新生血管形成，使血管通透性增加外，還與它能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞金屬蛋白酶和間質(zhì)膠原加外，還與它能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞金屬蛋白酶和間質(zhì)膠原酶的產(chǎn)生有關(guān)。研究表明酶的產(chǎn)生有關(guān)。研究表明腫瘤微血管數(shù)目和微血管密腫瘤微血管數(shù)目和微血管密度直接與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)，誘發(fā)腫瘤血管生成是度直接與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)，誘發(fā)腫瘤血管生成是具有轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞特性之一具有轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞特性之一，長期以來病理學(xué)，長期以來病理學(xué)家注意到一個(gè)事實(shí)，這也許正如淋巴細(xì)胞歸巢一樣，家注意到一個(gè)事實(shí)，這也許正如淋巴細(xì)胞歸巢一樣，與瘤細(xì)胞選擇性識別特異性微血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。與瘤細(xì)胞選擇性識別特異性微血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移6. 6. 腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的識別與破壞腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的識別與破壞 瘤細(xì)胞即使從瘤體脫落下來，突破細(xì)胞外基質(zhì)或基瘤細(xì)胞即使從瘤體脫落下來，突破細(xì)胞外基質(zhì)或基底膜進(jìn)