肝素鈉注射液工藝規(guī)程

1、肝素鈉注射液（2ml：12500單位）工藝規(guī)程一、目的：建立肝素鈉注射液（2ml：12500單位）工藝規(guī)程,使生產(chǎn)規(guī)范化，有法可依,有據(jù)可查,具體指導生產(chǎn),確保產(chǎn)品質量。二、適用范圍：適用于肝素鈉注射液（2ml：12500單位）的生產(chǎn)全過程。三、責任者：生產(chǎn)技術部、質量管理部、小容量注射劑車間。四、正文1、產(chǎn)品概況1.1產(chǎn)品名稱：(1)通用名稱：肝素鈉注射液(2)英文名稱：Heparin Sodium lnjection(3)漢語拼音：Gansuna Zhusheye1.2成品代碼：肝素鈉注射液成品代碼：C0611.3性狀：本品為無色至淡黃色的澄明液體。1.4適應癥：用于防治血栓形成或栓塞性疾

2、?。ㄈ缧募」Ｈ?、血栓性靜脈炎、肺栓塞等）；各種原因引起的彌漫性血管內凝血（DIC）；也用于血液透析、體外循環(huán)、導管術、微血管手術等操作中及某些血液標本或器械的抗凝處理。1.5用法用量：（1）深部皮下注射：首次500010000單位，以后每8小時800010000單位或每12小時1500020000單位；每24小時總量約3000040000單位，一般均能達到滿意的效果。（2）靜脈注射：首次500010000單位，之后，或按體重每4小時100單位/kg，用氯化鈉注射液稀釋后應用。（3）靜脈滴注：每日2000040000單位，加至氯化鈉注射液1000mI中持續(xù)滴注。滴注前可先靜脈注射5000單位作為

3、初始劑量。（4）預防性治療：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手術之后，以防止深部靜脈血栓。在外科手術前2小時先給5000單位肝素皮下注射，但麻醉方式應避免硬膜外麻醉，然后每隔812小時5000單位，共約7日。1.6注意事項：（1）下列情況慎用：有過敏性疾病及哮喘病史；口腔手術等易致出血的操作；己口服足量的抗凝血藥者；月經(jīng)量過多者。（2）臨床上一般均按部分凝血活酶時間調整用量。凝血時間要求保持在治療前的1.53倍，部分凝血活酶時間為治療前的1.52.5倍，隨時調整肝素用量及給藥間隔時間。1.7貯藏：遮光，密閉，在陰涼處(不超過20)保存。1.8有效期：18個月依據(jù)肝素鈉注射液長期穩(wěn)定性考察結果（

4、附后)1.9劑型：注射劑1.10規(guī)格：2ml：12500單位1.11批準文號：國藥準字H20033326批準文號沿革2003年4月10日由國家藥品監(jiān)督管理局批發(fā)批準文號為：國藥準字H200333261.12執(zhí)行標準：中國藥典2005年版二部1.13內包裝材料：2ml低硼硅玻璃安瓿1.14包裝規(guī)格：2ml/支×10支/盒×200盒/件1.12、執(zhí)行標準：中國藥典2005年版二部1.13、內包裝材料：2ml低硼硅玻璃安瓿。1.14、包裝規(guī)格：2ml/支×10支/盒×200盒/件。2、處方及依據(jù)2.1、處方及確定的標準批量肝素鈉注射液（2ml：12500單位）

5、處方(1000支)代號名 稱千支用量標準批量（13萬ml）Y083肝素鈉1281.25萬單位83281.25萬單位F004苯酚5g325gY097注射用水加至2000ml加至13萬ml2.1.2、依據(jù)：肝素鈉注射液（2ml：12500單位）再注冊工藝（附后）3、生產(chǎn)用物料質量標準及貯存3.1、所用原輔料清單編號名稱生產(chǎn)廠家Y083肝素鈉南京健友生物化學制藥F004苯酚天津市科密歐化學試劑開發(fā)中心 Y097注射用水自制3.1.2、內包裝材料：2ml低硼硅玻璃安瓿。編號Bn0083.1.3、所用外包裝材料清單名 稱編 號紙箱BW060紙盒BW008合格證BW019標簽Q150說明書S095尼龍草B

6、W015膠粘帶BW0183.1.4、原輔料質量標準和貯存注意事項3.1.4.1、肝素鈉質量標準和貯存3.1.4.1.1、引用標準：廠訂肝素鈉質量標準中國藥典2005年版二部質量指標指標名稱內控標準性 狀本品為白色至類白色粉末；有引濕性。比旋度應不小于+35°鑒 別應呈正反應檢查酸堿度 PH值應為5.07.5溶液的澄清度與顏色 應符合規(guī)定吸光度260nm處應0.20；280nm處應0.15黏度應0.030Pa·S總氮量 應為1.3%2.5%硫 應10.0%干燥失重4.0%熾灼殘渣遺留殘渣應為28.0%-41.0%鉀鹽 應符合規(guī)定重金屬含重金屬不得過百萬分之三十細菌內毒素每1單

7、位肝素中含內毒素的量應小于0.015EU。效價測定按干燥品計算，每1mg的效價不得少于160單位3.1.4.1.2、 貯藏：密封，在涼暗處保存。有效期2年3.1.4.1.3、復驗周期：有效期結束前6個月。3.1.4.1.4、復驗項目：性狀；檢查酸堿度、溶液的澄清度與顏色、吸收度、干燥失重；含量測定。3.1.4.1.5 、貯存期：截止到有效期。3.1.4.2 、苯酚質量標準和貯存3.1.4.2.1、標準依據(jù)中國藥典2005年版二部P325質量指標項目名稱法定標準內控標準性狀本品為無色至微紅色的針狀結晶或結晶性塊；有特臭；有引濕性；水溶液顯弱酸性反應；遇光或在空氣中色漸變深。本品為無色至微紅色的針

8、狀結晶或結晶性塊；有特臭；有引濕性；水溶液顯弱酸性反應；遇光或在空氣中色漸變深。凝點4040鑒別應呈正反應應呈正反應檢查不揮發(fā)物遺留殘渣2.5mg遺留殘渣2.0mg有效期3年3.1.4.2.3、 復驗周期：有效期結束前6個月。3.1.4.2.4、 復驗項目：性狀； 含量測定。3.1.4.2.5、貯存期：暫定3年。3、 注射用水質量標準項 目內控標準性狀本品為無色的澄明液體，無臭；無味。pH值應為5.0-7.0警戒指標：pH值最低值5.0，最高值6.5。氯化物本品50ml加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml，不得發(fā)生渾濁。硫酸鹽本品50ml加氯化鋇試液2ml，不得發(fā)生渾濁。鈣鹽本品50ml加草酸銨試液2

9、ml，不得發(fā)生渾濁。硝酸鹽溶液產(chǎn)生的藍色與標準液產(chǎn)生的顏色比較，不得更深(0.000006%)亞硝酸鹽溶液產(chǎn)生的粉紅色與標準液產(chǎn)生的顏色比較，不得更深(0.000002%)氨與對照液比較，不得更深(0.00002%)二氧化碳本品25ml加氫氧化鈣試液25ml，密塞振搖放置，1小時內不得發(fā)生渾濁。易氧化物粉紅色不得完全消失。不揮發(fā)物遺留殘渣不得過1mg。重金屬與標準液處理后的顏色比較不得更深(0.00003%)。細菌內毒素每1ml中含內毒素量不得過0.25EU。微生物限度細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個3.1.5、內包裝材料：2ml低硼硅玻璃安瓿質量標準和貯存3.1.5.1、依據(jù)：

10、、廠訂低硼硅玻璃安瓿質量標準STP-BCBZ00101。、國家藥品包裝容器（材料）標準（試行）YBB00332002低硼硅玻璃安瓿。、逐批檢查計數(shù)抽樣程序及抽樣表GB/T2828.1-2003/ISO 2859-1：1999、藥用玻璃容器的耐水性試驗方法和分級GB12416.1-90、藥用玻璃容器內應力檢驗方法GB12415-903.1.5.2、質量指標項 目內 控 標 準外觀應為無色，不應有明顯的玻璃缺陷，任何部位不得有裂紋；點刻痕易折安瓿的色點應標記在刻痕上方中心，與中心線的偏差不得過±1.0mm。內表面耐水性應符合HC1級的要求。內 應 力光程差不得過40nm/mm折 斷 力折

11、斷后斷面應平整，安瓿折斷力應符合規(guī)定。規(guī)格尺寸主要規(guī)格尺寸應符合規(guī)定3.1.5.3、貯存：干燥、清潔處保存。3.1.6、所用外包裝材料質量標準法和貯存3.1.6.1、紙箱質量標準和貯存 標準依據(jù)： 國家標準瓦楞紙箱GB6543-86、瓦楞紙板GB6544-86 藥品說明書和標簽管理規(guī)定（24號令）3.1.6.1.1、尺寸規(guī)格紙箱及其附件（襯墊）的尺寸規(guī)格見下表，尺寸偏差不得過±5mm。 紙箱襯墊內裝物最大重量(kg)紙箱規(guī)格箱外尺寸mm尺寸mm長寬高長寬2ml×10支×200盒箱410295325380260203.1.6.1.2、質量標準 材質：瓦楞紙箱為五層瓦

12、楞防震紙箱，其中三層用黃板紙，兩層用瓦楞紙。 外觀質量、紙箱箱體應方正，表面不允許有明顯的損壞和污跡，切斷口表面裂損寬度不超過8mm。、紙箱接頭釘合搭接舌邊寬度3550mm， 金屬釘應沿搭接部分中線釘合，采用斜釘（與紙箱立邊成45°角）或橫釘， 箱釘應排列整齊、均勻，單排釘距不大于80mm。釘距均勻， 頭尾釘距底面壓痕邊線不大于20mm，釘合接縫應釘牢、釘透，不得有疊釘、翹釘、 空釘、斷釘、不轉角等缺陷。 、紙箱的壓痕線寬度不大于17mm，折線居中，不得有破裂、斷線，箱壁不允許有多余的壓痕線。、 紙箱應壓制堅實，不得有離層現(xiàn)象。、 印刷內容、 紙箱箱面應印有藥品名稱、規(guī)格、貯藏、生產(chǎn)

13、日期、產(chǎn)品批號、有效期、包裝數(shù)量、體積、批準文號、生產(chǎn)單位、 、 、 、廠址、注冊商標及小心輕放、向上、怕濕、怕熱等標志內容。、印刷質量：紙箱箱面印刷圖字清晰，顏色深淺一致，套版位置準確。、耐折性：紙箱搖蓋經(jīng)開、合180°往復5次以上， 面層和里層都不得有裂縫，紙箱面板不得有松動現(xiàn)象。、耐沖擊強度：將紙箱裝滿預裝物，依次從200mm、300mm、400mm、500mm、600mm高處垂直跌落，跌落高度在500mm以下試驗紙箱受到?jīng)_擊后均不得變形。3.1.6.1.3、貯存：不得露天存放。應貯存在固定房間3.1.6.2、紙盒（白紙盒）質量標準和貯存、標準依據(jù)藥品說明書和標簽管理規(guī)定（24

14、號令）、紙盒及其附件的規(guī)格尺寸見下表 尺寸單位：mm規(guī) 格盒外尺寸隔板尺寸允差長寬高上下寬格高格寬2ml×10支142721532812±1、（白紙盒）質量標準、紙盒接口應用粘合劑貼牢，不得污染盒面及粘錯位現(xiàn)象。外觀方正，盒內外不得有霉斑、污跡。、貯存：不得露天存放。應貯存在固定房間3.1.6.3、合格證質量標準和貯存3.1.6.3.1標準內容、印刷內容：廠名（天津藥業(yè)焦作）、產(chǎn)品裝箱合格證、藥品名稱、包裝規(guī)格、產(chǎn)品批號、包裝日期（年、月、日）、QA、包裝人等。、紙質：白光紙。、規(guī)格尺寸：左右長85mm，上下寬120mm，允許誤差±2mm。、印刷質量：印刷內容應齊

15、全、正確、字跡清晰、無油污。、外觀質量：應無殘缺、撕破及受污染現(xiàn)象，每本切割面應平整、方正。3.1.6.3.2貯存：不得露天存放。應貯存在固定房間3.1.6.4、標簽質量標準和貯存標準依據(jù)藥品說明書和標簽管理規(guī)定（24號令） 、標簽設計：、 藥品標簽的內容應與國家藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、文字、式樣相一致。、 藥品通用名稱應當顯著、突出，其字體、字號和顏色必須一致，并符合以下要求：(一) 對于橫版標簽，必須在上三分之一范圍內顯著位置標出；對于豎版標簽，必須在右三分之一范圍內顯著位置標出；(二) 不得選用草書、篆書等不易識別的字體，不得使用斜體、中空、陰影等形式對字體進行修飾；(三) 字體顏色

16、應當使用黑色或者白色，與相應的淺色或者深色背景形成強烈反差；(四) 除包裝尺寸的限制而無法同行書寫的，不得分行書寫。、 藥品商品名稱不得與藥品通用名稱同行書寫，其字體和顏色不得比藥品通用名稱更突出和顯著，其字體以單面積計不得大于通用名稱所用字體的二分之一。、 藥品標簽使用注冊商標的，應當印刷在藥品標簽的邊角，含文字的，其字體以單字面積計不得大于通用名稱所用字體的四分之一。、 標簽的設計應體現(xiàn)藥品的特點，文字內容清晰、 圖案簡潔、色調鮮明。、 國家規(guī)定對標簽中有關文字內容的字體有特別要求的，應按相關規(guī)定進行設計、印制。、 藥品包裝使用條碼時應使用原版膠片進行制作，并符合國家有關條碼的規(guī)定。 、質

17、量要求、印刷質量：顏色應均勻一致，一批中不得有明顯的深淺不一致的顏色。內容應齊全正確，字跡應清晰，不得有漏版、壓版、錯版，無油污。、印刷內容：應與藥品標簽的標準及國家藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、文字、式樣相一致。、 紙質：應選用白度好、平整度好、光澤好的玻璃卡紙、不干膠紙或雙膠紙。、 規(guī)格尺寸：應與藥品標簽標準中規(guī)定的尺寸一致，尺寸偏差不得大于2mm。、 外觀質量：標簽裁切方正，每捆的外觀應切口整齊，不得有油跡等。、貯存：、標簽應有專人驗數(shù)管理，做好記錄，并簽字。、標簽不得露天存放。應貯存在固定房間按品種分開存放。3.1.6.5、說明書質量標準和貯存3.1.6.5.1、標準依據(jù)：、藥品說明書和

18、標簽管理規(guī)定（24號令）、化學藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則3.1.6.5.2、說明書內容包括：“核準和修改日期”、 “說明書標題”、“請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用”、“警示語”【藥品名稱】（包括通用名稱、商品名稱、英文名稱、漢語拼音）、【成份】、【性狀】、【適應癥】、【規(guī)格】、【用法用量】、【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年用藥】、【藥物相互作用】、【藥物過量】、【臨床試驗】、【藥理毒理】、【藥代動力學】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】、【執(zhí)行標準】、【批準文號】、【生產(chǎn)企業(yè)】（包括企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址、郵政編碼、 號碼、 號碼、網(wǎng)址

19、）。3.1.6.5.3 設計、 藥品說明書的內容應與國家藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、文字、式樣相一致。 、國家規(guī)定對說明書中有關文字內容的字體有特別要求的，應按相關規(guī)定進行設計、印制。、注冊商標：采用公司注冊的商標。3.1.6.5.4、質量要求 、紙質：雙膠紙或書寫紙。 、規(guī)格尺寸：應與藥品說明書標準中規(guī)定的尺寸一致，尺寸偏差不得大于2mm。、印刷質量：印刷色墨深淺均勻一致，印刷內容應齊全，字跡清晰，無錯字漏字或多余字、無錯版重版、 無油污。、印刷內容：應與說明書的標準及藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、文字、式樣相一致。、 外觀質量：說明書應無殘缺、撕破及受污染現(xiàn)象，整捆切割面應平整，單張應切割方

20、正。3.1.6.5.6、貯存：、說明書應有專人驗數(shù)管理，做好記錄，并簽字。、說明書不得露天存放。應貯存在固定房間按品種分開存放。3.1.6.6、膠粘帶質量標準3.1.6.6.1標準內容 規(guī)格要求表1寬 度厚 度60±0.5mm0.05±0.01mm 材質用厚度為0.05±0.01mm的塑料紙和膠合劑。 外觀質量 、膠粘帶裁截面應整齊，尺寸一致， 上膠面均勻，不得有缺膠現(xiàn)象。、 膠紙顏色應深淺一致，不得有深有淺。 、印有公司名稱、 、 等文字內容的膠粘帶，文字應居中、齊全、清晰、正確，印字顏色深淺一致，表面應無劃線痕跡，也不得有污點、擦字現(xiàn)象。4、生產(chǎn)工藝流程圖和主

21、要控制要點4.1、生產(chǎn)工藝流程圖及主要控制要點見生產(chǎn)工藝流程圖（附后）4.2、主要控制點說明工序控制點控制項目及認可標準責任者檢測頻次配制注射用水性狀：應為無色的澄明液體PH值：應為5.0-6.5氨：不超過0.00002%氯化物、硫酸鹽及鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、重金屬、易氧化物、不揮發(fā)物：應符合規(guī)定；微生物總數(shù)：100ml不超過10個細菌內毒素：應小于0.25EU/mlQC1次/2周藥液性狀：應為無色的澄明液體PH值：應為6.5-8.5QC每批1次配制時間從投料開始到精濾開始不超過3小時QA每批1次理瓶安瓿外觀、潔凈度QA隨機安瓿洗烘靜壓差洗瓶室與灌封室之間的靜壓差：5PaQA每批1

22、次溫濕度溫度：1826；相對濕度：4565QA每批1次壓縮空氣應符合每1ml中含10m以上的微粒不得過25粒，含25m以上的微粒不得過3粒QA每批1次超聲波發(fā)生器功率：300 W -400 WQA每批1次工序控制點控制項目及認可標準責任者檢測頻次安瓿洗烘超聲波洗瓶水溫：45-55；安瓿注滿水率：100%QA每2小時1次純化水可見異物:符合要求；PH值:5.0-6.5QA每2小時1次注射用水可見異物:符合要求；PH值:5.0-6.5電導率：1.0s/cmQA每2小時1次清洗后安瓿干濕度:倒置無水珠下滴可見異物:2%QA每2小時1次隧道烘箱滅菌溫度:305±5QA每批1次輸瓶調速：202

23、4刻度；網(wǎng)帶電機頻率：3248HZQA每批1次灌封人員數(shù)量不超過21人QA每批1次溫濕度溫度：1826；相對濕度：4565QA每批1次靜壓差灌封室對洗瓶室靜壓差：5Pa灌封室對滅菌前室靜壓差：10Pa灌封室對配制室靜壓差：5PaQA每批1次環(huán)境塵埃粒子：符合要求QA每批1次表面微生物：符合要求QC每批1次沉降菌：符合要求QC每批1次物品滅菌后安瓿可見異物：100支中不超過2支QA每2小時1次無菌：符合要求；內毒素：0.25 EU/mlQC每批1次灌封用具從滅菌柜中取出到使用結束不超過12小時QA每批1次過濾器濾膜使用前、后的完整性試驗：0.24 Mpa保壓5分鐘，壓降0.01Mpa；濾芯使用前

24、、后的完整性試驗：0.08 Mpa保壓5分鐘，壓降0.01Mpa；QA每批2次初流藥液排放量針頭排放量4000ml，平板過濾器上排放3000ml QA隨機藥液除菌過濾前藥液微生物限度：微生物總數(shù)：100ml不超過10個QA每批1次性狀：應為無色的澄明液體可見異物：符合規(guī)定QA每批1次除菌過濾后藥液無菌：符合規(guī)定QC每批1次工序控制點控制項目及認可標準責任者檢測頻次灌封灌封半成品封頭質量：每盤內封頭不合格品不超過5支；裝量：2.10-2.15mlQA每小時1次可見異物：取100支檢測, 不合格品不超過2支QA每2小時1次狀態(tài)標識：灌封半成品盤內均應放置，且內容正確、齊全、規(guī)范QA隨機取灌封開始、

25、中間、結束取樣各30支檢測,無菌應符合規(guī)定QC每批1次灌封時間從除菌過濾開始到灌封結束不超過7小時QA每批1次檢漏檢漏條件檢漏數(shù)量：滿載72盤；裝載方式：每層兩排，每排3盤，共12層 QA隨機檢漏：真空度-80KPa以下，保持3分鐘以上QA隨機檢漏圖譜每鍋應有檢漏圖譜QA隨機已檢漏產(chǎn)品標識內容:符合要求；潔凈度：符合要求QA 隨機無菌：符合要求QC每鍋1次燈檢燈檢箱照度：燈檢箱的照度均應為1000-1500LxQA每月1次燈檢工視力：燈檢工的視力必須在1.0以上QA兩個月1次已燈檢產(chǎn)品標識內容：符合要求QA隨機可見異物：符合要求QA每批2次燈檢后廢品標識：符合要求QA每批2次專柜存放；監(jiān)督銷毀

26、QA每批1次干燥半成品干燥溫度：室溫、風干QA隨機打號標簽內容生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期至QA每批1次存放專人管理、專柜存放QA隨機發(fā)放計數(shù)發(fā)放，建立有發(fā)放臺帳，領發(fā)人簽名QA發(fā)放時說明書專人管理、專柜存放；計數(shù)發(fā)放，建立有發(fā)放臺帳，領發(fā)人簽名QA隨機工序控制點控制項目及認可標準責任者檢測頻次包裝標簽內容：生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期至領用數(shù)使用數(shù)+剩余數(shù)+殘損數(shù)QA每批1次印字印字內容（蘭色）：品名、規(guī)格、產(chǎn)品批號、有效期至QA隨機印字質量：正確清晰QA裝盒裝盒質量：數(shù)量準確，無倒支、疊支，有說明書；貼簽質量：周正、不溢漿、偏差小于2毫米；QA隨機打箱外箱：質量符合要求QA隨機外箱打產(chǎn)品批號、

27、生產(chǎn)日期、有效期至，QA打箱外箱、標簽上打印的機號、滅菌鍋次、包裝件序號，按固定位置打??；QA隨機外箱、標簽打印內容：正確清晰QA隨機貼簽應周正、牢靠、不翹角QA隨機裝箱裝箱數(shù)量：準確、排列整齊、方向一致合格證內容：齊全；封箱質量：牢固QA隨機裝箱規(guī)格10支/盒×200盒/件QA隨時成品取樣取樣數(shù)量33盒（330支）QA每批1次5、生產(chǎn)操作、工藝參數(shù)及質量控制5.1、生產(chǎn)操作、工藝參數(shù)1、操作（1）、由倉庫QA簽發(fā)物料審核放行單，領料人員向倉庫QA索要檢驗報告書，并核對報告書上批號、規(guī)格、檢驗單號與批生產(chǎn)指令上的生產(chǎn)廠家、規(guī)格、批號、檢驗單號是否一致。（2）、領料人員依據(jù)批生產(chǎn)指令填

28、寫領料單，領料單一式兩份，（3）、領料時要認真檢查核對物料的品名、規(guī)格、數(shù)量、生產(chǎn)廠家等。經(jīng)領料、發(fā)料雙方確認無誤后，在領料單上簽名。并把領料單、審核放行單、檢驗報告書復印件帶回崗位，生產(chǎn)結束納入批生產(chǎn)記錄。（4）、如有下列問題應拒絕領料、未經(jīng)檢驗或檢驗為不合格的；或與批生產(chǎn)指令上的生產(chǎn)廠家、規(guī)格、批號、檢驗單號不相符。、包裝容器外無標簽的。、外包裝損壞，內容物已受到污染的。、原輔料已霉變、生蟲或被鼠咬爛的。2、注意事項、仔細認真做好復核工作。、領料運輸過程中應采取相應措施防止雨淋、污染、脫落、損壞。1、操作（1）、由倉庫QA簽發(fā)物料審核放行單，領料人員向倉庫QA索要所領安瓿的檢驗報告書，并核

29、對報告書上批號、規(guī)格、檢驗單號與批生產(chǎn)指令上的規(guī)格、批號、檢驗單號是否一致。（2）、領料人員依據(jù)批生產(chǎn)指令填寫領料單，領料單一式兩份，（3）、領料時要認真檢查核對安瓿的品名、規(guī)格、數(shù)量、生產(chǎn)廠家等。經(jīng)領料、發(fā)料雙方確認無誤后，在領料單上簽名。并把領料單、審核放行單、安瓿的檢驗報告書復印件帶回崗位，生產(chǎn)結束納入批生產(chǎn)記錄。（4）、 按物料進出一般區(qū)標準操作規(guī)程領入理瓶室。2、發(fā)現(xiàn)下列問題時不得領料。（1） 未經(jīng)檢驗或檢驗不合格的安瓿。（2） 與生產(chǎn)指令上下達的安瓿的規(guī)格、批次(號)、生產(chǎn)廠家不相符的。、標簽管理員按肝素鈉注射液（2ml：12500單位）批包裝指令，填寫標簽和使用說明書領料單，經(jīng)車

30、間材料員審核簽字后，憑領料單到倉庫領取標簽和使用說明書。、車間標簽管理員在倉庫領取標簽和使用說明書時，認真核對品名、規(guī)格、數(shù)量。、發(fā)放人、領取人計數(shù)核對后在領料單上簽名，并把領料單、審核放行單、檢驗報告書復印件帶回車間轉入打號崗位，生產(chǎn)結束納入批生產(chǎn)記錄。1、操作（1）、由倉庫QA簽發(fā)物料審核放行單，領料人員向倉庫QA索要檢驗報告書，并核對報告書上批號、規(guī)格、檢驗單號與批包裝指令上的規(guī)格、批號、檢驗單號是否一致。（2）、領料人員依據(jù)批包裝指令填寫領料單，領料單一式兩份，（3）、領料時要認真檢查核對物料的品名、規(guī)格、數(shù)量、生產(chǎn)廠家等。經(jīng)領料、發(fā)料雙方確認無誤后，在領料單上簽名。并把領料單、審核放

31、行單、檢驗報告書復印件帶回崗位，生產(chǎn)結束納入批生產(chǎn)記錄。2、注意事項：、未經(jīng)檢驗或檢驗不合格的物料不能領取使用。、包材外觀顏色不均一或者有破損的不能使用。、原輔料暫存配制拆外室、內包材安瓿暫存理瓶室、外包材標簽和使用說明書經(jīng)QA審核后，入本班次未打標簽柜和使用說明書柜及時填寫貨位卡并落鎖。、外包材膠粘帶、紙箱、紙盒暫存包裝室包材存放處。配制清場復查內容及要求：（1）、地面無雜物、無積水。（2）、日光燈、門窗、開關箱、墻壁、圓弧鋁、回風口、送風口、頂棚應無污跡、無清潔后水跡。（3）、配制間應無遺留任何維修工具.。（4）、各房間狀態(tài)標志應清晰齊全，正確，且沒有與生產(chǎn)無關的任何物品。（5）、與藥液直

32、接接觸的配液桶、儲液桶、平板過濾器、容器、用具已清潔，應標識明確，且在有效期內。（6）、各種管道系統(tǒng)已清潔，應標識明確，且在有效期內。（7）、稱量室無上批次任何物料及標志，且臺面清潔。（8）、稱量室已清潔，無粉塵，無清潔后水跡。（9）、工器用具已清潔，標識清晰明確，標明有效期（10）、設備應處于“已清潔”、“完好停運”并在有效期內的待生產(chǎn)狀態(tài)。.2、稱量、進入拆外室人員按生產(chǎn)指令核對物料的品名、規(guī)格等內容與物料盛裝單內容是否一致。、打開傳遞窗，將物料放入傳遞窗內，關閉傳遞窗門，打開風機開關，滅菌開關進行風淋、紫外燈照射。風淋、紫外燈照射時間為5-10分鐘。、復查上班清場合格后從稱量室內關閉風機

33、開關、滅菌開關，打開傳遞窗，取出物料即可進行稱量。、根據(jù)生產(chǎn)指令的配制量,一人進行計算配制所需主輔料的投料量,另一人復核無誤后做好記錄，準備稱量。、稱量前按稱重顯示器、電子計重稱標準操作維護規(guī)程對其進行校正。、按捕塵器標準操作維護規(guī)程打開捕塵器。、稱量依據(jù)生產(chǎn)指令進行，稱量時應按稱重顯示器、電子計重稱標準操作維護規(guī)程分別稱量所需原輔料，（稱量時應在稱量室捕塵器內進行）做到一料一稱一復核并做好標識放于配制室物料專用貨架上，并做好記錄(藥用炭在稱量室捕塵器內進行按，進行，稱好后仍放于捕塵器內并加入注射用水靜置備用)。氫氧化鈉（PH值調劑劑）的稱?。喊疵?萬ml藥液約1g的比例計算所需的氫氧化鈉稱量

34、。、稱量記錄納入批生產(chǎn)記錄。、稱量好的物料置于清潔好的物料專用貨架上，并在所用容器外標明品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、日期等。、稱量結束后，經(jīng)QA監(jiān)督員簽字認可后，方可投料。5.1.4、藥液配制5.1.4.1、準備工作（1）、到車間領取經(jīng)批準的批生產(chǎn)指令及相關記錄（指令與記錄按物品進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程傳入潔凈區(qū)）。（2）、按人員進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程進入配制室。（3）、按肝素鈉注射液（2ml：12500單位）配制崗位清場及清場復查標準操作規(guī)程復查上批清場情況并填寫清場復查記錄。（4）、按酸度計、電導率儀標準操作維護規(guī)程將其校正。（5）、按照肝素鈉注射液（2ml：12500單位）批生產(chǎn)指令要求，核對

35、已稱量好的原輔料品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)廠家、數(shù)量，并與檢驗報告單對照應相符。（6）、將已清潔的配制所需用具從器具存放室傳入配制室。（7）、將a、b兩個平板過濾器在清洗池內卸下螺絲，用注射用水沖洗干凈，將a、b濾板芯放在平板過濾器上，檢查濾板芯是否在平板過濾器的中心，然后在a濾板芯上面放兩張0.22um濾膜（用注射用水浸泡4小時以上）,在b濾板芯上放一張0.22um的濾膜（用注射用水浸泡4小時以上），在b濾板芯的濾膜上放兩張濾紙，之后安裝平板過濾器，擰緊螺絲，放在已潔凈的塑料盆內，端移至配制室備用。（8）、將已清潔的硅膠管按蠕動泵標準操作維護規(guī)程將其裝在蠕動泵上，其中一端裝在平板過濾器上端進液口

36、上，并用不銹鋼喉箍箍緊，然后將蠕動泵操作面板上的“正反”開關撥到正確位置。（9）、確認配制室溫度應在18-26、相對濕度應在45%-65%，灌封室對配制室的靜壓差應5Pa，稱量室對拆外室的靜壓差應10Pa，潔凈走廊對稱量室的靜壓差應5Pa。（10）、檢查設施(備)應處于待生產(chǎn)狀態(tài)（通過查看狀態(tài)卡確認）。（11）、從配制室熱交換器處注射用水取樣點取注射用水進行檢測，應符合標準(PH5.0-6.5，電導率1.0s/cm）（1）、在316L不銹鋼配液桶中加入配制量30%，30以下的注射用水（用稱重顯示器稱重）。 （2）、緩慢加入稱好的肝素鈉原料，用攪棒攪拌約10-15分鐘，目測無原料顆粒。（3）、如

37、有原料顆粒漂于液面上，用攪棒按在桶壁上壓碎，再進行攪拌，目測原料完全溶解后，將稱好的苯酚倒入上述藥液中，攪拌5-10分鐘后補水至近全量，再攪拌3-5分鐘，用10%的氫氧化鈉調節(jié)PH值在6.5-8.5范圍內，再攪拌3-5分鐘。（4）、10%的氫氧化鈉溶液的配制：每1萬ml藥液加入約1g氫氧化鈉，根據(jù)配液體積將稱好的氫氧化鈉倒入一個潔凈容器中，加入經(jīng)降至室溫的注射用水，邊加邊攪拌，待完全溶解后，補加注射用水，配制成10%的氫氧化鈉溶液（按每10g加注射用水至100ml），然后降溫至30以下，再對藥液調節(jié)PH值。（5）、加注射用水至配制全量（按密度1.012g/ml計算），配制體積乘以密度得出的重量

38、為最終重量，在稱重顯示器上稱取至最終配制重量，然后再攪拌3-5分鐘，此時的藥液溫度應在30以下（用溫度計測量）。（6）、按微孔濾膜清洗處理標準操作規(guī)程將用注射用水浸泡4小時以上的0.22um微孔濾膜，安裝在平板過濾器上，扣好平板過濾器，放于濾板架上待用。（7）、將已連接蠕動泵硅膠管的a過濾器放在配液桶沿上，手扶著硅膠管的另一端放在藥液中。（8）、按蠕動泵標準操作維護規(guī)程操作，開啟蠕動泵電源開關，緩緩加快蠕動泵的速度將濾器中的空氣自濾器上的排氣管排出,并流入到未過濾的藥液中。（9）、輕輕轉動平板過濾器，使藥液均勻(成股)流下。（10）、再緩緩關慢蠕動泵，用止血鉗夾住排氣管。（11）、取藥液30-

39、40ml，置50ml比色管中，按YB-2型可見異物檢測儀標準操作維護規(guī)程檢測，不得有可見異物，若可見異物不合格，應繼續(xù)打回流直至可見異物合格，用取樣瓶在不銹鋼平板過濾器下取樣，并填寫半成品請驗單，通知化驗室取樣檢測。（12）、然后將不銹鋼平板過濾器移至貯液桶上，緩緩加大蠕動泵的速度使所過濾的藥液成股過濾至儲液桶內。（13）、正確規(guī)范填寫好標識，待化驗室出具合格的半成品檢驗報告，經(jīng)QA人員確認后在記錄上簽字。（14）、用稱重顯示器稱量過濾好的藥液，稱取實際藥液質量。（15）、從配制投料開始至精濾開始不得超過3小時。前除菌過濾：（1）、將盛放已精濾肝素鈉注射液的儲液桶抬至配制室與灌封室之間的傳遞窗

40、附近。（2）、將蠕動泵移至傳遞窗附近，手扶著硅膠管的一端放在藥液中。（3）、打開配制室與灌封室之間穿墻管的盲板（配制室一側），將硅膠管的另一端通過特制盲板（有孔）穿進，并將特制盲板（有孔）扣在穿墻管的快節(jié)上，通知灌封崗位人員打開灌封側穿墻管的盲板，抽出硅膠管，安上特制盲板（有孔），并將特制盲板（有孔）扣在穿墻管的快節(jié)上，抽出硅膠管適當長度，連接在已滅菌并安有0.22濾膜的平板過濾器進液口端，將平板過濾器放在已滅菌的不銹鋼桶上，檢查連接與密封情況合格后，通知配制人員按蠕動泵標準操作維護規(guī)程操作，進行前除菌過濾，直至過濾結束。、按肝素鈉注射液（2ml:12500單位）配制崗位清場及清場復查標準操作

41、規(guī)程進行清場，并填寫配制崗位清場記錄和狀態(tài)卡。、完成批生產(chǎn)記錄并交于QA人員。、 配制半成品藥液在室溫條件下，在316L不銹鋼儲液桶中密閉存放不超過7小時。、投料中應注意原輔料的性狀，若有異常應及時上報。、操作中不得裸手直接接觸藥品。、嚴格按照工藝規(guī)程操作，不得隨意更改操作工藝，不得低限度投料或偷工減料。、所用原輔料應有本廠的檢驗報告單，否則不準使用。、操作中應謹防跑、冒、滴、漏現(xiàn)象。、最終藥液的PH值應符合半成品質量標準。、生產(chǎn)過程中的廢棄物放于廢物桶內及時清除出潔凈室。實際移交量取樣量、物料平衡（限度，限度規(guī)定98%-102%）。批量、剩余PH值調節(jié)劑（10%氫氧化鈉溶液）倒入清洗器具的氫

42、氧化鈉溶液中。、認真填寫各種記錄。附：半成品質量標準：檢測項目半成品質量標準性 狀本品應為無色或淡黃色的澄明液體PH 值應為6.58.55.1.5、清場（1）、 每批產(chǎn)品配液結束后進行清場操作。（2）、 清場內容及要求如下：（3）、 地面應無雜物，無水跡。（4）、 配制室應無本批次的任何物料及標識。（5）、 各房間無遺留任何維修工具，狀態(tài)標識清晰，齊全，正確。（6）、 稱量室無本批次的任何物料及標識，且臺面清潔。（7）、 稱量室已清潔，無粉塵，無清潔后水跡。（8）、 清潔工具、清洗用具已清潔，并標識明確。（9）、 各房間徹底清潔，標識清晰，正確，并注明有效期。（10）、 清場結束后及時填寫記錄

43、，并經(jīng)QA檢查簽字。（11）、 清場記錄納入批生產(chǎn)記錄。清場復查內容及要求： 、地面應無污跡、無雜物、無積水；、日光燈罩、門、窗、墻壁、回風口、送風口、頂棚等應無積塵；、房間物品應擺放整齊且沒有與生產(chǎn)無關的任何物品；、 理瓶架、小凳、理瓶用具及輔助設施已清潔，且在清潔效期之內；、標識齊全、正確、規(guī)范。、檢查洗瓶室對理瓶室之間壓差應大于10帕。、 清場復查結束后，填寫理瓶崗位清場復查記錄，并經(jīng)QA人員檢查合格后，在記錄上簽字。、若清場復查不合格，應按清場要求對不合格項進行重新清場，并經(jīng)QA人員檢查合格后，方可投入下批次生產(chǎn)。操作、領取生產(chǎn)狀態(tài)卡，替換清潔狀態(tài)卡，并正確規(guī)范填寫內容。、根據(jù)批生產(chǎn)指

44、令填寫領料單領取安瓿。、不銹鋼盤及堵頭的清洗，清洗時將不銹鋼盤放在水池上，開啟純化水閥門，一手拿起絲光毛巾，另一手拿盤，由里到外，用絲光毛巾清洗每個盤和堵頭，然后再將絲光毛巾用純化水濕潤后，擰干，擦每個盤和堵頭止無水珠。、 將清潔后的不銹鋼盤及堵頭搬到理瓶室自己的工作位置，將清洗干凈的不銹鋼盤下面墊一個清洗干凈的空不銹鋼盤，放在理瓶架順手位置摞好，把堵頭放在理瓶架的平臺上(安瓿與盤的位置根據(jù)各人情況而變)。 、理盤、 把不銹鋼盤的口向上放到理瓶架的一邊。 、 雙手拿起安瓿，將安瓿中包裝紙盒上的塑料保護袋取下，放到自己的理瓶架下面。、 目測本盒安瓿口應整齊、圓滑、大小一致。、 把紙盒放到理瓶架的

45、一邊，取下皮筋，將堵頭打開。、 用雙手從紙盒中捧出適量的安瓿，并使安瓿口向下傾斜一下，再放到另一邊空不銹鋼盤中。、 邊捧邊檢查安瓿內有無玻璃渣塊、雜物。如果瓶外壁有色點、麻點、裂紋、氣泡線、結石、節(jié)瘤等不合格現(xiàn)象，要挑出來，如有亂支、掉支要及時整理。、 剔出不合格的安瓿，把不合格的安瓿放到專用廢品紙盒中，裝滿一盤后，拿起堵頭，將堵頭插到不銹鋼盤的槽中，打緊后把盤摞放到順手位置。、用第二盒時，把安瓿中紙盒摞到前一個倒完安瓿的空紙盒中，摞到十個后，放到自己的順手位置。理瓶時，要按規(guī)定要求每盤內不準有橫支、倒支、破口支、臟支，超出盤面的安瓿，并每摞不超過17盤累放。交盤前，必須由QA人員檢查質量合格

46、后。、由理瓶人按順序將理好的安瓿從傳遞窗傳人洗瓶室，、及時填寫記錄清場內容及要求、 取下生產(chǎn)狀態(tài)卡交QA人員，并把其板面用酒精擦凈。、 將拆去的外包裝箱、包裝帶、紙盒、塑料包等廢物拉至廢品回收站處理；、 房間、地面、及輔助設施按理瓶崗位清潔標準操作規(guī)程進行清潔；、 清潔后將理瓶架、小凳、理瓶用具、等物品定置存放；、及時填寫記錄，并經(jīng)QA人員檢查合格后簽字；、若清場不合格，應按工作后清場要求對不合格項進行重新清場，直至合格。 偏差分析及處理 如果安瓿的品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家與批生產(chǎn)指令不符，由領料人員負責退回倉庫，重新領取。 下列情況由QA人員鑒定后按不合格品處理。 凡安瓿中包裝破損，受到污染嚴重

47、、不易清洗的。 安瓿外觀尺寸等不符合規(guī)定的。 若安瓿平衡限度、廢品率超限時，應從以下幾方面查找偏差原因。A、安瓿開箱數(shù)量、領取數(shù)。B、成品盤數(shù)、總成品盤數(shù)、每盤支數(shù)的計算。C、剩余支數(shù)、剩余總支數(shù)。D、廢品數(shù)、廢品總支數(shù)。 原領取時破損過多或不合格安瓿支數(shù)過多。 操作不當造成破損過多。、工作前清場復查、地面應無污跡、無雜物、無積水、無清潔后水跡；、日光燈罩、門、窗、墻壁、送風口、回風口、頂棚等應無污跡、無清潔后水跡；、檢查灌封室對洗瓶室之間的壓差應符合要求（5Pa）；、 設備及輔助設施已清潔，標志清晰明確，且在清潔效期內；、 房間清潔標志清晰明確，且在清潔效期內；、 房間內物品擺放整齊且沒有與

48、生產(chǎn)無關的任何物品；、清場復查結束后，填寫洗瓶崗位清場復查記錄，并經(jīng)QA人員檢查合格后，在記錄上簽字；、若清場復查不合格，應按工作后清場要求對不合格項進行重新清場，并經(jīng)QA人員檢查合格后，方可投入下批次生產(chǎn)。、操作、準備工作（1）、洗烘崗位人員應比灌封崗位人員提前一個小時進入本崗位.（2）、由班長到車間辦公室仔細閱讀批生產(chǎn)指令，將當班所生產(chǎn)藥品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號、批量及所洗瓶規(guī)格等詳細情況告知所有洗瓶人員，班長向QA領取本批所需空白批生產(chǎn)記錄紙，并填寫發(fā)放記錄。（3）、按人員進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程進入本崗位。（4）、按肝素鈉注射液(2ml:12500單位)洗烘崗位清場及清場復查標準操作規(guī)程進

49、行清場復查，QA檢查合格后準予生產(chǎn)，若不合格繼續(xù)清場直至合格。（5）、檢查溫濕度并填寫記錄。（6）、將房間及各設備上清潔狀態(tài)卡更換為生產(chǎn)狀態(tài)卡，并認真填寫生產(chǎn)狀態(tài)卡。（7）、按ASZ620/38型滅菌干燥機標準操作維護規(guī)程開啟烘箱將滅菌段溫度設定在305，并檢查運轉情況是否正常。（8）、查看烘箱預熱段、冷卻段層流電機頻率是否在26.0-30.0HZ，滅菌段層流電機頻率是否在29.0-34.0HZ，查看預熱段壓差100-140pa滅菌段壓差150-200pa，冷卻段壓差40-100pa；加熱管電流55.0-65.0A是否在規(guī)定范圍內，并由負責人復核。（9）、打開洗瓶機上的電源開關，開啟洗瓶機操作

50、臺面上的抽濕電機開關（綠色按紐）。按QCL80型立式超聲波洗瓶機標準操作維護規(guī)程用點動方式使主機空運轉5分鐘，查看運轉情況是否正常，如不正常須進行必要的調整。并 通知公用車間送壓縮空氣。（10）、取下清洗槽上的有機玻璃罩，將清洗槽及儲水箱內的溢水管取出，將純化水、注射用水主閥門和注射用水閥門打開，排水自凈2-3分鐘后用50ml比色管分別取出30-40ml純化水和注射用水檢查可見異物應無可見異物，若檢測不合格應對濾芯進行檢查，必要時進行更換，更換后重新檢測直至合格。然后檢測純化水和注射用水的PH值(5.06.5)檢測注射用水電導率1.0us/cm并由負責人復核,然后將水從洗瓶機儲水箱內的排水口排

51、走。（11）、放好清洗槽及儲水箱內的溢水管，將清洗槽及儲水箱內放滿純化水和注射用水，并查看溫度顯示器，將混合水溫度控制在4555，關閉純化水和注射用水清洗槽進水閥門。（12）、打開各主閥及支閥將壓縮空氣壓力調至（0.200.40MPa）、注射用水壓力調至（0.150.30MPa）、循環(huán)水和噴淋水壓力調至（0.200.40MPa），然后點動水泵“ON”起動水泵并將水泵排空，將水壓調至（0.20.4MPa），點動超聲波“ON”將超聲波功率調到300400W。點動主機開“ON”使主機處于開啟狀態(tài)。慢慢地按順時針方向旋轉調速旋紐使主機緩慢起動空轉，使注射用水及循環(huán)水從噴針及噴淋器中噴出,使注射用水、循

52、環(huán)水在各自的管道內循環(huán)23分鐘。（13）、按（11）的反順序關閉主機，然后將清洗槽及儲水箱內的水放掉。（14）、操作人員從傳送窗內將理瓶工序傳來的安瓶取出放到不銹鋼架上備用。、生產(chǎn)操作（1）、掀開噴淋器。（2）、操作人員從不銹鋼架上取出安瓶,打開堵頭用堵頭堵住安瓶開始往進瓶槽內倒安瓶，并將進瓶絞龍至進瓶網(wǎng)帶加滿安瓶。 （3）、用小鑷將進瓶網(wǎng)帶上的安瓶整理整齊,并將爛安瓶挑出放到廢物貯器內。（4）、打開注射用水閥門，用軟管將進瓶絞龍至噴淋器上方的安瓶注滿注射用水，以防止水箱加水后將安瓶漂起，然后關閉閥門。（5）、放下噴淋器，放好清洗槽內及儲水箱的溢水管，將清洗槽及儲水箱內放滿純化水和注射用水的混

53、合水，將溫度控制在4555，并由負責人復核水溫溫度后關閉純化水和注射用水清洗槽進水閥門，然后蓋上護罩。（6）、待烘箱溫度達到設定溫度后，可與洗瓶機聯(lián)動運行。（7）、點動水泵“ON”起動水泵將循環(huán)水壓力調至（0.20.4MPa），點動超聲波“ON”開啟超聲波將功率調到（300400W），并由負責人復核循環(huán)水壓力和超聲波功率。然后點動主機“ON”，使主機處于開啟狀態(tài)，順時針旋轉主機調速旋紐開啟主機（主機調速刻度10-20，變頻器頻率15.0-42.0Hz），使安瓶經(jīng)進瓶網(wǎng)帶噴淋器注水超聲波清冼進瓶絞龍安瓶提升輪機械手翻轉1次沖循環(huán)水2次沖循環(huán)水1次沖壓縮氣沖注射用水2次沖壓縮氣3次沖壓縮氣機械手翻轉同步帶拔瓶進入烘箱。操作人員根據(jù)冼瓶機的速度不斷地往進瓶網(wǎng)帶上加瓶，并將空盤經(jīng)傳遞窗傳出洗瓶室。（8）、操作過程中應每2小時隨機抽取清洗過后的100支安瓶注入0.45um過濾的注射