二葉主動脈瓣-綜述

1、NEJM:二葉主動脈瓣臨床綜述二葉主動脈瓣（BAV）是成人先天性心臟病中最常見的類型之一，發(fā)生率約為1.3%。相比其他先天性心臟病其致死率和并發(fā)癥發(fā)生率較高。雖然主動脈瓣狹窄和反流是BAV最常見的并發(fā)癥，然而主動脈根至主動脈弓近端的任何或所有部位的擴張在這些患者中大約占50%?，F(xiàn)有證據(jù)顯示BAV患者主動脈擴張的形式多變，這可能表明在分子機制、血液流變學及臨床特征方面存在異質性。鑒于此，來自加拿大多倫多大學圣米高醫(yī)院心臟外科的Verma教授等就成人二葉主動脈瓣的基本治療原則、最新研究進展及未來發(fā)展方向進行了綜述。文章于2014年5月發(fā)表在NEJM雜志上。基本概念正常主動脈瓣由三個半月形瓣葉組成。

2、瓣葉附著于主動脈瓣近端，主動脈壁向外膨出形成Valsalva竇或主動脈竇，根據(jù)其各自冠狀動脈的開口分為左冠竇、右冠竇和無冠竇。每個瓣葉以半圓形瓣緣附著于主動脈壁，三個瓣葉間的接合點稱為接合緣。典型的BAV由兩個不等大的瓣葉構成。左右瓣尖融合（RL融合，形成前后兩個瓣葉，即典型融合形式）最常見，其次是右冠竇和無冠竇瓣尖融合（RN融合，形成左右兩個瓣葉，稱為非典型融合）。左冠竇和無冠竇瓣尖融合最少見。罕見瓣葉對稱或無脊'形成，即真二瓣化解剖學上主動脈分為升主動脈（約5cm長，管徑20-37mm）,主動脈弓，胸主動脈，腹主動脈。主動脈根包括主動脈竇、主動脈瓣和冠狀動脈開口；升主動脈始于主動脈

3、根末端（竇管交界），止于無名動脈起始處。主動脈弓由無名動脈起始部分、左頸總動脈和左鎖骨下動脈組成（圖1）。足航心中BAV發(fā)病率BftndmajntlkresieianceexamplesofblcuspedwK叩忡圖1.二葉主動脈瓣的分型，超聲心動圖和CT典型表現(xiàn)。A:主動脈的解剖結構和三種類型的二葉主動脈瓣；B:左下圖為經(jīng)胸超聲心動圖，箭頭示主動脈竇的正常大小和擴張的升主動脈，AscAO示近端升主動脈，LV示左心室；中間和右下CT圖像分別為主動脈弓擴張，升主動脈近弓擴張。據(jù)報道BAV患者升主動脈擴張的發(fā)病率為20-84%,此差異與研究人群、評估方法、主動管徑較粗。童升主動脈管徑較粗且以更快的

4、速度增長。據(jù)報道管狀升主動脈擴張的發(fā)病率隨年齡增長而增加，30歲、30-39歲、40-49歲、50-60歲和60歲五組發(fā)病率分別為56%、74%、85%、91%和88%。擴張部位（瓣環(huán)、主動脈根或管狀升主動脈）不同其發(fā)病率也存在明顯差異。APattmttWlheUEphdi&tle加I卜芋脈大小閾值的不同以及該疾病本身的異質性有關。相比正常人群，成年BAV患者升主動脈主動脈擴張常從幼年開始，呈進行性發(fā)展。相比正常主動脈瓣的同齡人群，先天性BAV兒國jtiEvigllubvlwirarlipr呻t口hTtlbtDKrtiLWill""書146（如口bM1'&#

5、39;«-»Ta匕AflkdN恒"ImwIkiiwislwnwHtS九葉gn，-!O£lt材期MUkli幅小小ftiX-rMt訥E|產(chǎn)什>嘲r1><'74I1E3收fMgJiVllicd-rtTh&E1用;3mAortic二葉主動脈瓣擴張的分型已提出基于組織學特征、形態(tài)學上的瓣膜融合形式和分層聚類分析描述二葉主動脈瓣的分型方案，但均未獲得廣泛認可。主動脈介入的模式可以分為三種類型來指導進一步的處理。最常見的類型，包括管狀升主動脈（尤其是凸面）伴主動脈根不同程度的擴張（圖1）。該類型一般年齡較大（50歲），瓣膜狹窄且為RL

6、融合。其次是單純管狀升主動脈擴張（主動脈根的成分相對較少），常擴張到主動脈弓層面（圖1）,且存在RN融合。再次是單純主動脈根擴張（圖1）,又稱主動脈根型，罕見且一般為年輕（40歲）男性主動脈瓣反流患者，且認為該類型的二葉主動脈瓣很有可能與遺傳因素有關。病理生理學特征二葉主動脈瓣的研究進展得益于遺傳學和血流動力學基礎，然而那個作用更大仍存在爭議，可能二者均起作用。遺傳學證據(jù)包括：主動脈病好發(fā)于父母是BAV患者的一級親屬中；二葉主動脈瓣患者即使調整血壓、主動脈射血峰值速度和左心室射血時間后主動脈仍有擴張性病變，且功能正常的二尖瓣人群也可觀察到不同程度的改變；BAV患者主動脈擴張的發(fā)病率遠甚于根據(jù)主

7、動脈狹窄和主動脈瓣返流嚴重程度所預測的數(shù)值。伴有x染色體、常染色體顯性遺傳和家族性遺傳的BAV亦有報道，且神經(jīng)崎細胞的異常遷移導致BAV和主動脈病發(fā)生已成了一種常見的假設。二葉主動脈瓣的組織學改變原名為動脈中層囊性壞死，是主動脈中層血管平滑肌細胞（SMC）調節(jié)通路異常所導致的最終結果。由于血管SMC細胞外基質纖維蛋白原1啟動SMC的凋亡和中層結構的血管SMC從細胞外基質分離，導致基質金屬蛋白酶（MMPs）和組織抑制劑共同釋放。造成基質中斷、彈性蛋白及彈力纖維層分裂，進一步加速血管破壞，以致削弱了主動脈結構的完整性和彈性（圖2）。Ldsti-iandcollarcr圖2,二葉主動脈瓣的病理生理學

8、特征。主動脈的支撐和彈性結構由相互交替的彈力纖維層和SMC形成。A:組織學水平，三尖瓣主動脈人群的SMC通過纖維蛋白原1使彈性蛋白和膠原蛋白緊密連接。B:BAV患者可能由于主動脈纖維蛋白原1異常，隨SMC從中層結構分離時達到頂峰，且伴有基質金屬蛋白酶水平局部驟增，以致細胞外基質完整性破壞和SMC凋亡，該過程可能削弱了主動脈結構的完整性和彈性。觀察發(fā)現(xiàn)，即使是功能正常的BAV也可伴隨異常的跨瓣膜血流，導致局部動脈壁剪切應力增加，這點可以通過二尖瓣的形態(tài)學特征預測，這支持了異常瓣膜血流動力學引起二葉主動脈病的觀念。磁共振成象（MRI）研究表明，RL融合形式導致一部分射血流向右前方的升主動脈壁，然后

9、循右手螺旋方向流動（圖3）。局部內壁剪切應力的增加可能是RL瓣膜融合類型造成主動脈根擴張以及管狀升主動脈非對稱擴張的基礎。相反，RN瓣膜融合類型引起部分射血流向后方的主動脈壁，使其后方主動脈壁剪切應力增加（見圖3）,以致主動脈弓擴張。少數(shù)患者的初步觀察令人振奮，但仍需在非特定人群及其相關結果中進一步闡明。事實上,三大研究結果均未以瓣膜血流方向來預測疾病的發(fā)生。圖3,BAV融合類型的形態(tài)學特點對主動脈病的影響。BAV形態(tài)上的融合為主動脈壁剪切應力的改變及渦流模型奠定了基礎。A,RL融合類型導致一部分射血流向右前方的升主動脈壁，然后循右手螺旋方向流動致升主動脈擴張。B,RN融合類型引起部分射血流向

10、后方的主動脈壁使其后方主動脈壁剪切應力增加致主動脈弓擴張。BAV的進展主動脈瘤形成和主動脈夾層是BAV的主要并發(fā)癥，顯然，BAV患者的升主動脈擴張速度(0.2-1.9mm/年)比正常人群更快。主動脈管徑基線是預測主動脈擴張的一個重要因素。一項88例BAV患者的對照研究顯示：初始主動脈管徑為35-40mm的患者主動脈擴張速度約2.1毫米/年，主動脈管徑60mm患者其速度為5.6mm/年。最近一項416例BAV患者的研究表明，通過主動脈管徑基線40mm與40mm來預測動脈瘤進展，危險比為3.3。預測二葉主動脈病進展的其他因素包括高齡、男性、收縮壓升高，伴主動脈瓣狹窄或返流，以及瓣膜的形態(tài)學特征(R

11、L融合類型)。前期修復主動脈縮窄可能有助于防止主動脈迅速擴張。二葉主動脈病的最危險并發(fā)癥主動脈夾層的發(fā)生率一度認為高達5%,然而當代的研究結果顯示要低得多。Toronto一項642例BAV患者的研究中主動脈夾層的發(fā)生率為每年隨訪數(shù)白0.1%。類似的，明尼蘇達州Olmsted縣一項416例BAV患者的研究顯示在平均16±7年的隨訪期內只有兩例患者發(fā)生主動夾層，發(fā)病率為3.1/10000人/年，年齡標化后相對危險度為8.4。患者A50歲主動脈夾層的發(fā)生率為17.4/10000人/年，超聲心動圖顯示為動脈瘤的患者主動脈夾層的發(fā)生率為44.9/10000人/年。動脈管徑45mm或主動脈瓣功能

12、正常時患者沒有出現(xiàn)夾層。因此，盡管隨著年齡增加主動脈夾層的相對風險較高，但絕對風險很低。并且整個研究的25年存活率與Olmsted縣一般人群的存活率一致均為80%。多項研究結果顯示主動脈夾層發(fā)生率低表明連續(xù)監(jiān)測和外科干預的意義在于找到夾層發(fā)生的主動脈管徑閾值。不行手術的實際風險可能更高，因為主動脈擴張患者最終不可避免需要進行手術治療。例如，Olmsted縣研究中32例主動脈管徑R45mm的患者遠期主動脈夾層發(fā)生率為7%,然而46%的患者接受了主動脈手術。整個研究中，25年內動脈瘤形成和主動脈手術的比率分別為26%和25%,這反映了主動脈病發(fā)病率的最終結果。BAV和主動脈管徑50mm的患者接受單

13、純主動脈瓣膜置換術，將來仍有患主動脈并發(fā)癥的風險。在主動脈狹窄和主動脈瓣返流的混合組，15年內主動脈管徑為45-49mm的患者中無主動脈并發(fā)癥（需行外科手術、主動脈夾層或死亡）占43%,主動脈管徑40mm患者這一比例為86%,表明中度主動脈擴張（即使置換瓣膜）是出現(xiàn)主動脈并發(fā)癥的一個重要危險因素。最近一系列主動脈瓣狹窄和伴輕到中度升主動脈動脈擴張患者行主動脈瓣膜置換術后隨訪期內沒有發(fā)現(xiàn)主動脈夾層。然而，主動脈瓣膜置換術后的主動脈瓣返流和輕到中度主動脈根擴張患者仍有患并發(fā)癥的風險。評估和治療診斷經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）是早期診斷二葉瓣主動脈病的主要手段。盡管TTE能夠評估主動脈根和近端升主動脈擴

14、張，但成年人中-遠端升主動脈及主動脈弓的成像則比較困難。這種情況下，應考慮采用計算機斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）來綜合評估升主動脈的情況；如果存在CT或MRI禁忌癥，則采用經(jīng)食管超聲心動圖來評估。MRI比CT更適合連續(xù)監(jiān)測，因為MRI不會涉及輻射曝露的問題。治療方案的制定原則總結針對成人無癥狀二葉主動脈瓣的處理原則。該原則整合了美國、歐洲及加拿大大部分專家意見和觀察性研究的基礎之上提出。所有二葉主動脈病患者均應積極處理危險因素，特別是吸煙和高血壓。3腎上腺素阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管受體阻滯劑是降壓藥的首選。3腎上腺素阻滯劑理論上有減小主動脈壁剪切應力的作用，而血管受體阻

15、滯劑已證實能減緩馬方綜合癥病人主動脈的擴張速度。建議主動脈根或升主動脈管徑>40mm患者每年做超聲心動圖監(jiān)測，用TTE評估是否有瓣膜替換或修復的指證。主動脈根或升主動脈管徑40-44mm以及不伴有瓣膜干預指證的患者，CT或MRI掃描可能可以提供一個參照標準。如果通過超聲心動圖、CT或MRI持續(xù)的成像監(jiān)測顯示擴張速度超過5mm/年可以考慮外科手術干預。主動脈根或升主動脈管徑為45-49mm的患者，如果伴有瓣膜或冠狀動脈手術的適應癥，CT或MRI掃描應該可以發(fā)現(xiàn)，然后根據(jù)主動脈病類型、圍手術期風險以及外科醫(yī)生和手術中心的經(jīng)驗制定相應的手術方法。管狀升主動脈擴張患者可以選擇升主動脈-前冠狀動脈

16、置換術，如果主動脈瓣功能障礙且顯示主動脈弓擴張，可以置換主動脈瓣、主動脈根部和升主動脈。升主動脈和主動脈弓擴張患者，可選擇主動脈瓣膜及前冠狀動脈置換術置換升主動脈和一半主動脈弓。這些手術干預大部分需要深低溫循環(huán)技術，還有可能需要順行腦灌注。單純主動脈根受累患者，可以選擇帶瓣人造血管置換主動脈瓣和主動脈根術（Bentall手術）。大多數(shù)二葉主動脈病患者在經(jīng)驗豐富的手術中心修復后可以獲得良好的治療效果。如果同期行主動脈瓣和升主動脈置換手術，結合非手術因素制定治療方案則尤為重要，如病人的生活方式、長期抗凝治療和女性患者的未來生育計劃等。主動脈根或升主動脈管徑為45-50mm且無換瓣指證的患者，具有以

17、下高危因素如主動脈夾層、破裂、或猝死家族史以及主動脈擴張速度>5mm/年方可考慮外科手術。身材矮小患者主動脈瓣區(qū)擴張速度>10cm2/年也推薦手術。除此之外，建議每年CT或MRI進行風險分層后再評估。最初主動脈根或升主動脈管徑R5.0cm患者建議手術，而指南上閾值為R5.5cm患者推薦個體化治療。歐洲指南建議：存在主動脈縮窄、系統(tǒng)性高血壓、夾層家族史及主動脈管徑擴張速度>2mm/年的高危因素和主動脈根或升主動脈管徑>5.0cm的患者可行主動脈置換手術。歐洲與美國指南一致認為，患者在成功率高且經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心行瓣膜修復和主動脈瓣置換術（主動脈管徑為45mm）時，可放寬指

18、證同期行升主動脈置換手術。2014年加拿大指南推薦的閾值范圍為主動脈管徑50-55mm;且認為對擬行主動脈置換術患者選擇手術時機和方案時，應考慮患者體型及個體化差異。閾值以下<50mm且伴有主動脈并發(fā)癥高危因素（如主動脈增長率高、有主動脈瓣疾病或結締組織病以及遺傳綜合征等）的患者預防性手術比較合適，然而不適合可能會增加術中并發(fā)癥風險的患者。該前提是主動脈并發(fā)癥的遠期風險隨時間遞增，而在經(jīng)驗豐富、死亡率低的治療中心行主動脈瓣置換術患者可降低這些并發(fā)癥（W1%）。特殊人群懷孕期間，血液動力學參數(shù)及主動脈壁發(fā)生變化，因此BAV伴主動脈擴張患者發(fā)生并發(fā)癥的風險增加。通常，患BAV且主動脈管徑>45mm的女性不建議受孕。主動脈根或升主動脈擴張（管徑>45mm）的運動員，無論有無瓣膜病，均建議其只能參加低強度的體育競技運動。BAV患者的一級親屬均應篩查，以排除BAV和無癥狀性主動脈病的可能。展望以先進的成像技術與分子標志物為基礎進行風險評估和遺傳學檢測，以便更