藥物降解機(jī)理研究

1、精選一、 酯類/內(nèi)酯（降解產(chǎn)物：加水/分子內(nèi)環(huán)合）1、 對(duì)酸/堿 敏感，對(duì)氧化劑不敏感；2、 酸降解反應(yīng)可逆，堿降解一般不行逆；3、 酸催化的速率小于堿催化的速率；4、 內(nèi)酯更簡(jiǎn)潔水解，水解速度如下：5、 水溶液環(huán)境：加快水解趨勢(shì)；固體無(wú)水環(huán)境，加大逆反應(yīng)趨勢(shì)；6、 阿司匹林：酸性條件水解速度慢：（H+非強(qiáng)親核試劑，需要與水共同作用）堿性條件水解速度快：（OH-強(qiáng)親核試劑）7、 分子內(nèi)環(huán)合：頭孢呋辛鈉二、 酰胺/內(nèi)酰胺類（降解產(chǎn)物：加水）1、 水解速度：酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定； 硫代酰胺比酰胺易水解；2、 利多卡因酸性條件易于水解，堿性條件不易水解 （空間位阻/靜電排斥）3、 -內(nèi)酰胺藥物（開環(huán)水解

2、/聚合）青霉素類與頭孢類水解氨芐西林的水解聚合反應(yīng)阿莫西林水解脫羧4、 氨基甲酸酯類氯雷他定的水解反應(yīng)： 5、 二酰亞胺：兩側(cè)都可水解6、 內(nèi)酰亞胺：（水解+脫氨基+進(jìn)一步水解）三、 羧酸類（酯化反應(yīng)/脫羧反應(yīng)）1、 親核進(jìn)攻生成酯/酰胺/硫酯等；2、 羧酸類藥物在用甲醇結(jié)晶時(shí)，易生成酯類雜質(zhì)；3、 部分羧酸類藥物可以發(fā)生脫羧反應(yīng)（位有羰基），例如拉氧頭孢:4、 羧酸類藥物可與輔料（糖類，環(huán)糊精，聚乙烯醇等發(fā)生酯化反應(yīng)）四、 酮類/醛類（互變/美拉德/氧化/羥醛縮合/光降解）1、 酮類可與烯醇/二醇相互轉(zhuǎn)化；2、 醛與胺類發(fā)生類似美拉德反應(yīng)；3、 醛易被氧化，生成醇；酮不易被氧化，不飽和酮易發(fā)

3、生加成反應(yīng)；4、 羥醛縮合反應(yīng)5、 醛/酮對(duì)光敏感，可發(fā)生光降解反應(yīng)五、 腈類（水解/氧化）1、 腈類可與強(qiáng)酸強(qiáng)堿發(fā)生水解反應(yīng)，生成酰胺后可再水解酸；腈類在PH=7.5-8下，雙氧水中水解生成過(guò)氧化物中間體，再生成酰胺，水解成酸；2、 西咪替丁的水解：3、 腈類可與游離氧反應(yīng)：六、 胺類（美拉德/氧化降解/脫烷基/輔料/異構(gòu)化/水解）1、 未質(zhì)子化時(shí)，親核性強(qiáng)，更易被氧化，更易揮發(fā)；2、 伯胺、仲胺可與親電試劑反應(yīng)，例如醛基；因類似反應(yīng)造成的事故：36人死亡，1500人患病，其緣由就是API L-色氨酸與輔料中甲醛發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)一步生成了二聚體雜質(zhì)EBT，該雜質(zhì)有較大毒性！3、 氧化降解反應(yīng)：（

4、1） 雷洛昔芬：（2） cope反應(yīng)（3） 更簡(jiǎn)單的反應(yīng)：4、 芳胺/脂肪胺：芳胺氧化物可能生成基因毒性雜質(zhì)；脂肪胺可能生成醇或烯；5、 脫烷基反應(yīng)：6、 美拉德反應(yīng)：糖與胺的反應(yīng)7、 胺類藥物與輔料反應(yīng)：（1）諾氟沙星與硬脂酸鎂反應(yīng) （2）塞羅西汀：淀粉為輔料，與馬來(lái)酸發(fā)生1,4加成反應(yīng)； 滑石粉為輔料，與馬來(lái)酸發(fā)生1,2加成反應(yīng)； 延胡索酸鹽輔料可抑制上述反應(yīng)；（3） 藥物與香草醛反應(yīng)，導(dǎo)致API異構(gòu)化： （4）度羅西汀與HPMCAS（醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯）中的琥珀酸酐反應(yīng)； 8、 亞胺：酸堿條件下易水解，因此HPLC檢測(cè)時(shí)流淌相中盡可能為中性。舉例：地西泮降解9、 肼/聯(lián)胺丙卡巴肼：

5、異煙肼：10、 烯胺：水解：先轉(zhuǎn)化為亞胺，再進(jìn)一步水解氧化：七、 硝基基團(tuán)：硝苯地平八、 硫胺（水解/不易被氧化/）1、 不易被氧化2、 酸性條件下易水解3、 堿性條件簡(jiǎn)潔生成硫酸酯（潛在基因毒性雜質(zhì)）4、 芳硫胺的兩種水解方式具體機(jī)理：九、 磺酰脲類：格列本脲水解十、 硫醇類（水解/氧化）1、 水解：2、 氧化：十一、醚/硫醚（水解/氧化）1、 酸性條件下易被催化為醇/硫醇，堿性與中性條件下穩(wěn)定；2、 頭孢孟多的水解：3、 醚的氧化降解：4、 硫醚的氧化降解：（培高利特）十二、環(huán)氧化物/環(huán)氮化物（水解）1、 環(huán)氧化物易被親核進(jìn)攻，酸堿的存在加速催化速度；兩種親核取代機(jī)理，SN1與SN2；2、

6、 環(huán)氮化物：絲裂霉素C酸催化反應(yīng)：十三、OH基團(tuán)（消退/分子內(nèi)環(huán)合/氧化降解/與腈類反應(yīng)/酯化）1、 E1/E2消退反應(yīng)：2、 舉例：VD的消退反應(yīng)：3、 頭孢菌素分子內(nèi)環(huán)合：4、 被氧化為醛或酮：洛伐他汀的氧化降解5、 叔醇Ritter反應(yīng)：6、 酯化反應(yīng)：7、 酚類：被氧化成酮十四、鹵烴類（水解/光降解）1、 易水解，水解速度FClBrI2、 N/S存在加速水解速度：3、 易發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)：胺碘酮十五、苯甲基類（被氧化）1、 易被氧化，機(jī)理如下：2、 甲氧明的氧化：十六、烯烴類（易被氧化/加成/環(huán)合/異構(gòu)化）1、 易被氧化2、 替沃噻噸的氧化3、 雙烯加成與環(huán)合胸腺核苷酸的環(huán)合作用4、 異

7、構(gòu)化甲氧肉桂酸辛酯的異構(gòu)化與聚合反應(yīng)：十七、脂肪酸類（氧化/酯化/酰胺化）1、 飽和脂肪酸在PH4的條件下，易與胺/醇反應(yīng)，生成酰胺/酯；2、 不飽和脂肪酸易被氧化；3、 花生四烯酸的氧化降解途徑十八、其他反應(yīng)：異構(gòu)化/環(huán)重排/聚合反應(yīng)1、 手性中心異構(gòu)化：利血平異構(gòu)化機(jī)理：2、 環(huán)重排：勞拉西泮3、 聚合反應(yīng)：萘啶酸十九、碳水化合物（糖類）：環(huán)合/氧化/醛酮互變/與醇反應(yīng)/與胺反應(yīng)1、 分子內(nèi)聚合：鏈狀與環(huán)狀2、 還原糖易被氧化成酸：乳糖，呋喃糖，葡萄糖，麥芽糖；3、 非還原糖不易被氧化：纖維二糖，蔗糖，海藻糖，甘露糖；4、 堿性條件下，醛糖與酮糖互變，形成多種糖的混合物；5、 糖在酸性條件

8、下與醇形成糖苷：6、 與胺反應(yīng)：美拉德反應(yīng)（略）二十、核酸類（水解/脫嘌呤/脫氨基/異構(gòu)化）1、 磷酸酯的水解2、 脫嘌呤3、 脫氨基：吉西他濱酸降解4、 異構(gòu)化：吉西他濱堿降解二十一、氨基酸類（聚合/脫氨基化/異構(gòu)化/外消旋化/二硫鍵反應(yīng)/水解/氧化/光降解/分子內(nèi)環(huán)合/消退反應(yīng)）1、 常見降解反應(yīng)包括：聚合、脫氨基化、異構(gòu)化、外消旋化、二硫鍵交換、水解、氧化等；2、 液體環(huán)境中常見降解包括：水解，脫氨基化，異構(gòu)化；固體樣品降解途徑類似，但降解速率變慢；3、 帶有Asn（天門冬氨酸）與Gln（谷氨酸）殘基的基團(tuán)，易發(fā)生脫氨基/異構(gòu)化/外消旋反應(yīng)；4、 脫氨基舉例：堿性條件下降解生成環(huán)酰胺中間體，再進(jìn)一步降解；酸性條件下不生成中間體，直接脫氨基；Asn-Gly與Asn-Ser更易脫氨基;5、 外消旋化6、 二硫鍵反應(yīng)：半胱氨酸的巰基氧化與聚合卡托普利聚合反應(yīng)：7、 氧化反應(yīng)：cys/his/met/trp/tyr等易被氧化；甲硫氨酸被氧化：8、 組氨酸光降解：9、 消退反