第十二章 栓劑1

1、第十二章 栓 劑學(xué)習(xí)要求：n1.掌握栓劑的含義和特點(diǎn)；藥物吸收的途徑與影掌握栓劑的含義和特點(diǎn)；藥物吸收的途徑與影響吸收的因素；熱熔法制備栓劑的工藝要求；響吸收的因素；熱熔法制備栓劑的工藝要求；置換價(jià)的含義及其計(jì)算方法。置換價(jià)的含義及其計(jì)算方法。n2.熟悉栓劑常用基質(zhì)的種類、特點(diǎn)以及栓劑的質(zhì)熟悉栓劑常用基質(zhì)的種類、特點(diǎn)以及栓劑的質(zhì)量要求。量要求。n3.了解栓劑的發(fā)展概況以及包裝貯藏要求。了解栓劑的發(fā)展概況以及包裝貯藏要求。 第一節(jié) 概 述n一、栓劑的含義與種類n作用機(jī)理作用機(jī)理：n 栓劑在常溫下為固體，納入人體腔道后，栓劑在常溫下為固體，納入人體腔道后，在體溫下能迅速軟化熔融或溶解于分泌液，在體

2、溫下能迅速軟化熔融或溶解于分泌液，逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。n (一一)按給藥途徑分類按給藥途徑分類n1肛門栓肛門栓n2陰道栓陰道栓 n此外，還有鼻用栓、耳用栓、口腔栓等。此外，還有鼻用栓、耳用栓、口腔栓等。n栓劑形狀如圖栓劑形狀如圖12-1所示。所示。n栓劑栓劑( (suppository)suppository)系指藥物系指藥物/ /藥材提取物或藥粉藥材提取物或藥粉與適宜基質(zhì)制成供腔道給藥的固體劑型。與適宜基質(zhì)制成供腔道給藥的固體劑型。n肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等。每顆重約肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等。每顆重約2g，長約長約3

3、4cm，以魚雷形較為常用，塞入肛門后，由于括約以魚雷形較為常用，塞入肛門后，由于括約肌的收縮易引入直腸。肌的收縮易引入直腸。n 陰道栓的形狀有球形、卵形、圓錐形、鴨嘴形等，每顆重陰道栓的形狀有球形、卵形、圓錐形、鴨嘴形等，每顆重25g，直徑約直徑約1.52.5cm，以鴨嘴型較常用。以鴨嘴型較常用。n( (二二) )按制備工藝與釋藥特點(diǎn)分類按制備工藝與釋藥特點(diǎn)分類n1.1.雙層栓雙層栓n2.2.中空栓中空栓n一種是內(nèi)外層含不同藥物的栓劑，一種是內(nèi)外層含不同藥物的栓劑，n另另種是上下兩層，分別使用水溶性基質(zhì)或脂溶性基質(zhì)，將不同藥物分隔在種是上下兩層，分別使用水溶性基質(zhì)或脂溶性基質(zhì)，將不同藥物分隔在

4、個(gè)同層內(nèi)，控制各層的溶化，使藥物具有不同的釋放速度；個(gè)同層內(nèi)，控制各層的溶化，使藥物具有不同的釋放速度；n或上半部為空白基質(zhì)，可阻止藥物向上擴(kuò)散，減少藥物經(jīng)直腸上靜脈的吸收，或上半部為空白基質(zhì)，可阻止藥物向上擴(kuò)散，減少藥物經(jīng)直腸上靜脈的吸收，提高藥物的生物利用度。提高藥物的生物利用度。n中空部分填充各種不同的固體；或液體藥物，溶出速度中空部分填充各種不同的固體；或液體藥物，溶出速度比普通栓劑要快。因而中空栓可達(dá)到快速釋藥的目的。比普通栓劑要快。因而中空栓可達(dá)到快速釋藥的目的。n通過對栓殼的調(diào)整也可制成控釋中空栓劑。通過對栓殼的調(diào)整也可制成控釋中空栓劑。各種中空栓各種中空栓的形狀，如圖的形狀，如

5、圖122所示。所示。n3.3.其他控釋、緩釋栓其他控釋、緩釋栓n微囊栓：微囊栓：n骨架控釋栓：骨架控釋栓：n滲透泵栓：滲透泵栓： n凝膠緩釋栓凝膠緩釋栓：n4.4.泡騰栓，多為陰道用泡騰栓，多為陰道用n將藥物微囊化后制成的栓劑，具有緩釋作用；或?qū)⑺幬镂⒛一笾瞥傻乃▌?，具有緩釋作用；或同時(shí)含藥物細(xì)粉和微囊的復(fù)合微囊栓，兼具速釋同時(shí)含藥物細(xì)粉和微囊的復(fù)合微囊栓，兼具速釋和緩釋兩種功能；和緩釋兩種功能；n利用高分子物質(zhì)為骨架材料與藥物混合制成的利用高分子物質(zhì)為骨架材料與藥物混合制成的栓劑，具有控釋作用。栓劑，具有控釋作用。n采用滲透泵原理制成的控釋型長效栓劑。最外層采用滲透泵原理制成的控釋型長效栓

6、劑。最外層為一層不溶性微孔膜，藥物從微孔中慢慢滲出，為一層不溶性微孔膜，藥物從微孔中慢慢滲出，而維持藥效。而維持藥效。n利用凝膠為載體的栓劑，在體內(nèi)不溶解不崩解，利用凝膠為載體的栓劑，在體內(nèi)不溶解不崩解，能吸收水分而逐漸膨脹，達(dá)到緩釋的目的。能吸收水分而逐漸膨脹，達(dá)到緩釋的目的。n中藥栓劑約有以下幾類：中藥栓劑約有以下幾類：n清熱解毒類：如小兒解熱栓、小兒消炎退熱栓等。清熱解毒類：如小兒解熱栓、小兒消炎退熱栓等。n清熱燥濕類；如復(fù)方蛇床子栓、婦康栓、苦參栓等。清熱燥濕類；如復(fù)方蛇床子栓、婦康栓、苦參栓等。n活血通淋類：如前列康栓、八正清淋栓等?；钛茴悾喝缜傲锌邓ā苏辶芩ǖ?。n止咳平喘類

7、：如小兒清肺栓、小兒咳喘栓等。止咳平喘類：如小兒清肺栓、小兒咳喘栓等。n回陽救逆類：如四逆湯栓。回陽救逆類：如四逆湯栓。n抗風(fēng)濕類：如雷公藤雙層栓?？癸L(fēng)濕類：如雷公藤雙層栓。n截瘧類；如青蒿素栓等。截瘧類；如青蒿素栓等。n收斂止血類：如痔瘡栓、消痔栓等。收斂止血類：如痔瘡栓、消痔栓等。二、栓劑的作用特點(diǎn)二、栓劑的作用特點(diǎn)n局部治療作用局部治療作用n全身治療作用全身治療作用n優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：n缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：栓劑在腔道可起到潤滑、抗菌、消炎、殺蟲、收栓劑在腔道可起到潤滑、抗菌、消炎、殺蟲、收斂、止痛、止癢等局部治療作用斂、止痛、止癢等局部治療作用通過吸收入血發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、興奮、擴(kuò)張支氣通過吸收入血發(fā)揮

8、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、興奮、擴(kuò)張支氣管和血管等全身治療作用。管和血管等全身治療作用。n直腸吸收比口服吸收干擾因素少，藥物不受胃腸道直腸吸收比口服吸收干擾因素少，藥物不受胃腸道pHpH或或酶的破壞而失去活性；酶的破壞而失去活性；n可避免刺激性藥物對胃腸道的刺激；可避免刺激性藥物對胃腸道的刺激；n減少藥物受肝臟首過作用的破壞，同時(shí)可減少藥物對肝減少藥物受肝臟首過作用的破壞，同時(shí)可減少藥物對肝臟的毒副作用；臟的毒副作用；n便于不能或不愿吞服藥物的患者使用。便于不能或不愿吞服藥物的患者使用。n栓劑的不足之處在于使用不如口服方便。栓劑的不足之處在于使用不如口服方便。( (二二) )栓劑中藥物的吸收途徑及其影響因素

9、栓劑中藥物的吸收途徑及其影響因素n以直腸給藥發(fā)揮全身作用，通常通過以下以直腸給藥發(fā)揮全身作用，通常通過以下二二條途徑條途徑，起全身作用，起全身作用如圖如圖12123 3所示。所示。繞過肝臟繞過肝臟直腸下靜脈直腸下靜脈肛門靜脈肛門靜脈骼內(nèi)靜脈骼內(nèi)靜脈下腔靜脈下腔靜脈大循環(huán)大循環(huán)直腸上靜脈直腸上靜脈門靜脈門靜脈肝臟代謝肝臟代謝肝膽肝膽大循環(huán)大循環(huán)門肝系統(tǒng)：門肝系統(tǒng)：栓劑塞入距肛門栓劑塞入距肛門6 6cmcm處處。非門肝系統(tǒng)：非門肝系統(tǒng)：栓劑塞入距肛門栓劑塞入距肛門2 2cmcm處處。淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)：n藥物經(jīng)過直腸粘膜進(jìn)入藥物經(jīng)過直腸粘膜進(jìn)入淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)，作用全身。，作用全身。n影響栓劑中藥物

10、吸收的因素：影響栓劑中藥物吸收的因素：n1 1生理因素生理因素n2. 2. 基質(zhì)因素基質(zhì)因素n3. 3. 藥物因素藥物因素n溶解度；溶解度；n粒度：粒度：n脂溶性與解離度：脂溶性與解離度：n一般說來，通過直腸吸收的藥物一般說來，通過直腸吸收的藥物50507070可可不經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。不經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。n藥物藥物吸收量吸收量與栓劑納入肛門的與栓劑納入肛門的位置位置有關(guān)，當(dāng)栓有關(guān)，當(dāng)栓劑位于距肛門劑位于距肛門6 6cmcm處時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜處時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入門靜脈。為避免或減少肝臟的首過作用，脈進(jìn)入門靜脈。為避免或減少肝臟的首過作用，栓劑納入肛門的位置以距肛門栓劑納入肛門

11、的位置以距肛門2 2cmcm處為宜。處為宜。n直腸黏膜的直腸黏膜的pHpH對藥物的吸收速度起著重要的作用。一般直對藥物的吸收速度起著重要的作用。一般直腸液的腸液的pHpH為為7.47.4，且無緩沖能力。藥物進(jìn)入直腸后的，且無緩沖能力。藥物進(jìn)入直腸后的pHpH值取值取決于溶解的藥物，其吸收的難易視環(huán)境決于溶解的藥物，其吸收的難易視環(huán)境pHpH對被溶解藥物的影對被溶解藥物的影響而定。響而定。n栓劑在直腸保留的時(shí)間越長，吸收越趨于完全。栓劑在直腸保留的時(shí)間越長，吸收越趨于完全。n此外直腸環(huán)境如糞便存在，也會(huì)影響藥物的擴(kuò)散及藥物與此外直腸環(huán)境如糞便存在，也會(huì)影響藥物的擴(kuò)散及藥物與吸收表面的接觸。一般充

12、有糞便的直腸比空直腸吸收要少。吸收表面的接觸。一般充有糞便的直腸比空直腸吸收要少。因此使用栓劑前應(yīng)排便。因此使用栓劑前應(yīng)排便。n栓劑納入腔道后，首先要使藥物從融化的基質(zhì)中釋放出來并溶解于分泌栓劑納入腔道后，首先要使藥物從融化的基質(zhì)中釋放出來并溶解于分泌液，或藥物從基質(zhì)中很快釋放直接到達(dá)腸黏膜而被吸收。液，或藥物從基質(zhì)中很快釋放直接到達(dá)腸黏膜而被吸收。n對于欲發(fā)揮全身作用的栓劑，要求藥物能從基質(zhì)中迅速釋放，但由于基對于欲發(fā)揮全身作用的栓劑，要求藥物能從基質(zhì)中迅速釋放，但由于基質(zhì)種類和性質(zhì)的不同，使藥物釋放的速度也不同。在油脂性基質(zhì)中，水質(zhì)種類和性質(zhì)的不同，使藥物釋放的速度也不同。在油脂性基質(zhì)中，

13、水溶性藥物釋放較快，而在水溶性基質(zhì)或在油水分配系數(shù)小的油脂性基質(zhì)溶性藥物釋放較快，而在水溶性基質(zhì)或在油水分配系數(shù)小的油脂性基質(zhì)中，脂溶性藥物更易釋放。中，脂溶性藥物更易釋放。n栓劑基質(zhì)中加入表面活性劑可以增加藥物的親水性，加速藥物向分泌液栓劑基質(zhì)中加入表面活性劑可以增加藥物的親水性，加速藥物向分泌液轉(zhuǎn)移，有助于藥物的釋放吸收，但表而活性劑濃度較大時(shí)產(chǎn)生的膠團(tuán)轉(zhuǎn)移，有助于藥物的釋放吸收，但表而活性劑濃度較大時(shí)產(chǎn)生的膠團(tuán)可將藥物包裹，阻礙藥物的釋放，反而不利于吸收?？蓪⑺幬锇璧K藥物的釋放，反而不利于吸收。n藥物水溶性較大時(shí)，易溶解于分泌液，增加吸收；溶解度小的藥物則吸藥物水溶性較大時(shí)，易溶解

14、于分泌液，增加吸收；溶解度小的藥物則吸收也少。對難溶性藥物而言，應(yīng)設(shè)法制成溶解度大的鹽類或衍生物，選擇收也少。對難溶性藥物而言，應(yīng)設(shè)法制成溶解度大的鹽類或衍生物，選擇適宜的基質(zhì)，以利于吸收。適宜的基質(zhì)，以利于吸收。n以混懸、分散狀態(tài)存在于栓劑中的藥物，其粒度越小，越易以混懸、分散狀態(tài)存在于栓劑中的藥物，其粒度越小，越易溶解吸收。溶解吸收。n當(dāng)藥物從栓劑基質(zhì)中釋放出來到達(dá)腸壁時(shí)，非解離型的藥物當(dāng)藥物從栓劑基質(zhì)中釋放出來到達(dá)腸壁時(shí)，非解離型的藥物比解離型的藥物容易吸收。比解離型的藥物容易吸收。三、栓劑的質(zhì)量要求n栓劑中藥物與基質(zhì)應(yīng)混合均勻，栓劑外形栓劑中藥物與基質(zhì)應(yīng)混合均勻，栓劑外形應(yīng)完整光滑，無

15、刺激性；應(yīng)完整光滑，無刺激性；n塞入腔道后，應(yīng)能融化、軟化或溶化，并塞入腔道后，應(yīng)能融化、軟化或溶化，并與分泌液混合，逐漸釋放出藥物，產(chǎn)生局與分泌液混合，逐漸釋放出藥物，產(chǎn)生局部或全身作用；部或全身作用；n應(yīng)有適宜的硬度，在包裝或貯藏時(shí)保持不應(yīng)有適宜的硬度，在包裝或貯藏時(shí)保持不變形、無發(fā)霉變質(zhì)現(xiàn)象。變形、無發(fā)霉變質(zhì)現(xiàn)象。第二節(jié) 栓劑的基質(zhì)與附加劑n一、栓劑的基質(zhì)一、栓劑的基質(zhì)n栓劑的基質(zhì)不僅能使藥物成型，而且對劑型特栓劑的基質(zhì)不僅能使藥物成型，而且對劑型特性和藥物的釋放具有重要影響。性和藥物的釋放具有重要影響。n室溫時(shí)具有適宜的硬度。當(dāng)塞入腔道時(shí)不變形、不碎裂。室溫時(shí)具有適宜的硬度。當(dāng)塞入腔道

16、時(shí)不變形、不碎裂。遇體溫易軟化、融化或溶解。遇體溫易軟化、融化或溶解。n對黏膜無刺激性、無毒性、無過敏性。釋藥速度須符合對黏膜無刺激性、無毒性、無過敏性。釋藥速度須符合治療要求。治療要求。 n性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥混合后不起反應(yīng)，不影響主藥的作用性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥混合后不起反應(yīng)，不影響主藥的作用和含量測定。和含量測定。n具有潤濕或乳化的能力，能混入較多的水分。具有潤濕或乳化的能力，能混入較多的水分。選擇基質(zhì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合用藥目的和藥物性質(zhì)等選擇基質(zhì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合用藥目的和藥物性質(zhì)等因素來決定。油脂性基質(zhì)的酸價(jià)應(yīng)在因素來決定。油脂性基質(zhì)的酸價(jià)應(yīng)在0.20.2以下，以下，皂化價(jià)應(yīng)在皂化價(jià)應(yīng)在20020024524

17、5之間、碘價(jià)低于之間、碘價(jià)低于7 7，熔點(diǎn)，熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)之差要小。與凝固點(diǎn)之差要小。( (一一) )油脂性基質(zhì)油脂性基質(zhì)n1 1天然油脂天然油脂n可可豆脂可可豆脂( (cocoabuttercocoabutter) )：n香果脂：香果脂：n烏柏脂：烏柏脂：n由某些天然植物的種仁提取精制而得。由某些天然植物的種仁提取精制而得。n由梧桐科植物可可樹的種仁，經(jīng)烘烤、壓榨而得的固體脂肪。常溫下為由梧桐科植物可可樹的種仁，經(jīng)烘烤、壓榨而得的固體脂肪。常溫下為黃白色固體，可塑性好，無刺激性，能與多種藥物配伍使用。熔點(diǎn)為黃白色固體，可塑性好，無刺激性，能與多種藥物配伍使用。熔點(diǎn)為31313434，加熱至，加

18、熱至2525開始軟化遇體溫即能迅速融化：開始軟化遇體溫即能迅速融化：10102020時(shí)時(shí)易粉碎成粉末。易粉碎成粉末。由樟科植物香果樹的成熟種仁脂肪油精制而成。為白色結(jié)晶性粉末或淡由樟科植物香果樹的成熟種仁脂肪油精制而成。為白色結(jié)晶性粉末或淡黃色固體塊狀物，微臭，味談。熔點(diǎn)黃色固體塊狀物，微臭，味談。熔點(diǎn)30303434、2525以上時(shí)升始軟化，以上時(shí)升始軟化，酸值小于酸值小于3 3皂化值皂化值260260280280，碘值，碘值1 15 5。與烏柏脂配合使用可克服易于。與烏柏脂配合使用可克服易于軟化的缺點(diǎn)。軟化的缺點(diǎn)。由烏柏科植物烏柏樹的種子外層固體脂肪精制而成。為白色或黃白色固由烏柏科植物烏

19、柏樹的種子外層固體脂肪精制而成。為白色或黃白色固體，味特臭而無刺激性；熔點(diǎn)體，味特臭而無刺激性；熔點(diǎn)38384242，軟化點(diǎn)，軟化點(diǎn)31.531.53434。釋藥。釋藥速度較可可豆脂緩慢。速度較可可豆脂緩慢。n 本品的化學(xué)組成是多種脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸和油酸的三本品的化學(xué)組成是多種脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸和油酸的三酸甘油酯。由于所含各酸的比例不同，組成甘油酯混合物的熔酸甘油酯。由于所含各酸的比例不同，組成甘油酯混合物的熔點(diǎn)也不同，為同質(zhì)多晶型，具有點(diǎn)也不同，為同質(zhì)多晶型，具有、及及三種晶型。其中三種晶型。其中、兩種晶型不穩(wěn)定，熔點(diǎn)分別為兩種晶型不穩(wěn)定，熔點(diǎn)分別為2222、1818；晶型較穩(wěn)定，

20、晶型較穩(wěn)定，熔點(diǎn)為熔點(diǎn)為3434。當(dāng)油脂加熱超過其熔點(diǎn)時(shí)，。當(dāng)油脂加熱超過其熔點(diǎn)時(shí)，穩(wěn)定型部分轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型部分轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定的異構(gòu)晶體，而使熔點(diǎn)下降，導(dǎo)致制備困難，但一般于不穩(wěn)定的異構(gòu)晶體，而使熔點(diǎn)下降，導(dǎo)致制備困難，但一般于室溫下放置兩周后可逐漸復(fù)原。因此通常應(yīng)緩緩加熱升溫，待室溫下放置兩周后可逐漸復(fù)原。因此通常應(yīng)緩緩加熱升溫，待基質(zhì)熔化至基質(zhì)熔化至2 23 3時(shí)停止加熱使其逐步熔化以避免晶體轉(zhuǎn)型時(shí)停止加熱使其逐步熔化以避免晶體轉(zhuǎn)型而影響栓劑成型。而影響栓劑成型。n可可豆脂與藥物水溶液不能混合時(shí)，可加入適量乳化劑?？煽啥怪c藥物水溶液不能混合時(shí)，可加入適量乳化劑。n1010以下與羊毛脂混合能增

21、加其可塑性。以下與羊毛脂混合能增加其可塑性。n此外有些藥物如樟腦、薄荷腦、冰片等能使本品的熔點(diǎn)降低，此外有些藥物如樟腦、薄荷腦、冰片等能使本品的熔點(diǎn)降低，可加入可加入3 36 6的蜂蠟、鯨蠟等提高其熔點(diǎn)。的蜂蠟、鯨蠟等提高其熔點(diǎn)。n2 2半合成或全合成脂肪酸甘油酯半合成或全合成脂肪酸甘油酯n半合成椰油酯：半合成椰油酯：n半合成山蒼子油酯：半合成山蒼子油酯：n半合成棕櫚油酯：半合成棕櫚油酯：n硬脂酸丙二醇酯：硬脂酸丙二醇酯：n由椰油、硬脂酸與甘油酯化而成。為乳白色或黃白色蠟狀固體。由椰油、硬脂酸與甘油酯化而成。為乳白色或黃白色蠟狀固體。制品分為四種規(guī)格，即制品分為四種規(guī)格，即3434型型( (熔

22、點(diǎn)熔點(diǎn)333335)35)、3636型型( (熔點(diǎn)熔點(diǎn)353537)37)、3838型型( (熔點(diǎn)熔點(diǎn)373739)39)、4040型型( (熔點(diǎn)熔點(diǎn)393941)41)o o最常用的為最常用的為3636型。酸值小于型。酸值小于2 2，皂化值，皂化值215215235235，碘值小，碘值小于于4 4，羥值小于，羥值小于6060，無毒性、無刺激性。，無毒性、無刺激性。n山蒼子油水解、分離得月桂酸，加硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而成。山蒼子油水解、分離得月桂酸，加硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而成。為黃色或乳白色塊狀物，具油脂光澤。三種單酯混合比例不同，成品為黃色或乳白色塊狀物，具油脂光澤。三種單酯混合比例不同，成品的

23、熔點(diǎn)也不同，有的熔點(diǎn)也不同，有3434型型(33(3335)35)、3636型列型列(35(3537)37)、3838型型(37(3739)39)、4040型型(39(3941)41)等不同規(guī)格。其中等不同規(guī)格。其中3838型為最常用。型為最常用。n由棕櫚油經(jīng)堿化、酸化加入硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而得。為乳白由棕櫚油經(jīng)堿化、酸化加入硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而得。為乳白色固體，熔點(diǎn)分別為色固體，熔點(diǎn)分別為33.233.233.633.6、38.38.1138.338.3和和3939393988。刺激性小，抗熱能力強(qiáng)，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。刺激性小，抗熱能力強(qiáng)，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。n半合成脂肪酸甘油酯系由天然植物油半合成脂

24、肪酸甘油酯系由天然植物油( (如椰子油或如椰子油或棕櫚油等棕櫚油等) )水解、分餾所得水解、分餾所得C C1212C C1818游離脂肪酸，經(jīng)游離脂肪酸，經(jīng)部分氫化再與甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一部分氫化再與甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。具合適宜的熔點(diǎn)，不易酸敗，為目前酯的混合酯。具合適宜的熔點(diǎn)，不易酸敗，為目前取代天然油脂較理想的栓劑基質(zhì)。取代天然油脂較理想的栓劑基質(zhì)。n國內(nèi)已投產(chǎn)的有半合成椰油酯、半合成山蒼子油國內(nèi)已投產(chǎn)的有半合成椰油酯、半合成山蒼子油酯酯、半合成棕櫚油酯等。現(xiàn)均已比較常用。半合成棕櫚油酯等?，F(xiàn)均已比較常用。n全合成脂肪酸甘油酯有硬脂酸丙二醇酯等。全合成脂

25、肪酸甘油酯有硬脂酸丙二醇酯等。n由硬脂酸與由硬脂酸與1 1，2 2丙二醇經(jīng)酯化而得，是硬脂酸丙二醇單酯與雙酯的混丙二醇經(jīng)酯化而得，是硬脂酸丙二醇單酯與雙酯的混合物，為乳白色或微黃色蠟狀固體，略有脂肪臭。遇熱水可膨脹，熔點(diǎn)合物，為乳白色或微黃色蠟狀固體，略有脂肪臭。遇熱水可膨脹，熔點(diǎn)36363838，酸值小于，酸值小于2 2，皂化值，皂化值175175，碘值小于，碘值小于1 1，羥值，羥值116116126126對腔對腔道黏膜無明顯刺激性。道黏膜無明顯刺激性。3 3氫化油類氫化油類n 由植物油部分或全部氫化而得的白色固體脂肪。由植物油部分或全部氫化而得的白色固體脂肪。如氫化棉子油如氫化棉子油(

26、(熔點(diǎn)熔點(diǎn)40.540.541)41)、部分氫化棉、部分氫化棉子油子油( (熔點(diǎn)熔點(diǎn)353539)39)、氫化椰子油、氫化椰子油( (熔點(diǎn)熔點(diǎn)343437)37)、氫化花生油等。性質(zhì)穩(wěn)定，無毒，、氫化花生油等。性質(zhì)穩(wěn)定，無毒，無刺激性，不易酸敗，價(jià)廉，但釋藥能力較差，無刺激性，不易酸敗，價(jià)廉，但釋藥能力較差，加入適量表面活性劑可以改善。加入適量表面活性劑可以改善。n為使藥物易于釋放和被機(jī)體吸收還可酌情加入為使藥物易于釋放和被機(jī)體吸收還可酌情加入適量表面活性劑。適量表面活性劑。 (二)水溶性基質(zhì)n1 1甘油明膠甘油明膠 n2 2聚乙二醇類聚乙二醇類( (polyethylene glycolsp

27、olyethylene glycols，PEGPEG) )n3 3聚氧乙烯聚氧乙烯( (4040) )單硬脂酸酯類單硬脂酸酯類( (polyoxylpolyoxyl 4040 stearatestearate) )n4 4泊洛沙姆（泊洛沙姆（poloxamerpoloxamer) ) n系用等量明膠、甘油與水加熱融合，濾過，放冷，凝固而成。制品有彈系用等量明膠、甘油與水加熱融合，濾過，放冷，凝固而成。制品有彈性，在體溫下不融化，但能軟化并緩慢地溶于分泌液中，故作用緩和而持性，在體溫下不融化，但能軟化并緩慢地溶于分泌液中，故作用緩和而持久。多用作陰道栓劑基質(zhì)。久。多用作陰道栓劑基質(zhì)。n明膠是膠原

28、水解產(chǎn)物，凡與蛋白質(zhì)能產(chǎn)生配伍變化的藥物如鞣酸、重金明膠是膠原水解產(chǎn)物，凡與蛋白質(zhì)能產(chǎn)生配伍變化的藥物如鞣酸、重金屬鹽等均不能用甘油明膠作基質(zhì)。此外甘油明膠易滋長霉菌等微生物，使屬鹽等均不能用甘油明膠作基質(zhì)。此外甘油明膠易滋長霉菌等微生物，使用時(shí)需加適量防腐劑。用時(shí)需加適量防腐劑。n為乙二醇高分子聚合物的總稱，具有不同的聚合度、分子量和物理形狀。為乙二醇高分子聚合物的總稱，具有不同的聚合度、分子量和物理形狀。分子量分子量200200、400400及及600600者為透明無色液體，隨分子量增加逐漸呈半固體者為透明無色液體，隨分子量增加逐漸呈半固體到固體，到固體，40004000以上為固體、熔點(diǎn)也

29、隨之升高。常用的如以上為固體、熔點(diǎn)也隨之升高。常用的如PEGPEG10001000、PEGPEG15401540、PEGPEG40004000、PEGPEG60006000的熔點(diǎn)分別為的熔點(diǎn)分別為38384040、42424646、53535656、55556363。通常用不同分子量的。通常用不同分子量的PEGPEG以一定比例以一定比例加熱融合，制成適當(dāng)硬度的栓劑基質(zhì)。加熱融合，制成適當(dāng)硬度的栓劑基質(zhì)。n 本品無生理作用，遇體溫不熔化，能緩緩溶于體液而釋放藥物，吸本品無生理作用，遇體溫不熔化，能緩緩溶于體液而釋放藥物，吸濕性較強(qiáng)，對黏膜有一定刺激性。加入約濕性較強(qiáng)，對黏膜有一定刺激性。加入約2

30、020的水，可減輕其刺激性，的水，可減輕其刺激性，也可在納入腔道前先用水濕潤，或在栓劑表面涂一層鯨蠟醇或硬脂醇薄也可在納入腔道前先用水濕潤，或在栓劑表面涂一層鯨蠟醇或硬脂醇薄膜以減輕刺激。膜以減輕刺激。PEGPEG基質(zhì)栓應(yīng)貯存于干燥處?；|(zhì)栓應(yīng)貯存于干燥處。n商品代號(hào)為商品代號(hào)為“S S4040”，為白色或淡黃色蠟狀固體。熔點(diǎn)為白色或淡黃色蠟狀固體。熔點(diǎn)39394545，皂化值皂化值25253535，酸值，酸值22。 系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，隨聚合度增大，物態(tài)呈液體、半系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，隨聚合度增大，物態(tài)呈液體、半固體至蠟狀固體，易溶于水。較常用型號(hào)為固體至蠟狀固體，

31、易溶于水。較常用型號(hào)為poloxamer-188poloxamer-188，熔點(diǎn)為熔點(diǎn)為5252。起到緩釋與延效作用。起到緩釋與延效作用。n二、栓劑的附加劑二、栓劑的附加劑n1吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑n2吸收阻滯劑吸收阻滯劑 n3增塑劑增塑劑n4抗氧劑抗氧劑n除基質(zhì)外，附加劑對栓劑劑型的成型和藥物釋放也具有重除基質(zhì)外，附加劑對栓劑劑型的成型和藥物釋放也具有重要影響。應(yīng)在確定基質(zhì)的種類和用量的同時(shí)，選擇適宜的附要影響。應(yīng)在確定基質(zhì)的種類和用量的同時(shí)，選擇適宜的附加劑，以外觀色澤、光潔度、硬度和穩(wěn)定性，或體外釋放度加劑，以外觀色澤、光潔度、硬度和穩(wěn)定性，或體外釋放度實(shí)驗(yàn)等為指標(biāo)，篩選出適宜的基質(zhì)配方。

32、實(shí)驗(yàn)等為指標(biāo)，篩選出適宜的基質(zhì)配方。n非離子型表面活性劑：如用聚山梨酯非離子型表面活性劑：如用聚山梨酯-80-80等非離子表面等非離子表面活性劑，能促進(jìn)藥物細(xì)粉與基質(zhì)的混合，改善藥物的吸收?；钚詣?，能促進(jìn)藥物細(xì)粉與基質(zhì)的混合，改善藥物的吸收。n發(fā)泡劑：如用碳酸氫鈉和己二酸制備成泡騰栓，可增加發(fā)泡劑：如用碳酸氫鈉和己二酸制備成泡騰栓，可增加栓劑的釋藥速度。栓劑的釋藥速度。n氮酮類：氮酮為一種高效無毒的透皮吸收促進(jìn)劑，近年氮酮類：氮酮為一種高效無毒的透皮吸收促進(jìn)劑，近年已開始用于栓劑。已開始用于栓劑。n其他：如膽酸類等，也具有促進(jìn)吸收的作用。其他：如膽酸類等，也具有促進(jìn)吸收的作用。n如海藻酸、羥丙

33、基甲基纖維素如海藻酸、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、硬脂酸和蜂蠟、硬脂酸和蜂蠟、磷脂等，可用于緩釋栓劑的制備。磷脂等，可用于緩釋栓劑的制備。n如沒食子酸、鞣酸、抗壞血酸等藥物具有抗氧化作用，可如沒食子酸、鞣酸、抗壞血酸等藥物具有抗氧化作用，可提高栓劑的穩(wěn)定性。提高栓劑的穩(wěn)定性。n 如加入少量聚山梨酯如加入少量聚山梨酯80、脂肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油、脂肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇，可使脂肪性基質(zhì)具有彈性，降低脆性?；虮?，可使脂肪性基質(zhì)具有彈性，降低脆性。n基質(zhì)和附加劑對藥物的釋放起著重要作用?；|(zhì)和附加劑對藥物的釋放起著重要作用。n一般而言，水溶性基質(zhì)在腔道中液化時(shí)間較一般而言，水溶性

34、基質(zhì)在腔道中液化時(shí)間較長，釋藥緩慢。長，釋藥緩慢。n欲發(fā)揮局部作用的栓劑液化時(shí)間不宜過長，欲發(fā)揮局部作用的栓劑液化時(shí)間不宜過長，否則會(huì)使藥物不能全部釋放，同時(shí)使患者感否則會(huì)使藥物不能全部釋放，同時(shí)使患者感到不適。到不適。n一些基質(zhì)進(jìn)入人體腔道后的液化時(shí)間見一些基質(zhì)進(jìn)入人體腔道后的液化時(shí)間見 表表12-1。第三節(jié) 栓劑的制備n一般性栓劑的制備一般性栓劑的制備n( (一一) )熱熔法工藝流程熱熔法工藝流程熔融基質(zhì)熔融基質(zhì)加入藥物加入藥物( (混勻混勻)注模注模冷卻冷卻 刮削刮削取出取出成品栓劑成品栓劑n熱熔法熱熔法( (fusion method)fusion method)n栓劑模型如栓劑模型如

35、圖圖12124 4所示。所示。n將計(jì)算量的基質(zhì)銼未加熱熔化，加入藥物混合均將計(jì)算量的基質(zhì)銼未加熱熔化，加入藥物混合均勻后，傾入冷卻并涂有潤滑劑（脫模劑）的栓模中勻后，傾入冷卻并涂有潤滑劑（脫模劑）的栓模中（稍微溢出?？跒槎龋ㄉ晕⒁绯瞿？跒槎? )。放冷，待完全凝固后，削。放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，開模取出，即得栓劑。去溢出部分，開模取出，即得栓劑。n小量加工用手下灌模的方法。小量加工用手下灌模的方法。n目前熱熔法應(yīng)用比較廣泛。工業(yè)生產(chǎn)已實(shí)目前熱熔法應(yīng)用比較廣泛。工業(yè)生產(chǎn)已實(shí)現(xiàn)機(jī)械自動(dòng)化操作。自動(dòng)旋轉(zhuǎn)式制栓機(jī)如現(xiàn)機(jī)械自動(dòng)化操作。自動(dòng)旋轉(zhuǎn)式制栓機(jī)如圖圖12125 5所示，產(chǎn)量為所示，產(chǎn)量為

36、3500350060006000粒粒小時(shí)小時(shí)1 1n( (二二) )置換價(jià)置換價(jià)n置換價(jià)置換價(jià)( (displacement value,DV)displacement value,DV)系指藥物的重量系指藥物的重量與同體積基質(zhì)的重量之比值。與同體積基質(zhì)的重量之比值。n用同一模型所制得的栓劑容積是相同的，但其質(zhì)用同一模型所制得的栓劑容積是相同的，但其質(zhì)量則隨基質(zhì)與藥物密度的不同而有差別、根據(jù)置量則隨基質(zhì)與藥物密度的不同而有差別、根據(jù)置換價(jià)可以對藥物置換基質(zhì)的重量進(jìn)行計(jì)算。換價(jià)可以對藥物置換基質(zhì)的重量進(jìn)行計(jì)算。n置換價(jià)在栓劑生產(chǎn)中對保證投料的準(zhǔn)確性有重要置換價(jià)在栓劑生產(chǎn)中對保證投料的準(zhǔn)確性有重要

37、意義。意義。n（三）藥物的處理與混合（三）藥物的處理與混合n 1油溶性藥物油溶性藥物n 2水溶性藥物水溶性藥物n 3難溶性藥物難溶性藥物 n 4含揮發(fā)油的中藥含揮發(fā)油的中藥n如樟腦、中藥醇提物等可直接混入已熔化的油脂性如樟腦、中藥醇提物等可直接混入已熔化的油脂性基質(zhì)中，使之溶解。如加入的藥物量大降低基質(zhì)的熔基質(zhì)中，使之溶解。如加入的藥物量大降低基質(zhì)的熔點(diǎn)或使栓劑過軟時(shí)，可加適量石蠟或蜂蠟調(diào)節(jié)硬度。點(diǎn)或使栓劑過軟時(shí)，可加適量石蠟或蜂蠟調(diào)節(jié)硬度。n如水溶性稠浸膏、生物堿鹽等?？梢灾苯蛹尤胍讶廴缢苄猿斫?、生物堿鹽等?？梢灾苯蛹尤胍讶刍乃苄曰|(zhì)中化的水溶性基質(zhì)中;或用少量水制成濃溶液用適量羊或

38、用少量水制成濃溶液用適量羊毛脂吸收后與油脂性基質(zhì)混合。毛脂吸收后與油脂性基質(zhì)混合。n如中藥細(xì)粉、某些浸膏粉、礦物藥等、應(yīng)制成最細(xì)如中藥細(xì)粉、某些浸膏粉、礦物藥等、應(yīng)制成最細(xì)粉，通過七號(hào)篩再與基質(zhì)混合?；旌蠒r(shí)可采用等量遞粉，通過七號(hào)篩再與基質(zhì)混合。混合時(shí)可采用等量遞增法。增法。n量大時(shí)可考慮加入適宜的乳化劑，制成乳劑型基質(zhì)直量大時(shí)可考慮加入適宜的乳化劑，制成乳劑型基質(zhì)直接加入。接加入。n( (四四) )潤滑劑潤滑劑( (脫模劑脫模劑) )n栓劑?？姿玫臐櫥瑒┩ǔＳ袃深悾核▌┠？姿玫臐櫥瑒┩ǔＳ袃深悾簄1 1用于油脂性基質(zhì)的潤滑劑用于油脂性基質(zhì)的潤滑劑 n2 2用于水溶性基質(zhì)的潤滑劑用于水溶性

39、基質(zhì)的潤滑劑 n軟肥皂、甘油各軟肥皂、甘油各1 1份與份與9090乙醇乙醇5 5份混合制成份混合制成的醇溶液。的醇溶液。n液狀石蠟或植物油等油類物質(zhì)。液狀石蠟或植物油等油類物質(zhì)。n 二、特殊栓劑的制備二、特殊栓劑的制備n ( (一一) )雙層栓劑雙層栓劑n ( (二二) )中空栓劑中空栓劑n 實(shí)驗(yàn)室小量制備內(nèi)外層含不同藥物的雙層栓劑，栓實(shí)驗(yàn)室小量制備內(nèi)外層含不同藥物的雙層栓劑，栓模由圓錐形內(nèi)模和外套組成，如模由圓錐形內(nèi)模和外套組成，如圖圖12126 6所示。先將內(nèi)所示。先將內(nèi)模插入模型外套中固定好，將外層的基質(zhì)和藥物熔融模插入模型外套中固定好，將外層的基質(zhì)和藥物熔融混合、注入內(nèi)模與外套之間，待

40、凝固后。取出內(nèi)模，混合、注入內(nèi)模與外套之間，待凝固后。取出內(nèi)模，再將已熔融的基質(zhì)和藥物注入內(nèi)層熔封而成。再將已熔融的基質(zhì)和藥物注入內(nèi)層熔封而成。 n中空栓劑的空心部分可填充藥物。先將基質(zhì)制成栓殼，中空栓劑的空心部分可填充藥物。先將基質(zhì)制成栓殼，再將藥物封固在栓殼內(nèi)。實(shí)驗(yàn)室小量制備時(shí)，可在普通再將藥物封固在栓殼內(nèi)。實(shí)驗(yàn)室小量制備時(shí)，可在普通栓模上方插入一個(gè)不銹鋼管，固定，沿邊緣注入熔融的栓模上方插入一個(gè)不銹鋼管，固定，沿邊緣注入熔融的基質(zhì)，待基質(zhì)凝固后，拔出鋼管，在栓殼的中空部分注基質(zhì)，待基質(zhì)凝固后，拔出鋼管，在栓殼的中空部分注入藥物，最后用相應(yīng)的基質(zhì)封好尾部即成。各種中空栓入藥物，最后用相應(yīng)的基質(zhì)封好尾部即成。各種中空栓劑形狀見劑形狀見圖圖12122 2。n三、栓劑舉例三、栓劑舉例n見書見