樹(shù)突棘的研究進(jìn)展

1、樹(shù)突棘的研究進(jìn)展摘要：樹(shù)突棘是神經(jīng)元樹(shù)突上的功能性突起結(jié)構(gòu)，形成突觸的部位，接受外界刺激，并將信號(hào)傳人胞體。樹(shù)突棘形態(tài)與功能密切相關(guān)，其形態(tài)受很多因素的影響，處于不斷的調(diào)整變化過(guò)程中，與突觸結(jié)構(gòu)適應(yīng)外界環(huán)境而發(fā)生的改變保持一致，因而樹(shù)突棘可塑性是中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸功能可塑性的一個(gè)重要方面，與大腦的學(xué)習(xí)記憶功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病也密切相關(guān)。關(guān)鍵詞：樹(shù)突棘；可塑性；MARCKS；肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白（ARP23）；drebrin；NMDA受體；Ephephri；學(xué)習(xí)記憶1 概述 樹(shù)突棘是神經(jīng)元樹(shù)突分支表面上的棘狀微小突起，長(zhǎng)0.51.0m，粗0.52.0 m，是神經(jīng)元接受其他細(xì)胞信號(hào)傳入的部位。成熟樹(shù)突

2、棘的末端膨大呈球形，參與95%以上興奮性突觸的組成。在成熟樹(shù)突棘中，頭部通過(guò)一個(gè)狹窄的頸部與樹(shù)突干連接，它提供了一個(gè)突觸后生化區(qū)室，使突觸間隙與樹(shù)突干隔開(kāi)，并允許每個(gè)樹(shù)突棘行使局部獨(dú)立的功能。普通電鏡下，樹(shù)突棘的體積從0.010.8m3不等，形態(tài)各異，表現(xiàn)為從絲狀偽足（幼稚樹(shù)突棘）到蘑菇狀突起（成熟樹(shù)突棘），絲狀偽足一般被認(rèn)為是樹(shù)突棘的前體。2 樹(shù)突棘的形態(tài)學(xué)2.1 樹(shù)突棘的形成、運(yùn)動(dòng)與脫落在粘連分子和PSD-95的參與下，樹(shù)突棘可以新生或由原有突觸轉(zhuǎn)化。樹(shù)突棘新生時(shí)，先突起一個(gè)偽足，隨后偽足與突觸前末梢結(jié)合形成突觸后拖動(dòng)軸突向自己靠近，最終在接觸區(qū)縮成長(zhǎng)12m的成熟樹(shù)突棘。樹(shù)突棘的運(yùn)動(dòng)或變形

3、與受體或其他分子由胞漿向樹(shù)突棘轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系密切【1】。樹(shù)突棘的脫落是由N-甲基-D-門(mén)冬氨酸(NM-DA)受體參與的主動(dòng)過(guò)程，它伴隨著樹(shù)突棘的新生。2.2影響樹(shù)突棘形態(tài)的因素對(duì)樹(shù)突棘形態(tài)的影響主要是兩個(gè)方面：一是樹(shù)突棘分布和形狀的改變，包括密度的降低或升高、尺寸減小、變形、膨脹和易位等等；二是樹(shù)突棘結(jié)構(gòu)的改變，是指其超微結(jié)構(gòu)的異常，包括電子致密結(jié)構(gòu)出現(xiàn)、巨大樹(shù)突棘、樹(shù)突棘內(nèi)細(xì)胞器改變以及不和軸突接觸的樹(shù)突棘等。3 可塑性3.1樹(shù)突棘可塑性與學(xué)習(xí)記憶 樹(shù)突棘的結(jié)構(gòu)可塑性變化可能是學(xué)習(xí)和記憶的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中, 突觸可塑性變化常與樹(shù)突棘的形成、脫落、擴(kuò)張和萎縮等形態(tài)變化相伴發(fā)生。研究表明，

4、學(xué)習(xí)與經(jīng)驗(yàn)可以增加腦皮層的厚度與樹(shù)突的結(jié)構(gòu)，增加樹(shù)突棘的數(shù)量，修飾其形狀，對(duì)腦的功能代表區(qū)產(chǎn)生影響【2】。在信息的傳遞過(guò)程中，樹(shù)突棘通過(guò)改變自身的形狀，使信息傳遞更加容易。頭小莖長(zhǎng)的樹(shù)突棘是動(dòng)態(tài)的、不穩(wěn)定的，具有很強(qiáng)的可塑性，可能具有學(xué)習(xí)的功能；相反，頭大莖短狀的樹(shù)突棘是穩(wěn)定的，可以增強(qiáng)突觸的連接，可能具有記憶的功能。經(jīng)過(guò)對(duì)學(xué)習(xí)與樹(shù)突棘數(shù)量之間關(guān)系的研究，結(jié)果顯示空間學(xué)習(xí)、嗅覺(jué)學(xué)習(xí)【34】等不同的學(xué)習(xí)方式對(duì)大鼠海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的基樹(shù)突、頂樹(shù)突的樹(shù)突棘數(shù)量可能會(huì)產(chǎn)生不同的影響。有研究表明，通過(guò)合理飲食、經(jīng)常咀嚼食物、心情放松和睡眠充足可以刺激樹(shù)突提高記憶力。3.2樹(shù)突棘可塑性與衰老 實(shí)驗(yàn)證

5、明學(xué)習(xí)與豐富環(huán)境的經(jīng)驗(yàn)可以增加腦皮層的厚度，而年齡是影響腦皮層可塑性的一個(gè)重要因素。海馬是腦內(nèi)參與記憶貯存功能的重要部分，按照細(xì)胞學(xué)特征和纖維聯(lián)系一般將海馬本部分為CA1、CA2、CA3、CA4四個(gè)區(qū)。其中，海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞層與片段式記憶、前后聯(lián)系、空間認(rèn)知有關(guān)；CA3區(qū)與空間聯(lián)想、空問(wèn)完成、檢測(cè)新奇事物有關(guān)。由此可以認(rèn)為海馬中與記憶有關(guān)的神經(jīng)元主要是CA1和CA3區(qū)錐體細(xì)胞。在正常老化的過(guò)程中，海馬是神經(jīng)元退行性變發(fā)生的易感區(qū)域，特別是易感區(qū)CA1和CA3錐體細(xì)胞【5】，有研究表明，在衰老過(guò)程中神經(jīng)元突觸數(shù)量明顯減少，突觸小泡少見(jiàn)，突觸前終末腫脹、破壞，突觸后膜增厚，間隙消失【6】，老年

6、小鼠海馬CA1區(qū)和齒狀回的樹(shù)突頂部和底部的樹(shù)突棘的數(shù)量顯著下降【7】。海馬神經(jīng)元的退變和丟失是腦老化的最常見(jiàn)特點(diǎn)，也是導(dǎo)致與老化相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶功能減退的直接原因。3.3可塑性的影響因素樹(shù)突棘的結(jié)構(gòu)主要由Actin構(gòu)成的細(xì)胞骨架，突觸后致密物(postsynap tic density， PSD) ，神經(jīng)遞質(zhì)受體和信號(hào)蛋白分子等組成。Actin與其結(jié)合蛋白結(jié)合后，連接在PSD上，同時(shí)受到受體及信號(hào)分子等的刺激，調(diào)節(jié)PSD和actin的結(jié)合情況，進(jìn)一步影響樹(shù)突棘的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能。Actin在活細(xì)胞內(nèi)以球型和纖維型( F-actin)兩種形式存在。F-actin形成束狀或網(wǎng)狀，是actin細(xì)胞骨架的

7、成分。神經(jīng)元內(nèi)F-actin在樹(shù)突棘內(nèi)的表達(dá)極為豐富，形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)來(lái)支撐樹(shù)突棘的結(jié)構(gòu)。F-actin經(jīng)調(diào)節(jié)可以結(jié)合和或解聚的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)是樹(shù)突棘運(yùn)動(dòng)、生長(zhǎng)和塑性的基礎(chǔ)。3.3.1 MARCKS MARCKS(myristoylated alanine-rich C kinase substrate)是一種分子量為32 ku的膜內(nèi)蛋白，是蛋白激酶C（PKC）的重要底物，包含3個(gè)高度保守區(qū)域：豆蔻?；腘端、MH2、磷酸化位點(diǎn)結(jié)構(gòu)域，稱(chēng)效應(yīng)域(effctor domain，ED)。當(dāng)MARCKS未被PKC磷酸化時(shí)， ED與肌動(dòng)蛋白(F-actin)結(jié)合。ED的N端的戊賴(lài)氨酸可以使G-actin發(fā)

8、生聚合，形成F-actin，而PKC磷酸化作用會(huì)阻礙該聚合的發(fā)生，導(dǎo)致ED不能與F-actin交聯(lián) 。ED中的34個(gè)絲氨酸是PKC磷酸化的靶點(diǎn)，當(dāng)MARCKS被PKC磷酸化后，MARCKS和膜之間的靜電作用消失，導(dǎo)致MARCKS向胞漿易位，且MARCKS與F-actin的交聯(lián)也隨之減少。MARCKS主要存在于大腦神經(jīng)元的樹(shù)突棘，介導(dǎo)著神經(jīng)元表面信號(hào)與肌動(dòng)蛋白的運(yùn)動(dòng)，與樹(shù)突棘可塑性密切相關(guān)。MARCKS在PKC的作用下被磷酸化或去磷酸化而往來(lái)于胞膜和胞質(zhì)中，從而隱藏或釋放PIP2，或者作為第二信使介導(dǎo)著纖維狀肌動(dòng)蛋白運(yùn)動(dòng)，從而調(diào)節(jié)樹(shù)突的可塑性而影響學(xué)習(xí)和記憶功能【8】。新近研究表明，以MARCK

9、S為底物的蛋白激酶C（PKC）介導(dǎo)的信號(hào)調(diào)節(jié)途徑既可以影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，又可以影響細(xì)胞膜的動(dòng)力學(xué)，抑制MARCKS的表達(dá)后，樹(shù)突棘變短、變細(xì)、數(shù)量減少；過(guò)表達(dá)MARCKS后，樹(shù)突棘變長(zhǎng)、變細(xì)、數(shù)量減少。由此可見(jiàn)，MARCKS表達(dá)的下調(diào)或上調(diào)均會(huì)造成樹(shù)突棘形態(tài)的改變，可見(jiàn)MARCKS在維持神經(jīng)元樹(shù)突棘的可塑性中起著重要作用【9】。3.3.2 ARP23復(fù)合體 Arp23復(fù)合體是一種分子量為220kDa的大分子聚合體，由7種多肽組成，包含兩個(gè)肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白(Arp2、Arp3)和5個(gè)其它亞單位，它們與肌動(dòng)蛋白的成核作用有關(guān)。Arp23復(fù)合體專(zhuān)門(mén)調(diào)控肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，而Arp2與Arp3能對(duì)微

10、絲進(jìn)行核化，整個(gè)復(fù)合體則能夠與微絲結(jié)合，并且使促使新的微絲生成。細(xì)胞內(nèi)的多種核化促進(jìn)因子可以調(diào)節(jié)ARP23的活性。特別是樹(shù)突棘的頭部存在actin的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Racl和Cdc42-N-WASP通路可以調(diào)節(jié)樹(shù)突棘的形態(tài)，WAVE1的磷酸化與去磷酸化通過(guò)影響actin骨架的形成來(lái)調(diào)節(jié)樹(shù)突棘的形態(tài)【10】，在WAVE1敲除的小鼠的研究中也驗(yàn)證了WAVE1通路在神經(jīng)可塑性中的重要性【11】。由此可推測(cè)，肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白23(Actin-related protein 23，ARP23)復(fù)合體對(duì)樹(shù)突棘的可塑性有重要意義【12】。3.3.3 drebrin drebrin（development

11、ally regulated brain protein）是一種神經(jīng)元特異性的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白( actin-binding proteins，ABPs)，可通過(guò)改變細(xì)胞骨架的理化性質(zhì)影響神經(jīng)元樹(shù)突棘及突觸的形態(tài)和功能，調(diào)節(jié)突觸可塑性。Drebrin 有胚胎型( embryonic type，Drebrin E) 和成人型( adult type，Drebrin A) 兩個(gè)亞型，Drebrin E 除普遍存在于發(fā)育期腦部神經(jīng)元的整個(gè)細(xì)胞內(nèi)，還有腦外表達(dá); 成熟腦組織中只有Drebrin A，其分布具有神經(jīng)元特異性，主要聚集在大約70%的興奮性突觸樹(shù)突棘中【13】。drebrin具有肌動(dòng)蛋白結(jié)合

12、蛋白的特征，可直接與纖維型肌動(dòng)蛋白(F-actin)結(jié)合和解離，并能與其他ABPs 競(jìng)爭(zhēng)Factin，影響神經(jīng)元樹(shù)突棘內(nèi)其它肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白的分布，從而調(diào)節(jié)ABPs 與F-actin 的相互作用，改變樹(shù)突棘的形態(tài)，從而影響突觸的結(jié)構(gòu)和功能。在神經(jīng)受到刺激時(shí)，樹(shù)突棘的功能可塑性使其具有接受信息的能力，促進(jìn)學(xué)習(xí)新的知識(shí)。有研究表明，Drebrin A 水平增加使谷氨酸受體介導(dǎo)的興奮性突觸后微電流的幅度和頻率增加，電荷轉(zhuǎn)移也明顯增加，而使-氨基丁酸(-aminobutyric acid，GABA) 受體介導(dǎo)的抑制性突觸后微電流雖然幅度減小，頻率增大，但電荷轉(zhuǎn)移與對(duì)照組相比較卻無(wú)明顯差異。Drebri

13、n 的異常表達(dá)可影響樹(shù)突棘的形態(tài)功能可塑性，從行為學(xué)的研究可看出Drebrin 與認(rèn)知功能存在密切聯(lián)系，在有認(rèn)知功能損害的疾病中可見(jiàn)Drebrin 減少，其下降程度與認(rèn)知功能障礙的程度密切相關(guān)【14】。3.3.4 NMDA受體 N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體(N-methy l-D-aspartate receptor, NMDAR)，海馬神經(jīng)元突觸存在大量的NMDA 受體, NMDA 受體主要由NR1、NR2A D、NR3A B亞基組成, 功能性的NMDA 受體由NR1和NR2共同組成【15,16】 。NMDA受體激活產(chǎn)生的鈣內(nèi)流導(dǎo)致F-actin的穩(wěn)定【17】和樹(shù)突棘形態(tài)的穩(wěn)定。樹(shù)突棘內(nèi)的F

14、-actin細(xì)胞骨架在鈣依賴(lài)性模式下還可以調(diào)節(jié)NMDA受體。NMDA受體和a-輔肌動(dòng)蛋白僅在樹(shù)突棘的突觸聚集體內(nèi)共定位; a-輔肌動(dòng)蛋白錨定NMDA受體到actin細(xì)胞骨架上。如drebrin增加，將會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性的從F-actin上取代a-輔肌動(dòng)蛋白，使錨定在細(xì)胞骨架上的NMDA受體游離出來(lái)，并重新定位。隨著drebrin阻止a-輔肌動(dòng)蛋白和F-actin結(jié)合形成束狀，actin骨架的可塑性可能會(huì)增加，從而使NMDA受體在樹(shù)突棘內(nèi)的運(yùn)輸增加【18】 ，樹(shù)突棘的形態(tài)則發(fā)生可塑性變化。研究表明, 腦缺血時(shí)常伴有腦認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)記憶障礙【19,20】 ,其機(jī)制可能是腦缺血后過(guò)度激活NMDAR導(dǎo)致的遲發(fā)性

15、神經(jīng)元損傷、樹(shù)突形態(tài)改變和樹(shù)突棘的丟失,尤其是海馬內(nèi)樹(shù)突棘脫落及消失可能是導(dǎo)致腦缺血后患者認(rèn)知功能障礙的主要原因【21】 。3.3.5 EphephrinEph(erythropoietin producing human hepatocellular carcinoma cell line)受體家族是已知最大的受體酪氨酸激酶家族，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)表明，Eph受體與其配體ephrin的功能一般都涉及到Eph受體和ephrin對(duì)于神經(jīng)元樹(shù)突，尤其是樹(shù)突棘結(jié)構(gòu)的調(diào)控【22】。Eph受體和ephrin都可分為A、B兩個(gè)亞族。Eph受體的活化可以促進(jìn)樹(shù)突棘的發(fā)生并影響樹(shù)突棘的形態(tài)及內(nèi)部結(jié)構(gòu)：樹(shù)EphA受

16、體被ephrin-A激活后，可以通過(guò)特定的RhoGTP酶交換因子ephexin激活RhoGTP酶，從而引起細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的重組，限制樹(shù)突棘的過(guò)度生長(zhǎng)，對(duì)樹(shù)突棘產(chǎn)生負(fù)向調(diào)控作用，因而也會(huì)對(duì)樹(shù)突棘結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響【23】。 EphB對(duì)樹(shù)突棘的作用可能是通過(guò)調(diào)控RhoGTP酶的活性來(lái)改變樹(shù)突棘內(nèi)的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，對(duì)于樹(shù)突棘的形成與可塑性具有重要作用。在樹(shù)突棘形態(tài)發(fā)生過(guò)程中，至少存在兩條與EphB相關(guān)的通路：一條是EphB與Rac1聯(lián)系的通路，另一條是EphB與Cdc42聯(lián)系的通路。此外，EphB2還可以通過(guò)FAK-RhoA這條通路來(lái)調(diào)節(jié)樹(shù)突棘的形成。EphB受體的活化通常是促進(jìn)樹(shù)突棘的生長(zhǎng)，而EphA對(duì)于樹(shù)

17、突棘的生長(zhǎng)主要是限制性的，兩者的共同作用則保證了樹(shù)突棘的正常生長(zhǎng)與維持【24】。3.3.6 DAG和DGKsDiacylglycerol (DAG)是一種很重要的脂類(lèi)信號(hào)分子，Diacylglycerol kinases(DGKs)是將DAG轉(zhuǎn)換成phosphatidic acid(PA)的酶，越來(lái)越多的證據(jù)表明，樹(shù)突棘內(nèi)DAG和PA的表達(dá)水平時(shí)維持樹(shù)突棘穩(wěn)定的重要因素【25】。此外，DGKs和一些功能性相關(guān)蛋白組成多蛋白復(fù)合體共同有效調(diào)節(jié)興奮性突觸內(nèi)DAG和PA信號(hào)通路。通過(guò)DGKs介導(dǎo)將DAG轉(zhuǎn)換成PA使得DAG信號(hào)終止【26】。新研究表明，DGKs對(duì)于調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)元內(nèi)的DAG水平和樹(shù)突

18、棘的維持起到了重要作用【2728】。在有DGKs催化活性和PSD-95結(jié)合的條件下，DGKs過(guò)度表達(dá)可增加樹(shù)突棘的密度。除此之外，還有多種分子參與維持樹(shù)突棘可塑性，如Cofilin可以使肌動(dòng)蛋白纖維解聚，但LTP或?qū)W習(xí)誘導(dǎo)的磷酸化作用可以降低Cofilin與肌動(dòng)蛋白的親和力，促進(jìn)聚合和樹(shù)突棘膨大【29、30】。Synaptopodin可以和棘器結(jié)合，介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和鈣信號(hào)之間的相互作用，而Synaptopodin缺乏的大鼠有正常的樹(shù)突棘形態(tài)和密度，但所有的樹(shù)突棘缺少棘器【31】。Telencephalin過(guò)度表達(dá)時(shí)可以減慢樹(shù)突棘的發(fā)育，相反去除Telencephalin時(shí)可以促進(jìn)樹(shù)突棘的

19、發(fā)育，暗示其再樹(shù)突棘發(fā)育過(guò)程中起到保持絲狀偽足的作用【32】。4 樹(shù)突棘與疾病中毒、癲癇、腫瘤、低氧血癥或心肌缺血、酒精和毒品、LTP、成人傳入神經(jīng)阻滯、進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變及激素水平異常等疾病中都可以表現(xiàn)出樹(shù)突棘形態(tài)學(xué)及可塑性的改變，進(jìn)而影響樹(shù)突棘及樹(shù)突的功能，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙等改變。通過(guò)對(duì)疾病的深入研究，可以找出改善樹(shù)突棘的方法來(lái)治療疾病，如電針治療后樹(shù)突棘密度增加，這提示電針治療不僅可減慢或阻止因腦缺血引起的樹(shù)突棘缺失和降解，而且還可促進(jìn)腦梗死后樹(shù)突棘的再生，使樹(shù)突棘密度和長(zhǎng)度增加，從而維持并改善缺血后神經(jīng)間聯(lián)系，抑制其被進(jìn)一步破壞，有利于機(jī)體神經(jīng)功能恢復(fù)【33】。及時(shí)有效的治療可以逆轉(zhuǎn)

20、樹(shù)突棘的改變，促進(jìn)疾病恢復(fù)。5 展望 樹(shù)突棘內(nèi)含有多種細(xì)胞表面受體、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、腳手架蛋白等多種成分，它們對(duì)樹(shù)突棘的生長(zhǎng)發(fā)育成熟以及結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定起調(diào)節(jié)作用。然而并不是對(duì)樹(shù)突棘內(nèi)每一種成分都研究的深入和透徹，如ARP23復(fù)合體在學(xué)習(xí)記憶中的研究還有待深入，包括其在樹(shù)突棘頭部的定位，突觸問(wèn)的物質(zhì)傳遞對(duì)ARP23的分布是否有影響，具體參與調(diào)節(jié)樹(shù)突棘可塑型的過(guò)程，在神經(jīng)退行性疾病中的變化及影響等等。NMDA 受體是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵物質(zhì), 但NMDA受體，尤其是各亞基是如何參與和影響學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制, 目前尚不完全清楚。此外深入探討Drebrin 的作用及調(diào)控Drebrin 的機(jī)制不僅有利于更加深刻的理

21、解認(rèn)知功能，也為治療認(rèn)知功能障礙提供新的靶點(diǎn)及理論基礎(chǔ)；樹(shù)突棘內(nèi)的多種成分不僅在維持其形態(tài)和結(jié)構(gòu)上有表達(dá)作用，也在功能上也參與表達(dá)，這需要進(jìn)一步深入研究。參考文獻(xiàn)：【1】張妍，唐民科，張均田.樹(shù)突棘與學(xué)習(xí)記憶.Journal of International Neurology and Neurosurgery 200633(4)【2】周加仙，董奇.學(xué)習(xí)與腦可塑性的研究進(jìn)展及其教育意義. 心理科學(xué)Psychological Science 20083l(1)：152155【3】Knafo，S， Arlav，G，Barkai， E， Libersat FOlfactory Learning In

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