達(dá)珂治療難治復(fù)發(fā)

1、會計(jì)學(xué)1達(dá)珂治療難治復(fù)發(fā)達(dá)珂治療難治復(fù)發(fā)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)：體外研究地西他濱聯(lián)合或序貫阿糖胞苷對白血病細(xì)胞系HL60、ML-1、Raji、Jurkat的疊加作用。檢測藥物聯(lián)合或序貫后IC50，評價CI(聯(lián)合指數(shù)）（CI 1.2 拮抗）,檢測凋亡率、甲基化水平。地西他濱與阿糖胞苷聯(lián)合對地西他濱與阿糖胞苷聯(lián)合對ML-1產(chǎn)生疊加效應(yīng)，對其他細(xì)胞系均產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)；阿糖胞產(chǎn)生疊加效應(yīng)，對其他細(xì)胞系均產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)；阿糖胞苷序貫地西他濱均產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（左圖），且協(xié)同效應(yīng)導(dǎo)致隨后的細(xì)胞凋亡（右圖）。苷序貫地西他濱均產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)（左圖），且協(xié)同效應(yīng)導(dǎo)致隨后的細(xì)胞凋亡（右圖）。隨后甲基化研究證實(shí)低劑量達(dá)珂可誘導(dǎo)更大程度去甲

2、基化，提示低劑量地西他濱聯(lián)合阿隨后甲基化研究證實(shí)低劑量達(dá)珂可誘導(dǎo)更大程度去甲基化，提示低劑量地西他濱聯(lián)合阿糖胞苷治療糖胞苷治療AML有潛在臨床價值。有潛在臨床價值。DAC 0.02, 0.2, 1, 2, 5,20, and 50 umol/L qdX4dEffect of Cytarabine and Decitabine in Combination in Human Leukemic Cell Lines Clin Cancer Res 2007;13:4225-4232. Published online July 18, 2007.該研究證實(shí)亞砷酸（該研究證實(shí)亞砷酸（ATO)可輕微下

3、調(diào)可輕微下調(diào)HL-6白血病細(xì)胞系甲基化水平；白血病細(xì)胞系甲基化水平；ATO聯(lián)合地西他濱可產(chǎn)生協(xié)同抗白血病效應(yīng)（上圖：聯(lián)合指數(shù)聯(lián)合地西他濱可產(chǎn)生協(xié)同抗白血病效應(yīng)（上圖：聯(lián)合指數(shù)CI 0.5 協(xié)同），協(xié)同），該研究證實(shí)達(dá)珂聯(lián)合該研究證實(shí)達(dá)珂聯(lián)合ATO可擴(kuò)大可擴(kuò)大ATO的治療譜（除了含的治療譜（除了含PML-RARa基因的基因的APL）。）。Growth-inhibiting effects of arsenic trioxide plus epigenetic therapeutic agents on leukemia cell lines Leukemia & Lymphoma, Februa

4、ry 2010; 51(2): 297303地西他濱單藥治療復(fù)發(fā)難治/高危AML地西他濱單藥治療復(fù)發(fā)難治地西他濱單藥治療復(fù)發(fā)難治/ /高危高危AMLAML臨床試驗(yàn)Ellen K RitchieEllen K Ritchie，ASH2009ASH2009，以地西他濱為以地西他濱為基礎(chǔ)的挽救治療方案治療基礎(chǔ)的挽救治療方案治療成人成人復(fù)發(fā)難治復(fù)發(fā)難治AMLAMLChristine L Phillips, ASH 2010地西他地西他濱單藥濱單藥治治療療復(fù)復(fù)發(fā)難發(fā)難治、年治、年輕輕AML患者患者療療效效 A. Ganetsky, N. G, ASCO2011，地西他濱治療地西他濱治療AML的回顧性分析

5、的回顧性分析病例數(shù), 例79例(中位年齡65.5歲);29例DACDAC 20mg/m20mg/m2 2/dx10d/dx10d; 51例予DACDAC 20mg/m20mg/m2 2/dx5d /dx5d +GO單抗 3mg/m2 d58（中位年齡4歲,DAC 10天方案）60例（中位61.9歲)；DAC 20 mg/m2 持續(xù)持續(xù)5天天；47例DAC作為挽救治療，其中14例行過SCT； 13例DAC作為首次誘導(dǎo)治療緩解率, %ORR34%ORR34%CR16%CR16%CRp5%CRp5%ORR75%CR/CR p/CRi 38% CR: 7例例(12)（3例DAC作為首次誘導(dǎo)，4例作為挽

6、救）;PR: 1例例, DAC治療后治療后3例成例成功功SCT；達(dá)最佳緩解平均3.25程程;生存及死亡率中位中位OS 205d OS 205d (7-732d)(7-732d)DAC DAC 單藥中位單藥中位OSOS209d-ASH 2009 abs. 2063 Ellen K Ritchie, MD1, Jon Arnason, MD2*,etc緩解率緩解率百分比百分比中位生存期中位生存期ORR34%205d (7-732d)CR16%NACRp5%223dPR13%118dCRCRpPR中位中位OS第一挽救治療第一挽救治療13%6%17%181d第二挽救治療第二挽救治療9%4%9%207d

7、第三或以后治療第三或以后治療23%014%209d地西他濱地西他濱209d地西他濱地西他濱/GO177d結(jié)論結(jié)論: : 以地西他濱為基礎(chǔ)的挽救方案治療復(fù)發(fā)難治以地西他濱為基礎(chǔ)的挽救方案治療復(fù)發(fā)難治AMLAML是一種低劑量強(qiáng)度選擇，與其是一種低劑量強(qiáng)度選擇，與其它高強(qiáng)度治療相比具有一定優(yōu)勢它高強(qiáng)度治療相比具有一定優(yōu)勢, ,值得進(jìn)一步探索。值得進(jìn)一步探索。ASH 2009 abs. 2063 Ellen K Ritchie, MD1, Jon Arnason, MD2*,etc2010ASH. Publication Number: 1070 (Poster Board I-50) Christi

8、ne L Phillips, et al.療效，療效，%中位療程，程中位療程，程3達(dá)最佳緩解時間，程達(dá)最佳緩解時間，程 3（1-4）CR/CR p/CRi38%ORR75%AE，例，例可記錄細(xì)菌感染可記錄細(xì)菌感染2真菌性感染及治療相關(guān)死亡真菌性感染及治療相關(guān)死亡0低劑量地西他濱治單藥療復(fù)發(fā)難治性、年輕低劑量地西他濱治單藥療復(fù)發(fā)難治性、年輕AML患者有效，毒性低于常規(guī)強(qiáng)化療患者有效，毒性低于常規(guī)強(qiáng)化療。地西他濱聯(lián)合/序貫治療復(fù)發(fā)難治/高危AML地西他濱聯(lián)合/序貫治療復(fù)發(fā)難治/高危AML臨床試驗(yàn)William Blum, et al.ASH2010DACDAC聯(lián)合聯(lián)合VELVEL治療復(fù)發(fā)難治療復(fù)發(fā)

9、難治、老年初治治、老年初治AML IAML I期期Guillermo Garcia-Manero, et al.ASH2010DACDAC聯(lián)合聯(lián)合AS2O3、 、Vit C 治治療療MDS/AML I I期期Guillermo Garcia-Manero, et al.ASH 2010DACDAC單藥或聯(lián)合單藥或聯(lián)合hyperCVAD 治治療療復(fù)復(fù)發(fā)難發(fā)難治性治性ALL I I期期病例數(shù), 例19例（中位69歲, MTD : DAC 20mg/m2 IV D1-10, Vel 1.3mg/m2 D5, 8, 12, 15, 4周/程) 13例例(5 MDS, 7 AML, 8例接例接受既往治受

10、既往治療療,中位中位67歲歲， ，DAC 20 mg/m2 D1-5, 4周周/程，程，(MTD) As2O3 0.2 mg/kg IV D1-5, Vit C 1000 mg IV 39例例(中位中位33歲歲， ，14例例DAC單藥單藥， ，16例例DAC序序貫貫hyper CVAD， ，9例例DAC聯(lián)聯(lián)合合hyper CVAD DAC 40 mg/m2 IV x5 4周周/程程緩解率, %3 CR, 1 CRi （老年初治患者）（老年初治患者） SD: 2/5MDS 3/7AML ORR: 13/25（ （52%），），CR: 4 (16%), CRp :2 (8%) , mCR :7 (

11、28%)（DAC聯(lián)聯(lián)合或序合或序貫貫hyperCVAD ） ）生存及死亡率8-周死亡率：周死亡率： 4（ （21%） ）中位中位OS:207天天中位中位緩緩解持解持續(xù)時間續(xù)時間： ：4+月（月（2-8） ）2010 ASH ublication Number: 867, Guillermo Garcia-Manero, et al.患者：患者： 13例例(5 MDS, 7 AML, 8例接受既往治療）例接受既往治療）年齡：中位年齡：中位67歲（歲（24-77） 給藥：給藥： DAC 20 mg/m2 IV x5ds，Q4W As2O3 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/

12、kg IV D1-5 ，qw x 15ws（3+3) 同時給予同時給予Vit C 1000 mg IV 結(jié)果：結(jié)果：MTD : As2O3 0.2 mg/kg IV D1-5 DLT: 肺炎，感染肺炎，感染 MDS: 2/5 SD, AML, 3/7 SD 中位中位OS:207天天 檢測提示增加檢測提示增加MVD(骨髓微血管密度）獨(dú)立于緩解水平。骨髓微血管密度）獨(dú)立于緩解水平。 結(jié)論：地西他濱聯(lián)合結(jié)論：地西他濱聯(lián)合As2O3、Vit C 治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)MDS/AML可行?？尚?。 （1 1）地西他濱聯(lián)合亞砷酸）地西他濱聯(lián)合亞砷酸、Vit C 治療治療MDS/AML I I期研究期研究2010

13、ASH ublication Number: 867 ), Guillermo Garcia-Manero, et al.患者患者: 39例，復(fù)發(fā)難治性例，復(fù)發(fā)難治性ALL患者患者,年齡：中位年齡：中位33歲（歲（4-67） 給藥：給藥：14例例DAC 單藥，單藥，16例例DAC序貫序貫hyperCVAD，9例例DAC聯(lián)合聯(lián)合hyperCVAD DAC 40 mg/m2 IV x5d Q4W（聯(lián)合最佳劑量）（聯(lián)合最佳劑量） 結(jié)果：結(jié)果：ORR: 13/25（52%），），CR: 4 (16%), CRp :2 (8%) , mCR :7 (28%) 中位緩解持續(xù)時間：中位緩解持續(xù)時間：4+月（

14、月（2-8） 全甲基化分析提示在所有劑量組均出現(xiàn)全甲基化分析提示在所有劑量組均出現(xiàn)DNA去甲基化。去甲基化。 結(jié)論：地西他濱單藥或聯(lián)合結(jié)論：地西他濱單藥或聯(lián)合hyperCVAD 治療復(fù)發(fā)難治性治療復(fù)發(fā)難治性ALL均有效且可均有效且可耐受。聯(lián)合治療相對耐受。聯(lián)合治療相對DAC單藥有更優(yōu)越的臨床活性。單藥有更優(yōu)越的臨床活性。 （2 2）地西他濱單藥或聯(lián)合）地西他濱單藥或聯(lián)合hyperCVAD 治療復(fù)發(fā)難治性治療復(fù)發(fā)難治性ALL I I期研究期研究去甲基化藥物聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿┑膮f(xié)同研究去甲基化藥物聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑的協(xié)同研究DAC與與 VPA 聯(lián)合體外協(xié)同作用聯(lián)合體外協(xié)同作用5-A

15、ZA,VPA 與與ATRA聯(lián)合聯(lián)合 用于用于 AML /MDS的療效的療效左圖：體外研究提示達(dá)珂聯(lián)合丙戊酸VPP有協(xié)同抗白血病效應(yīng)。（HL-60 、MOLT4）右圖：5-AZA, VPA, ATRA 聯(lián)合治療AML、高危MDS患者是安全有效的，尤其對老年初治患者，伴全基因組甲基化減低和組蛋白乙?；T導(dǎo)。Antileukemia activity of the combination of 5-aza-2-deoxycytidine with valproic acid Leukemia Research 29 (2005) 739748 Safety and clinical activity

16、 of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Blood. 2007;110: 2302-2308ATRA單獨(dú)不能誘導(dǎo)單獨(dú)不能誘導(dǎo)SN-1(MLL基因異常的白血病細(xì)胞系基因異常的白血病細(xì)胞系)分化，該研究證實(shí)達(dá)珂單獨(dú)可分化，該研究證實(shí)達(dá)珂單獨(dú)可輕微誘導(dǎo)輕微誘導(dǎo)SN-1分化，達(dá)珂聯(lián)合分化，達(dá)珂聯(lián)合ATRA可協(xié)同誘導(dǎo)可協(xié)同誘導(dǎo)SN-1分化；分化；VD3單獨(dú)不能誘導(dǎo)單獨(dú)不能誘導(dǎo)

17、SN-1、KOCL33 、KOCL51 細(xì)胞系分化，達(dá)珂聯(lián)合細(xì)胞系分化，達(dá)珂聯(lián)合VD3可協(xié)同誘導(dǎo)該可協(xié)同誘導(dǎo)該細(xì)胞系分化。細(xì)胞系分化。提示達(dá)珂聯(lián)合提示達(dá)珂聯(lián)合ATRA、VD3可增加可增加ATRA、VD3對含對含MLL基因異常的白血病細(xì)胞分化誘導(dǎo)基因異常的白血病細(xì)胞分化誘導(dǎo)活性及敏感性，可嘗試臨床治療活性及敏感性，可嘗試臨床治療MLL異常白血病患者。異常白血病患者。達(dá)珂聯(lián)合不同劑量達(dá)珂聯(lián)合不同劑量ATRA對對SN-1細(xì)胞株的協(xié)同增敏作用：細(xì)胞株的協(xié)同增敏作用：Sensitization by 5-aza-20-deoxycytidine of leukaemia cells with MLL a

18、bnormalities to induction of differentiation by all-trans retinoic acid and 1a,25-dihydroxyvitamin D3 British Journal of Haematology, 2001, 112, 315326背景背景：抑癌基因(TSGs)的表觀遺傳沉默是AML中最普遍的異?，F(xiàn)象，與DNA甲基化密切相關(guān)。體外試驗(yàn)證實(shí)，DNA去甲基化藥物能夠增加耐藥癌細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物的敏感性，該實(shí)驗(yàn)旨在探討誘導(dǎo)治療前給予達(dá)珂預(yù)激會增高AML緩解率?；颊咛卣鳎夯颊咛卣鳎?0例新診斷的例新診斷的AMLPhase I stud

19、y of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093地西他濱 (3個劑量組：20 mg/m x 3d, 5d, 7 d) #A 組:1h 輸注 ；B 組: 持續(xù)輸注可輸注阿糖胞苷 (100 mg/m x 7 d) 柔紅霉素 (60 mg/m x 3 d)預(yù)激治療*標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療(7+3)#為檢測達(dá)珂治療間隔對療效及甲基化影響，分為AB組*誘導(dǎo)化療在預(yù)激治療

20、結(jié)束后24小時啟動。Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093緩解及生存N，例 (%)第1次誘導(dǎo)后緩解ORRCR1PR27 (90%)17 (57%)10 (33%)#第2次誘導(dǎo)后由PR轉(zhuǎn)為CR28總 CR (CR1+CR2)25 (83%)隨訪32月以CR存活患者16(53%)死亡14（3例HSCT并發(fā)癥，11例死于復(fù)

21、發(fā)難治）緩解率A組（1h輸注）N，例 (%)B組（持續(xù)輸注）CR15(87%)12(80%)CR18(53%)9(60%)Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093療效療效不良反應(yīng)不良反應(yīng)：地西他濱預(yù)激后誘導(dǎo)治療的AE與單獨(dú)誘導(dǎo)治療AE相似，毒性無顯著增加，無4級AE發(fā)生。最常見GI發(fā)生是劑量-毒性相關(guān)性，建議II試驗(yàn)采

22、取達(dá)珂5天劑量組。中性粒細(xì)胞恢復(fù)時間與單獨(dú)誘導(dǎo)化療相似（中位24天）；PLT恢復(fù)時間比單獨(dú)含阿糖胞苷誘導(dǎo)化療短（中位22天）。Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093不良反應(yīng)不良反應(yīng)AE: 結(jié)論：該結(jié)論：該I期研究證實(shí)，針對有預(yù)后不良因素的中高危期研究證實(shí)，針對有預(yù)后不良因素的中高危AML患者在誘導(dǎo)化療前采取地西患者在

23、誘導(dǎo)化療前采取地西他濱預(yù)激治療可有效改進(jìn)緩解率，且毒性可耐受。考慮到不良反應(yīng)，后續(xù)他濱預(yù)激治療可有效改進(jìn)緩解率，且毒性可耐受?？紤]到不良反應(yīng)，后續(xù)II期研究可采期研究可采取地西他濱取地西他濱5天方案。天方案。在各個劑量組均出現(xiàn)甲基化程度減低：在各個劑量組均出現(xiàn)甲基化程度減低：Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AMLMay 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093AS

24、H 2010， Publication Number: 2176 (Poster Board II-56) William Blum, MD2010ASH Publication Number: 4004 (Poster Board III-783) ,Lingyun Wu, the Sixth Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong, Xiao Li,2010ASH, Publication Number: 2185 (Poster Board II-65), Michael Lubbert, University Hospital Freiburg

25、,ORR*P值值1年年OS#P值值總數(shù)總數(shù)26/109例例 (24%)31% (94例死亡例死亡)既往既往MDS持持續(xù)時間，月續(xù)時間，月=254/25 (16%)5/29 (17%)7/27 (26%)10/28 (36%)0.0623%28%26%46%0.16患者：患者： 00331多中心II期臨床試驗(yàn)中109例初治、繼發(fā)于MDS的sAML；方案：誘導(dǎo)方案：誘導(dǎo) DAC，超過 72 hours, 1程/6周, 超過4程 維持維持 DAC 20 mg/m2 *3 日，1小時輸注， 1程/4-6周 既往既往MDS持續(xù)時間較長的持續(xù)時間較長的sAML 患者接受地西他濱治療提示更好的預(yù)后患者接受地

26、西他濱治療提示更好的預(yù)后和生存！可作為治療的預(yù)后影響因子！和生存！可作為治療的預(yù)后影響因子！該研究證實(shí)亞砷酸（該研究證實(shí)亞砷酸（ATO)可輕微下調(diào)可輕微下調(diào)HL-6白血病細(xì)胞系甲基化水平；白血病細(xì)胞系甲基化水平；ATO聯(lián)合地西他濱可產(chǎn)生協(xié)同抗白血病效應(yīng)（上圖：聯(lián)合指數(shù)聯(lián)合地西他濱可產(chǎn)生協(xié)同抗白血病效應(yīng)（上圖：聯(lián)合指數(shù)CI 0.5 協(xié)同），協(xié)同），該研究證實(shí)達(dá)珂聯(lián)合該研究證實(shí)達(dá)珂聯(lián)合ATO可擴(kuò)大可擴(kuò)大ATO的治療譜（除了含的治療譜（除了含PML-RARa基因的基因的APL）。）。Growth-inhibiting effects of arsenic trioxide plus epigenet

27、ic therapeutic agents on leukemia cell lines Leukemia & Lymphoma, February 2010; 51(2): 2973032010ASH. Publication Number: 1070 (Poster Board I-50) Christine L Phillips, et al.療效，療效，%中位療程，程中位療程，程3達(dá)最佳緩解時間，程達(dá)最佳緩解時間，程 3（1-4）CR/CR p/CRi38%ORR75%AE，例，例可記錄細(xì)菌感染可記錄細(xì)菌感染2真菌性感染及治療相關(guān)死亡真菌性感染及治療相關(guān)死亡0低劑量地西他濱治單藥療復(fù)發(fā)

28、難治性、年輕低劑量地西他濱治單藥療復(fù)發(fā)難治性、年輕AML患者有效，毒性低于常規(guī)強(qiáng)化療患者有效，毒性低于常規(guī)強(qiáng)化療。ATRA單獨(dú)不能誘導(dǎo)單獨(dú)不能誘導(dǎo)SN-1(MLL基因異常的白血病細(xì)胞系基因異常的白血病細(xì)胞系)分化，該研究證實(shí)達(dá)珂單獨(dú)可分化，該研究證實(shí)達(dá)珂單獨(dú)可輕微誘導(dǎo)輕微誘導(dǎo)SN-1分化，達(dá)珂聯(lián)合分化，達(dá)珂聯(lián)合ATRA可協(xié)同誘導(dǎo)可協(xié)同誘導(dǎo)SN-1分化；分化；VD3單獨(dú)不能誘導(dǎo)單獨(dú)不能誘導(dǎo)SN-1、KOCL33 、KOCL51 細(xì)胞系分化，達(dá)珂聯(lián)合細(xì)胞系分化，達(dá)珂聯(lián)合VD3可協(xié)同誘導(dǎo)該可協(xié)同誘導(dǎo)該細(xì)胞系分化。細(xì)胞系分化。提示達(dá)珂聯(lián)合提示達(dá)珂聯(lián)合ATRA、VD3可增加可增加ATRA、VD3對含對含MLL基因異常的白血病細(xì)胞分化誘導(dǎo)基因異常的白血病細(xì)胞分化誘導(dǎo)活性及敏感性，可嘗試臨床治療活性及敏感性，可嘗試臨床治療MLL異常白血病患者。異常白血病患者。達(dá)珂聯(lián)合不同劑量達(dá)珂聯(lián)合不同劑量ATRA對對SN-1細(xì)胞株的協(xié)同增敏作用：細(xì)胞株的協(xié)同增敏作用：Sensitization b