中藥化學(xué)：生物堿

1、周易64卦全解中國古籍白話解析系列合集中藥化學(xué):生物堿新藥研究2009-12-26 10:51:08 閱讀238 評論4 字號:大中小訂閱中藥化學(xué):生物堿(精華液色迷人(一生物堿的含義1.生物堿:指來源于生物界的一類含氮有機(jī)化合物。2.大多有較復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu),氮原子結(jié)合在環(huán)內(nèi);3.多呈堿性,可與酸成鹽;多具有顯著的生理活性。4.生物界除生物體必需的含氮有機(jī)化合物,如:氨基酸、氨基糖、肽類、蛋白質(zhì)、核酸、核苷酸及含氮維生素外,其他含氮有機(jī)化合物均可視為生物堿。(二生物堿的存在形式1.生物堿多以有機(jī)酸鹽形式存在:如檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等。2.少數(shù)以無機(jī)酸鹽形式存在:如鹽酸小檗堿、硫

2、酸嗎啡等。3.少數(shù)堿性極弱的醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理生物堿以游離態(tài)存在:如酰胺類生物堿。4.其他存在形式尚有N-氧化物、生物堿苷等:如苦參堿。按生源途徑并結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)類型,生物堿主要可分為以下類型。(一鳥氨酸系生物堿1.吡咯烷類生物堿:如益母草中的水蘇堿、山莨菪中的紅古豆堿等。2.茛菪烷類生物堿:主要存在于茄科的顛茄屬、曼陀羅屬、莨菪屬和天仙子屬中,如莨菪堿。3.吡咯里西啶類生物堿:吡咯里西啶為兩個吡咯烷共用一個氮原子稠合而成,主要分布于菊科千里光屬中,如大葉千里光堿。(二賴氨酸系生物堿1.蒎啶類:如胡椒中的胡椒堿、檳榔中的檳榔堿、檳榔次堿等。2.喹諾里西啶類:兩個蒎啶共用一個氮原子稠合而成的衍生物

3、。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。如野決明中的金雀兒堿和苦參中的苦參堿等。3.吲哚里西碇類:為蒎啶和吡咯共用一個氮原子稠合的衍生物。主要分布于大戟科一葉萩屬植物中。本類化合物數(shù)目較少,但有較強(qiáng)的生物活性,如存在于一葉萩中的一葉萩堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用。(三苯丙氨酸和酪氨酸系生物堿1.苯丙胺類生物堿:麻黃中的麻黃堿、偽麻黃堿。2.異喹啉類生物堿:(1小檗堿類和原小檗堿類:前者多為季銨堿,如黃連、黃柏、三棵針中的小檗堿;后者多為叔胺堿,如延胡索中的延胡索乙素。(2芐基異喹啉類:如罌粟中的罌粟堿、厚樸中的厚樸堿等。(3雙芐基異喹啉類:如存在于防己科北豆根中的蝙蝠葛堿。(4嗎啡烷類:如罌粟中的嗎

4、啡、可待因,青風(fēng)藤中的青風(fēng)藤堿等。(四色氨酸系生物堿(吲哚類生物堿:是類型較多、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、化合物數(shù)目最多的一類生物堿。主要分布于馬錢科、夾竹桃科、茜草科等幾十個科中。如存在于吳茱萸中的吳茱萸堿,麥角菌中的麥角新堿等。(五萜類生物堿1.單萜類生物堿:主要為環(huán)烯醚萜衍生的生物堿,多分布于龍膽科。如龍膽堿。2.倍半萜類生物堿:主要分布于蘭科石斛屬植物中,如石斛中的石斛堿。3.二萜類生物堿:主要存在于毛茛科烏頭屬、翠雀屬和飛燕草屬植物中,基本母核為四環(huán)二萜或五環(huán)二萜。如烏頭堿、烏頭次堿。另外,紅豆杉屬植物中紫杉醇等紫杉烷類生物堿,也為二萜生物堿。具有抗癌作用。(六甾體類生物堿都具有甾體母核,但氮原子

5、均不在甾體母核內(nèi)。如存在于黃楊科黃楊屬植物中的環(huán)常綠黃楊堿D,藜蘆中的藜蘆胺堿。三、生物堿的理化性質(zhì)(一生物堿的物理性質(zhì)1.性狀多數(shù)為結(jié)晶形固體,少數(shù)為非晶形粉末;個別為液體。多具苦味,少數(shù)呈辛辣味。一般無色或白色,少數(shù)有顏色,如小檗堿、蛇根堿呈黃色等。個別小分子固體及少數(shù)呈液態(tài)的生物堿如麻黃堿、煙堿等具揮發(fā)性,可用水蒸氣蒸餾法提取。咖啡因等個別生物堿具有升華性。2.溶解性(1游離生物堿親脂性生物堿:大多數(shù)叔胺堿和仲胺堿為親脂性,一般能溶于有機(jī)溶劑,尤其易溶于親脂性有機(jī)溶劑,如苯、乙醚、鹵代烷類(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳,特別易溶于氯仿。溶于酸水,不溶或難溶于水和堿水。親水性生物堿:主要指季銨

6、堿和某些含氮-氧化物的生物堿。這些生物堿可溶于水、甲醇、乙醇,難溶于親脂性有機(jī)溶劑。某些分子較小,或具有醚鍵、配位鍵,或?yàn)橐后w等的生物堿如麻黃堿、苦參堿、氧化苦參堿、東莨菪堿、煙堿等有一定程度的親水性,可溶于水、醇類,也可溶于親脂性有機(jī)溶劑。具特殊官能團(tuán)的生物堿:具酚羥基或羧基的生物堿稱為兩性生物堿,如嗎啡、小檗胺、檳榔次堿等,這些生物堿既可溶于酸水,也可溶于堿水。具內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿在堿水溶液中,其內(nèi)酯(或內(nèi)酰胺可開環(huán)形成羧酸鹽而溶于水中,加酸復(fù)又還原。(2生物堿鹽一般易溶于水,可溶于醇類,難溶于親脂性有機(jī)溶劑。生物堿在酸水中成鹽溶解,調(diào)堿性后又游離析出沉淀。生物堿水溶性規(guī)律:無機(jī)酸鹽

7、>有機(jī)酸鹽;無機(jī)酸鹽:含氧酸鹽>鹵代酸鹽;小分子有機(jī)酸鹽>大分子有機(jī)酸鹽;嗎啡為酚性生物堿,難溶于氯仿、乙醚,可溶于堿水;有些生物堿鹽難溶于水:如小檗堿鹽酸鹽、麻黃堿草酸鹽等。(二生物堿的化學(xué)性質(zhì)1.堿性:(1是生物堿重要的性質(zhì),也是提取、分離和結(jié)構(gòu)鑒定的重要理論依據(jù)。(2氮原子上的孤電子對,能給出電子或接受質(zhì)子而使生物堿顯堿性。(3生物堿堿性強(qiáng)弱用pKa表示,pKa越大,堿性越強(qiáng)。(4生物堿的堿性強(qiáng)弱與pKa的關(guān)系:pKa<2為極弱堿,pKa27為弱堿,pKa711為中強(qiáng)堿,pKa>11為強(qiáng)堿。(5生物堿分子中堿性基團(tuán)的pKa值大小順序:胍基>季銨堿>

8、;N-烷雜環(huán)>脂肪胺>芳香胺N-芳雜環(huán)>酰胺吡咯。(6影響生物堿堿性強(qiáng)弱的因素有:1氮原子的雜化方式氮原子雜化程度的升高,堿性增強(qiáng),即sp3>sp2>sp。如四氫異喹啉(pKa9.5為sp3雜化;吡啶(pKa5.17和異喹啉(pKa5.4均為sp2雜化;氰基呈中性,因其為sp雜化。季銨堿的堿性強(qiáng)(pKa11.5以上則是因羥基以負(fù)離子形式存在,類似無機(jī)堿。2誘導(dǎo)效應(yīng)生物堿分子中的氮原子上的電子云密度可受氮原子附近供電基(如烷基或/和吸電基(如各類含氧基團(tuán)、芳環(huán)、雙鍵誘導(dǎo)效應(yīng)的影響。供電誘導(dǎo)使氮原子上電子云密度增加,堿性增強(qiáng);吸電誘導(dǎo)使氮原子上電子云密度減小,堿性降低

9、。如麻黃堿的堿性強(qiáng)于去甲麻黃堿,即是由于麻黃堿氮原子上的甲基供電誘導(dǎo)的結(jié)果。而二者的堿性弱于苯異丙胺,則因前二者氨基碳原子的鄰位碳上羥基吸電誘導(dǎo)的結(jié)果。3共軛效應(yīng)苯胺型:氮原子上的孤電子對與苯環(huán)-電子形成p-共軛體系后堿性減弱。如毒扁豆堿的兩個氮原子堿性的差別系由共軛效應(yīng)引起。酰胺型:酰胺中的氮原子與羰基形成p-共軛效應(yīng),使其堿性極弱。如胡椒堿秋水仙堿、咖啡因。胍類:胍接受質(zhì)子后形成季銨離子,呈更強(qiáng)的p-共軛,體系具有高度共振穩(wěn)定性,而顯強(qiáng)堿性。4空間效應(yīng)氮原子由于附近取代基的空間立體障礙或分子構(gòu)象因素,而使質(zhì)子難于接近氮原子,堿性減弱。如東莨菪堿、利血平等。5氫鍵效應(yīng)當(dāng)生物堿成鹽后,氮原子附

10、近如有羥基、羰基,并處于有利于形成穩(wěn)定的共軛酸分子內(nèi)氫鍵時,氮上的質(zhì)子不易離去,則堿性強(qiáng)。如10-羥基可待因。一般來說,空間效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存,空間效應(yīng)居主導(dǎo)地位;共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存,共軛效應(yīng)居主導(dǎo)地位。2.沉淀反應(yīng)(1生物堿沉淀反應(yīng):生物堿在酸性水或稀醇中(苦味酸試劑可在中性條件下進(jìn)行,與某些試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或絡(luò)合物的反應(yīng)。(2應(yīng)用:檢查生物堿的有無;試管定性反應(yīng)和色譜的顯色劑;在生物堿的提取分離中指示提取、分離終點(diǎn);分離純化生物堿,如雷氏銨鹽可用于沉淀分離季銨堿。(3常用的生物堿沉淀試劑有:碘化鉍鉀(Dragendorff,KBiI4試劑:橘紅色;碘化汞鉀(Mayer,K2HgI

11、4試劑:類白色;硅鎢酸(Bertrad,SiO2·l2WO3·nH2O試劑:類白色或淡黃色;碘-碘化鉀(Wagner,KI-I2試劑:紅棕色;苦味酸(Hager,2,4,6-三硝基苯酚試劑:黃色;雷氏銨鹽(硫氰酸鉻銨,NH4Cr(NH32(SCN4試劑:季銨生物堿紅色或結(jié)晶。四、生物堿的提取分離(一總生物堿的提取1.水或酸水提取法(1生物堿在植物體內(nèi)都以鹽的形式存在,常以無機(jī)酸水提取。使生物堿的大分子有機(jī)酸鹽變?yōu)樾》肿訜o機(jī)酸鹽,增大在水中的溶解度,且方法比較簡便。(2常用0.1%l%的硫酸、鹽酸或醋酸、酒石酸溶液作為提取溶劑,采用浸漬法或滲漉法提取。(3主要缺點(diǎn)是提取液體積

12、較大,濃縮困難,且水溶性雜質(zhì)多。故用酸水提取后,一般可采用下列純化和富集生物堿的方法:1陽離子樹脂交換法生物堿鹽在水中可解離出生物堿陽離子,能和陽離子交換樹脂發(fā)生離子交換反應(yīng),被交換到樹脂上。交換完全后,用中性水或乙醇洗除柱中的雜質(zhì)。最后,再用適當(dāng)?shù)姆椒?酸水或酸性乙醇將生物堿從樹脂上洗脫下來。2萃取法將酸水提取液堿化,生物堿游離后,如沉淀,過濾即得;如不沉淀,以適當(dāng)親脂性有機(jī)溶劑萃取,回收溶劑,即得總生物堿。2.醇類溶劑提取法(1游離生物堿或其鹽均可溶于甲醇、乙醇,可用醇回流或滲漉、浸漬等方法提取。(2優(yōu)點(diǎn):適應(yīng)性廣,不同堿性的生物堿和鹽均可用,提取出來的水溶性雜質(zhì)較少。缺點(diǎn):脂溶性雜質(zhì)多。

13、(3還可配合酸水-堿化-萃取法處理去除脂溶性雜質(zhì)。具體方法是醇提液回收醇后加稀酸水?dāng)嚢?，濾過，濾液調(diào)堿性后以親脂性有 機(jī)溶劑萃取，回收溶劑即得總生物堿。 3.親脂性有機(jī)溶劑提取法 （1）大多數(shù)游離生物堿都是親脂性的，故可用氯仿、苯、乙醚等提取游離 生物堿?？刹捎媒n、回流或連續(xù)回流法提取。 （2）但一般要將藥材用少量堿水濕潤后提取，以便使生物堿游離，也可增 加溶劑對植物細(xì)胞的穿透力。 （3）揮發(fā)性生物堿如麻黃堿可用水蒸氣蒸餾法提取?？缮A的生物堿如咖 啡堿可用升華法提取。 （二）生物堿的分離 1.利用堿性差異進(jìn)行分離 （1）總堿中各生物堿的堿性不同，可用 pH 梯度萃取法進(jìn)行分離。 （2）將總

14、生物堿溶于氯仿等親脂性有機(jī)溶劑，以不同酸性緩沖液依 pH 由 高至低依次萃取，生物堿可按堿性由強(qiáng)至弱先后成鹽依次被萃取出而分離，分別 堿化后以有機(jī)溶劑萃取即可。 （3）將總生物堿溶于酸水，逐步加堿使 pH 值由低至高，每調(diào)一次 pH 值， 即用氯仿等有機(jī)溶劑萃取，則各單體生物堿依堿性由弱至強(qiáng)先后成鹽依次被萃取 出而分離。 2.利用溶解度差異進(jìn)行分離 （1）游離生物堿：如苦參中苦參堿和氧化苦參堿的分離，可利用氧化苦參 堿極性稍大難溶于乙醚，苦參堿可溶于乙醚的性質(zhì)，將苦參總堿溶于氯仿，再加 入 10 倍量以上乙醚，氧化苦參堿即可析出沉淀。漢防己中漢防己乙素極性大于 甲素，故在冷苯中的溶解度小于甲素

15、，借此可用冷苯法將兩者分離。 （2）生物堿鹽：不同的生物堿與不同酸生成的鹽是溶解度也不同：如麻黃 中分離麻黃堿、偽麻黃堿，即利用二者草酸鹽的水溶性不同，提取后經(jīng)處理得到 的甲苯溶液，經(jīng)草酸溶液萃取后濃縮，草酸麻黃堿溶解度小而析出結(jié)晶，草酸偽 麻黃堿溶解度大而留在母液中。 3.利用特殊官能團(tuán)進(jìn)行分離 （1） 酚性或含羧基生物堿在堿性條件下成鹽溶于水，可與一般生物堿分離。 （2）內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿可在堿性水液中加熱開環(huán)生成溶于水的羧 酸鹽而與其他生物堿分離，在酸性下又環(huán)合成原生物堿而沉淀。 4.利用色譜法進(jìn)行分離 （1）吸附柱色譜：常用氧化鋁或硅膠作為吸附劑，有時也用纖維素、聚酰 胺等。 （

16、2）分配柱色譜：對某些結(jié)構(gòu)特別相近的生物堿，可采用分配色譜法。 （3）其他：高效液相色譜、制備性薄層色譜、干柱色譜、中壓或低壓柱色 譜等也常用于分離生物堿。 五、實(shí)例 （一）麻黃 1.化學(xué)成分 化學(xué)成分 主要含有麻黃堿和偽麻黃堿，其次是少量的甲基麻黃堿、 主要含有麻黃堿和偽麻黃堿，其次是少量的甲基麻黃堿、甲基偽麻黃堿和 去甲基麻黃堿、去甲偽麻黃堿。 去甲基麻黃堿、去甲偽麻黃堿。 2.鑒別反應(yīng) 鑒別反應(yīng) 二硫化碳-硫酸銅反應(yīng) 在麻黃堿和偽麻黃堿的醇溶液中加入二硫化碳 硫酸銅反應(yīng)： 黃堿的醇溶液中加入二硫化碳、 （1） ） 二硫化碳 硫酸銅反應(yīng)：在麻黃堿和偽麻黃堿的醇溶液中加入二硫化碳、 硫酸銅試

17、劑和氫氧化鈉各二滴，即產(chǎn)生棕色沉淀。 硫酸銅試劑和氫氧化鈉各二滴，即產(chǎn)生棕色沉淀。 （2）銅絡(luò)鹽反應(yīng)：在麻黃堿和偽麻黃堿的水溶液中加硫酸銅試劑后，隨即 ）銅絡(luò)鹽反應(yīng)：在麻黃堿和偽麻黃堿的水溶液中加硫酸銅試劑后， 加氫氧化鈉試劑呈堿性，溶液呈藍(lán)紫色，再加乙醚振搖分層，乙醚層為紫紅色， 加氫氧化鈉試劑呈堿性，溶液呈藍(lán)紫色，再加乙醚振搖分層，乙醚層為紫紅色， 水層為藍(lán)色。 水層為藍(lán)色。 3.提取分離 提取分離 （1）溶劑法：利用麻黃堿和偽麻黃堿既能溶于熱水，又能溶于親脂性有機(jī) ）溶劑法：利用麻黃堿和偽麻黃堿既能溶于熱水， 溶劑的性質(zhì)提取兩者； 溶劑的性質(zhì)提取兩者；利用麻黃堿草酸鹽比偽麻黃堿草酸鹽在水

18、中溶解度小的 差異，使兩者得以分離。 差異，使兩者得以分離。 （2）水蒸氣蒸餾法：利用麻黃堿和偽麻黃堿在游離狀態(tài)時具有揮發(fā)性，可 ）水蒸氣蒸餾法：利用麻黃堿和偽麻黃堿在游離狀態(tài)時具有揮發(fā)性， 用水蒸氣蒸餾法從麻黃中提取。再利用兩者草酸鹽的水溶性差異分離兩者。 用水蒸氣蒸餾法從麻黃中提取。再利用兩者草酸鹽的水溶性差異分離兩者。 （3）離子交換樹脂法：利用生物堿鹽能夠交換到強(qiáng)酸型陽離子樹脂柱上， ）離子交換樹脂法：利用生物堿鹽能夠交換到強(qiáng)酸型陽離子樹脂柱上， 麻黃堿的堿性較偽麻黃堿弱，故不如偽麻黃堿鹽穩(wěn)定， 麻黃堿的堿性較偽麻黃堿弱，故不如偽麻黃堿鹽穩(wěn)定，可先從樹脂柱上洗脫下 從而使兩者達(dá)到分離。

19、 來，從而使兩者達(dá)到分離。 （二）洋金花 1.化學(xué)成分 化學(xué)成分 莨菪烷類生物堿：莨菪堿（阿托品）、山莨菪堿、東莨菪堿、 莨菪烷類生物堿：莨菪堿（阿托品）、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿和 N）、山莨菪堿 去甲莨菪堿。 去甲莨菪堿。 2.理化性質(zhì) 理化性質(zhì) （1）堿性：東莨菪堿和樟柳堿堿性較弱；莨菪堿堿性較強(qiáng)；山莨菪堿堿性 ）堿性：東莨菪堿和樟柳堿堿性較弱；莨菪堿堿性較強(qiáng)； 介于莨菪堿和東莨菪堿之間。 介于莨菪堿和東莨菪堿之間。 （2）溶解性：莨菪堿（或阿托品）親脂性較強(qiáng)，易溶于乙醇、氯仿，可溶 ）溶解性：莨菪堿（ 或阿托品）親脂性較強(qiáng)，易溶于乙醇 氯仿， 于四氯化碳、 難溶于水。東莨菪堿和樟柳堿

20、有較強(qiáng)的親水性，可溶于水， 于四氯化碳、苯，難溶于水。東莨菪堿和樟柳堿有較強(qiáng)的親水性，可溶于水， 易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等溶劑，難溶于苯、四氯化碳等強(qiáng)親脂性溶劑。 易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等溶劑，難溶于苯、四氯化碳等強(qiáng)親脂性溶劑。 山莨菪堿由于多一個羥基，親脂性較莨菪堿弱，能溶于水和乙醇。 山莨菪堿由于多一個羥基，親脂性較莨菪堿弱，能溶于水和乙醇。 （3）水解性：莨菪烷類生物堿都是氨基醇的酯類，易水解，尤其在堿性水 ）水解性：莨菪烷類生物堿都是氨基醇的酯類，易水解， 溶液中更易進(jìn)行。 溶液中更易進(jìn)行。 3.鑒別反應(yīng) 鑒別反應(yīng) （1）氯化汞沉淀反應(yīng)：莨菪堿（或阿托品）在氯化汞的乙醇溶液

21、中發(fā)生反 ）氯化汞沉淀反應(yīng)：莨菪堿（或阿托品） 應(yīng)生成黃色沉淀，加熱后沉淀變?yōu)榧t色。在同樣條件下， 應(yīng)生成黃色沉淀，加熱后沉淀變?yōu)榧t色。在同樣條件下，東莨菪堿則生成白色 沉淀。 沉淀。 反應(yīng)：莨菪堿（或阿托品）、東莨菪堿等莨菪烷類生物堿分子 托品）、 （2）Vitali 反應(yīng)：莨菪堿（或阿托品）、東莨菪堿等莨菪烷類生物堿分子 ） 結(jié)構(gòu)中具有莨菪酸部分者，用發(fā)煙硝酸處理，再與苛性堿醇溶液反應(yīng)， 結(jié)構(gòu)中具有莨菪酸部分者，用發(fā)煙硝酸處理，再與苛性堿醇溶液反應(yīng)，生成醌 樣結(jié)構(gòu)的衍生物而呈深紫色，漸轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失。 樣結(jié)構(gòu)的衍生物而呈深紫色，漸轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失。 反應(yīng)）： ）：樟柳堿分子具鄰二羥基 （3）過碘酸氧化乙酰丙酮縮合反應(yīng)（DDL 反應(yīng)）：樟柳堿分子具鄰二羥基 ）過碘酸氧化乙酰丙酮縮合反應(yīng)（ 結(jié)構(gòu)，顯黃色。 結(jié)構(gòu)，顯黃色