海洋-天然藥物

1、 海洋天然藥物海洋天然藥物MARINE NATURAL MEDICINE第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一、海洋知多少？一、海洋知多少？v 海洋占地球表面積的海洋占地球表面積的70.8%.v海洋生物量占地球總生物量的海洋生物量占地球總生物量的87%； v海洋生物種類達海洋生物種類達40多萬種，占地球生物種類的近多萬種，占地球生物種類的近80%. v生命起源于海洋。生命起源于海洋。二、海洋生物的特點二、海洋生物的特點 v 生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系；光照

2、及化學(xué)緩沖海水體系； v 次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨特新穎：次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨特新穎：新陳代新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機制具有顯著特性；謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機制具有顯著特性； v 化合物結(jié)構(gòu)獨特、生物活性多樣。化合物結(jié)構(gòu)獨特、生物活性多樣。 海洋天然產(chǎn)物的特點海洋天然產(chǎn)物的特點1、存在大量含鹵有機物、存在大量含鹵有機物 海水中的鹵素不僅能進入各種結(jié)構(gòu)的化合物中，海水中的鹵素不僅能進入各種結(jié)構(gòu)的化合物中，而且在各類化合物的生物合成過程中起著非常重而且在各類化合物的生物合成過程中起著非常重要的作用，特別是溴離子誘導(dǎo)作用產(chǎn)生的分子環(huán)要的作用，特別是溴離子誘導(dǎo)作用產(chǎn)生的分子環(huán)化或重排。化或重排

3、。2、結(jié)構(gòu)獨特復(fù)雜多變且生物活性超強、結(jié)構(gòu)獨特復(fù)雜多變且生物活性超強 海洋毒素：河豚毒素（生物堿）海洋毒素：河豚毒素（生物堿） 刺尾魚毒素（聚醚梯類）刺尾魚毒素（聚醚梯類） 二倍半萜：在陸生生物中比較罕見，但在海洋二倍半萜：在陸生生物中比較罕見，但在海洋 微生物和海綿中卻較多，微生物和海綿中卻較多，19962006 年間僅從海綿中分離出的呋喃二倍年間僅從海綿中分離出的呋喃二倍 半萜就達半萜就達260多個。多個。3、結(jié)構(gòu)中含有罕見或特殊基團、結(jié)構(gòu)中含有罕見或特殊基團 氯代碳酰亞胺基、異氰基、胍基、環(huán)多硫醚、氯代碳酰亞胺基、異氰基、胍基、環(huán)多硫醚、過氧基以及自然界罕見的丙二烯或乙炔鍵等過氧基以及自

4、然界罕見的丙二烯或乙炔鍵等.ClNClClOHClOHOHBrOCOBrOOCOOH 海洋生物的利用率不足海洋生物的利用率不足1%，海洋特殊生態(tài)環(huán)境中的生物資源已，海洋特殊生態(tài)環(huán)境中的生物資源已成為拓展天然藥用資源的新空間，也是目前資源最豐富、保存最完成為拓展天然藥用資源的新空間，也是目前資源最豐富、保存最完整、最具有新藥開發(fā)潛力的新領(lǐng)域，海洋將成為整、最具有新藥開發(fā)潛力的新領(lǐng)域，海洋將成為21世紀(jì)的大藥庫。世紀(jì)的大藥庫。三、海洋藥物的研究概況三、海洋藥物的研究概況1 1、發(fā)展歷程、發(fā)展歷程 始于始于19601960年代年代1964 年：河豚毒素年：河豚毒素 (tetrodotoxin, TT

5、X)結(jié)構(gòu)解析結(jié)構(gòu)解析生物堿生物堿 鈉通道阻滯劑，毒性是氰化物的鈉通道阻滯劑，毒性是氰化物的1000倍；局麻作倍；局麻作用是普魯卡因的用是普魯卡因的4000倍，價格：倍，價格：1.8億美元億美元/Kg。 1969年：從加勒比海柳珊瑚年：從加勒比海柳珊瑚Plexaura homomalla中中分離得到含量高達分離得到含量高達1.4%的前列腺素類似物的前列腺素類似物 。 COOR1OR2OR1=R2=HR1=CH3，R2=Ac極大地激發(fā)了科學(xué)家對來自海洋生物活性物質(zhì)的興趣。極大地激發(fā)了科學(xué)家對來自海洋生物活性物質(zhì)的興趣。Drugs from the sea鹵代的萜類化合物以及鹵代的鹵代的萜類化合物以

6、及鹵代的C15乙酸原類乙酸原類化合物化合物1970年代年代隨著各種二維核磁技術(shù)以及軟離子質(zhì)譜技術(shù)隨著各種二維核磁技術(shù)以及軟離子質(zhì)譜技術(shù) （如（如FAB-MS/MS和和FD-MS/MS）、單晶）、單晶X衍射衍射的逐漸應(yīng)用和成熟，大大加快了對海洋天然產(chǎn)的逐漸應(yīng)用和成熟，大大加快了對海洋天然產(chǎn)物研究的進程，使得一些結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的海洋物研究的進程，使得一些結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物的鑒定成為可能。天然產(chǎn)物的鑒定成為可能。1980年代年代海洋天然產(chǎn)物的研究在發(fā)達國家開始進入黃金海洋天然產(chǎn)物的研究在發(fā)達國家開始進入黃金時代時代一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物（如一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物（如大環(huán)內(nèi)酯類、大環(huán)內(nèi)酯

7、類、聚醚類、肽類、聚醚類、肽類、C15乙酸原類、前列腺素乙酸原類、前列腺素類似物類似物、甾體類甾體類等）完成了結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性研究等）完成了結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性研究其中不乏分子量超過其中不乏分子量超過2000甚至甚至3000的超級碳鏈的超級碳鏈（Super-carbon chain）化合物。）化合物。1990年代年代 對海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性對海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從?？?、海綿、腔腸動物、被囊動的成果，已從?？?、海綿、腔腸動物、被囊動物、棘皮動物和微生物體內(nèi)分離得到具有物、棘皮動物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心

8、血管抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。等生物活性的多種新型化合物。 NCI每年投入到海洋藥物研究的科研經(jīng)費占全部每年投入到海洋藥物研究的科研經(jīng)費占全部天然藥物研究經(jīng)費的一半以上，每年研究、檢天然藥物研究經(jīng)費的一半以上，每年研究、檢測的上萬個天然產(chǎn)物中，測的上萬個天然產(chǎn)物中，1/4 來自海洋生物。來自海洋生物。2000年之后年之后2、目前海洋藥物研究的主要領(lǐng)域和成果、目前海洋藥物研究的主要領(lǐng)域和成果新結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)活性化合物的研究與開發(fā)活性化合物的研究與開發(fā) 海洋生物工程海洋生物工程3、發(fā)展趨勢、發(fā)展趨勢v 半合成技術(shù)和合成技術(shù)半合成技術(shù)和合成技術(shù)在海洋

9、藥物研究開發(fā)中十在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。分重要。 v 海洋生物技術(shù)海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段鍵手段 。 v 現(xiàn)有技術(shù)集成組裝現(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實可行的新途徑。是現(xiàn)實可行的新途徑。 v 以研究以研究海洋生物活性物質(zhì)海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然為中心任務(wù)的海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究天然藥物研究中最為活躍的分中最為活躍的分支之一。支之一。第第二二節(jié)節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 總體特點總體特點 v 是海洋生物中是海洋生物中最常見最常見的一類化合物；的一類化合物； v 結(jié)構(gòu)中均含有結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán)； v

10、環(huán)的大小差別較大，從環(huán)的大小差別較大，從十到六十元十到六十元都有。都有。v 可分為可分為簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物、含有氧環(huán)簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物、含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類、多聚內(nèi)酯類、其它類的大環(huán)內(nèi)酯類、多聚內(nèi)酯類、其它類等結(jié)等結(jié)構(gòu)類型。構(gòu)類型。 一、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物一、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物 v 特點：僅有一個內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有特點：僅有一個內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。 v 如海洋軟體動物如海洋軟體動物Aplysia depilans中得到的中得到的aplyolide A、B、C 為海洋動物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強的為海洋動物的化學(xué)防御物質(zhì)，有

11、強的毒魚活性毒魚活性。OOOHOOOOOHv 又如從海洋微生物中得到的又如從海洋微生物中得到的(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E.具有抗病毒活性。具有抗病毒活性。OOHOHOOHOOHOOOHOOHOOOOMeOMeOMeONCHOMeOMeOOMeOMeOMeMeO二、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類二、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類 v 特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。五元、六元不等。 v 氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在次代謝過程中氧化、脫水所

12、致。基在次代謝過程中氧化、脫水所致。 v 如從海綿中得到的如從海綿中得到的sphinxolide E. 具有細(xì)胞毒活性。具有細(xì)胞毒活性。v 又如從紅海海綿又如從紅海海綿Latrunculia magnifolia中分中分離得到的離得到的latrunculin A.具有很強的毒魚活性。具有很強的毒魚活性。OOONHSOOHH三、多聚內(nèi)酯類三、多聚內(nèi)酯類 v特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個以上一個以上的酯鍵。的酯鍵。 v如來源于紅藻如來源于紅藻Varicosporina ramulosa的的colletodiol.OOOOOHOH抗真菌活性抗真菌活性O(shè)OOOOOOHOHOOOMeO

13、OHOH又如從海洋微生物又如從海洋微生物Hypoxylon oceanicum中中分離得到的分離得到的15G256。具有抗真菌活性具有抗真菌活性四、其他大環(huán)內(nèi)酯類四、其他大環(huán)內(nèi)酯類 v 大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)氫化吡喃螺環(huán)的化合物。的化合物。 v 如從海綿如從海綿Hyrtios altum中分離得到的中分離得到的altohyrtin A等。等。 抗瘤譜特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類。抗瘤譜特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類。OOOOOHOOMeMeMeOOMeOHOHMeOHOHOHOHClOOv又如從海鞘中得到的又如從海鞘中得到的ecteinascidin 7

14、43(ET743). 為一特殊烷化劑，作用于為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機理，且不易產(chǎn)生多藥耐藥性。殊的抗腫瘤作用機理，且不易產(chǎn)生多藥耐藥性。2007年歐盟已年歐盟已批準(zhǔn)該藥（商品名批準(zhǔn)該藥（商品名Yondelis）用于晚期軟組織腫瘤的治療。）用于晚期軟組織腫瘤的治療。NHOHMeOSONNOMeMeOHOHMeOOMeOAcO 聚醚類化合聚醚類化合物物是赤潮產(chǎn)生的是赤潮產(chǎn)生的重要毒性成分。重要毒性成分。第三節(jié)第三節(jié) 聚醚類化合物聚醚類化合物是海洋生物中的一類毒性成分；是海洋生物中的一類毒性成分；常見的有常見的有聚醚梯聚醚梯、線性聚

15、醚線性聚醚、大環(huán)內(nèi)酯聚醚大環(huán)內(nèi)酯聚醚和和聚醚三萜聚醚三萜等四大類，其中以聚醚梯和線性等四大類，其中以聚醚梯和線性聚醚因結(jié)構(gòu)巨大、毒性強而著名。聚醚因結(jié)構(gòu)巨大、毒性強而著名。 特點：特點： 結(jié)構(gòu)中含有多個以結(jié)構(gòu)中含有多個以六元環(huán)為主的醚環(huán)六元環(huán)為主的醚環(huán) ； 醚環(huán)間醚環(huán)間反式駢合反式駢合、形成駢和后聚醚的、形成駢和后聚醚的同側(cè)為順式同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個梯子樣結(jié)構(gòu)，故有、氧原子相間排列成一個梯子樣結(jié)構(gòu)，故有 “聚醚梯聚醚梯”之稱。之稱。 聚醚梯上有無規(guī)則聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基取代的甲基； 極性低，為脂溶性毒素。極性低，為脂溶性毒素。1、聚醚梯類、聚醚梯類OOOOR1R2Me

16、HHMeMeHv 如如maitotoxin, 是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認(rèn)為是合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。 MW=3482線性聚醚線性聚醚 特點：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、特點：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)多數(shù)羥基游離羥基游離、多為、多為線型線型，極性較大、為水溶解性聚醚。，極性較大、為水溶解性聚醚。 如從巖沙?？蟹蛛x得到的如從巖沙海葵中分離得到的palytoxinOOOOOOHOOOMeOOOOHMeOHMeMeMeMeMe大環(huán)內(nèi)酯類聚醚大環(huán)內(nèi)酯類聚醚 如扇貝毒素（如扇貝毒素（p

17、ectenotoxin 2，PTX2）聚醚三萜類聚醚三萜類 特點：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。特點：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。 如紅藻中分離得到的如紅藻中分離得到的Auriol.OOOOBrOHOHOHH較強的細(xì)胞毒活性v 是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。 v 組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量大量特殊氨基酸特殊氨基酸，如，如-氨基異丁酸、氨基異丁酸、Lbaikiain、海人酸、軟骨藻酸等。海人酸、軟骨藻酸等。 軟骨藻酸軟骨藻酸第四節(jié)第四節(jié) 肽類化合物肽類化合物COOHNH2NHCOOHNHCOOHCO

18、OH-氨基異丁酸氨基異丁酸Lbaikiain（蓓豆氨酸）（蓓豆氨酸）海人酸海人酸NHCOOHCOOHHOOC常見的海洋肽類化合物有常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽直鏈肽、環(huán)肽等。等。如如dolastatin 10（2000年年II期臨床研究后被否決，期臨床研究后被否決，對對P388白血病細(xì)胞的白血病細(xì)胞的IC50為為0.4ng/ml。）。）NONHNOCH3OONNHONSOCH3v又如軟體動物海兔中得到的環(huán)肽又如軟體動物海兔中得到的環(huán)肽kahalalide F對對結(jié)結(jié)核桿菌核桿菌具有極高的抑制活性。具有極高的抑制活性。v由由乙酸乙酯或乙酰輔酶乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成生物合成。 v從十六

19、碳從十六碳4，7，10，13四烯酸衍生而來的四烯酸衍生而來的十五十五個碳原子的非萜類化合物個碳原子的非萜類化合物。v結(jié)構(gòu)比較簡單，往往含有結(jié)構(gòu)比較簡單，往往含有O或其他或其他鹵素鹵素元素。元素。 v有有直鏈型直鏈型和和環(huán)狀環(huán)狀之分。之分。第五節(jié)第五節(jié) C15乙酸原化合物乙酸原化合物COOH直鏈型直鏈型OHOH如如laurencenyne等。等。環(huán)氧化合物環(huán)氧化合物 不同位置的雙鍵被氧化后，可形成不同不同位置的雙鍵被氧化后，可形成不同大小的氧環(huán)（大小的氧環(huán)（312C）。）。OClBrOOBrHHBrv前列腺素是一類前列腺素是一類生理活性很強生理活性很強的、含的、含20個碳的不個碳的不飽和脂肪酸衍

20、生物。飽和脂肪酸衍生物。v從海洋生物柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)前列腺素類化合物是海從海洋生物柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)前列腺素類化合物是海洋天然產(chǎn)物研究最重大成果之一。洋天然產(chǎn)物研究最重大成果之一。第六節(jié)第六節(jié) 前列腺素類似物前列腺素類似物OCOOHOHOHPGE1OCOOCH3OCOCH3v1969年年Weiheimer從佛羅里達柳珊瑚從佛羅里達柳珊瑚(Plexaura homommalla)中首次分離得到前列腺類似物中首次分離得到前列腺類似物15R-PGA2，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。 OCOOCH3OHOAcOAc從海洋生物中分離得到的前列腺素類化合物，從海洋生物中分離得到的前列腺素類化合物，除具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些除具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些特殊的生物活性特殊的生物活性，如抗腫瘤作用等。，如抗腫瘤作用等。如從八放珊瑚中