雙相障礙診斷及治療進(jìn)展

1、2022-4-2712022-4-272亞癥狀躁狂(輕躁狂或情緒高漲) 躁狂抑郁躁狂無癥狀發(fā)作期亞癥狀抑郁(情緒惡劣)輕躁狂-3-Judd LL,et al.Arch Gen Psychiatry.2002;59( 6):530-7. APA Diagnostic and statistical manual of mental disorder, 1994; Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)雙相障礙雙相障礙(BPD)(BPD)的概念的概念躁狂/輕躁狂發(fā)作與抑郁發(fā)作反復(fù)間歇交替或循環(huán)發(fā)作為病程表現(xiàn)的心境障礙未經(jīng)治療的BPD癥狀呈多維度

2、性特點34DSM-IV-TR心境障礙心境障礙雙相障礙雙相障礙雙相雙相I型型雙相雙相II型型環(huán)性心境環(huán)性心境非特異性雙非特異性雙相障礙相障礙抑郁障礙抑郁障礙DSM-5雙相障礙雙相障礙雙相雙相I型型雙相雙相II型型環(huán)性心境環(huán)性心境物質(zhì)所致雙相物質(zhì)所致雙相障礙障礙軀體疾病導(dǎo)致軀體疾病導(dǎo)致雙相障礙雙相障礙其它特定的雙其它特定的雙相障礙相障礙抑郁障礙抑郁障礙DSM-5中將雙相障礙從心境障礙中獨立出來，單獨作為一個章節(jié)。5 5DSM-IVDSM-IV存在的問題存在的問題l很多患者被劃分到NOS類別中；l很多患者存在共病的問題；l人為劃為導(dǎo)致就新類別的疾病出現(xiàn)；l不是基于客觀證據(jù)劃分診斷類別，缺乏科學(xué)性。D

3、SM-IV采用類別模式（category diagnosis）劃分診斷，不同診斷的分界很清晰2022-4-276Thomas et al., 2005; Kerry et al., 2007; Phillips et al., 2012 現(xiàn)有很多神經(jīng)科學(xué)研究證據(jù)已經(jīng)揭示：雙相障礙是一類復(fù)雜機(jī)制的腦病.有強(qiáng)烈需要，將神經(jīng)科學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到精神疾病診斷分類依據(jù)、和個體化治療系統(tǒng)的依據(jù)中，解釋疾病的病因及病理過程。基于神經(jīng)科學(xué)研究的精神疾病循證診治基于神經(jīng)科學(xué)研究的精神疾病循證診治77 7DSM-5DSM-5的修訂原則的修訂原則l 臨床應(yīng)用最優(yōu)化l 以研究證據(jù)為指導(dǎo)l 保持前版本的連續(xù)性l 在DS

4、M-IV與DSM-5之間的變更程度方面避 免存在制約因素8診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)A A（DSM-5DSM-5）：）：躁狂和輕躁狂定義的修訂躁狂和輕躁狂定義的修訂l有一段明顯異常并且持續(xù)的心境高漲或易激 惹和活動和精力增加l 作為躁狂和輕躁狂的核心癥狀，活動或精力 的持續(xù)增加愈發(fā)突出l 癥狀清單（診斷標(biāo)準(zhǔn)B）基本上沒有改變Reprinted with permission from the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition,(Copyright(c)2013). American Psychiatr

5、y Association.All rights reserved.99關(guān)于此修訂的討論過程關(guān)于此修訂的討論過程l 許多觀察性的研究發(fā)現(xiàn)，活動/精力增加至少與情緒增高在判斷雙相躁狂或輕躁狂發(fā)作時同等重要；l與雙相相關(guān)的早期因素分析中，活動/精力增加與雙相密切相關(guān)：Bauer et al, 1999; Benazzi/Akiskal, 2003;Hantouche, Angst et al, 2003; Benazzi, 2004.l 關(guān)于診斷標(biāo)準(zhǔn)A中情緒重要性的質(zhì)疑逐漸增多 Stanley BTN和STEP-BD研究的數(shù)據(jù)分析： 1. BTN:發(fā)現(xiàn)在具有情緒高漲癥狀的患者中，活動/精力增加的癥

6、狀增加了18倍（比值比） 2. STEP-BD: 更高的比值比為27 有趣的是，易激惹對活動/精力的增加預(yù)測作用并不大比值比為2.61010雙相障礙核心癥狀總癥狀數(shù)目的關(guān)系雙相障礙核心癥狀總癥狀數(shù)目的關(guān)系A(chǔ)ngst J. Gamma A., et al. Diagnostic criteria for bipolar ity based on an international sample of 5635 patients with DSM-4 major depressive episodes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012; 262: 3-1

7、1.BRIDGE* ：*Bipolar Disorders: Improving Diagnosis, Guidance and Education11 使用一個特征來表示同時存在相反的兩極癥狀 適用于同時存在抑郁發(fā)作和躁狂發(fā)作 適用于在一定情況下，單相和雙相的終生診斷2022-4-2712雙相障礙的影像學(xué)研究雙相障礙的影像學(xué)研究證據(jù)證據(jù)l雙相障礙的關(guān)鍵神經(jīng)系統(tǒng)： 情緒加工與管理環(huán)路-以杏仁核（情緒感知）-前額葉（情緒管理）為中心的環(huán)路。該環(huán)路的活動與連接發(fā)生改變，可能是雙相障礙情緒加工紊亂的基礎(chǔ)。 獎懲系統(tǒng)：主要包括腹外側(cè)前額葉、眶額、腹側(cè)紋狀體。Phillips et al., Am J

8、Psychiatry. 2014, in pressPhillips et al., Am J Psychiatry. 2014, in press2022-4-2713Hulvershorn et al., Biol Psychiatry. 2012, 71(7):603-10.面部表情識別時，雙相障礙患者在抑郁、躁狂與穩(wěn)定期時均出現(xiàn)了杏仁核區(qū)域過強(qiáng)的激活。2022-4-2714Lawrence et al., Biol Psychiatry. 2004, 55(6):578-87.愉悅表情刺激下，雙相障礙患者較單相抑郁患者與健康對照出現(xiàn)了更強(qiáng)的皮層下與腹側(cè)前額葉皮層區(qū)域的激活。2022-4

9、-2715n為精神疾病中治療最復(fù)雜有效n心境穩(wěn)定劑為基礎(chǔ)治療藥物n所有的精神藥物（除興奮劑）均被用于雙相障礙治療n某些非精神藥物的增效劑n抗抑郁劑的慎用及使用技巧n治療結(jié)果的雙面性：有效、惡化16* p 0.001 p 0.05Zurich Cohort，n=4061959-1997未治療 vs. 治療的死亡率比較: F Angst et al, Journal of Affective Disorders 68 (2002) 167181172022-4-2718分期治療目標(biāo)治療時間急性期控制癥狀縮短病程預(yù)防復(fù)燃或惡化6-8周鞏固期防止癥狀復(fù)燃促使社會功能恢復(fù)抑郁：4-6月躁狂：2-3月維持

10、期防止復(fù)發(fā)維持良好社會功能提高患者生活質(zhì)量2-3年中國雙相障礙防治指南美國美國FDAFDA批準(zhǔn)的躁狂治療藥物批準(zhǔn)的躁狂治療藥物年代藥物附加適應(yīng)證1970鋰鹽維持治療1973氯丙嗪無1994雙丙戊酸鹽無2000奧氮平輔助、混合發(fā)作、激惹、維持治療2003利培酮輔助、混合發(fā)作2004喹硫平輔助2004齊哌西酮伴有或不伴精神病的混合發(fā)作2004阿立哌唑混合發(fā)作、維持治療2004卡馬西平混合發(fā)作19數(shù)據(jù)來源：數(shù)據(jù)來源：http:; http: ; Http: www.pmda.go.jp english注冊信息雙相障礙I型躁狂發(fā)作雙相障礙抑郁發(fā)作雙相I型混合發(fā)作雙相I型維持治療奧

11、氮平CFDA（中國）FDA（美國）OFCPMDA（日本）喹硫平CFDAFDA利培酮CFDAFDA阿立哌唑CFDAFDA齊拉西酮CFDAFDA氨磺必利CFDAFDA美國未上市氯氮平CFDAFDA20薈萃分析或重復(fù)雙盲(DB), 包含一個安慰劑組的隨機(jī)對照試驗 (RCT)1級證據(jù)至少一項DB-RCT, 包含安慰劑或活性藥物對照組2級證據(jù)前瞻性非對照試驗, 包含有10個或更多的受試者3級證據(jù)軼事報道或?qū)＜乙庖?級證據(jù)1級和2級 的證據(jù)+臨床支持, 用于療效和安全性評價一線3級或以上的證據(jù)+臨床支持, 用于療效和安全性評價4級或以上證據(jù)+臨床支持, 用于療效和安全性評價1級或2級證據(jù), 但缺乏療效不推

12、薦二線三線Yatham LN, et al., Bipolar Disorder, 2013 Feb;15(1):1-44證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)推薦治療2122評估安全性和功能恢復(fù)，選擇治療評估安全性和功能恢復(fù)，選擇治療非藥物治療、非藥物治療、非一線藥物治療非一線藥物治療接受接受LI或或DVP兩藥聯(lián)合兩藥聯(lián)合一線藥物治療一線藥物治療兩藥聯(lián)合兩藥聯(lián)合（Li或或DVP+AAP）AAPLi或或DVP聯(lián)合聯(lián)合AAP或或換藥至換藥至AAP聯(lián)合聯(lián)合Li或或DVP或或換藥成換藥成Li或或DVP換其中一種兩種至換其中一種兩種至其他一線藥物其他一線藥物換其中一種或兩種換其中一種或兩種至其他一線藥物至其他一線藥物考慮再聯(lián)合一種

13、二考慮再聯(lián)合一種二、三線藥物或換藥、三線藥物或換藥至二、三線藥物或至二、三線藥物或ECT考慮聯(lián)合其他藥物考慮聯(lián)合其他藥物CANMAT Guideline: Update 2013.22等級急性躁狂發(fā)作推薦藥物一線單藥：Li、DVP或AAP聯(lián)合治療：Li或DVP+AAP二線單藥：卡馬西平、氟哌啶醇或ECT聯(lián)合治療：Li+DVP三線單藥：氯丙嗪、氯氮平、奧卡西平、他莫昔芬等聯(lián)合治療：Li或DVP+氟哌啶醇、Li+卡馬西平等不推薦 單藥：加巴噴丁、托吡酯、拉莫三嗪等聯(lián)合治療：RIS+卡馬西平、OLZ+卡馬西平推薦藥物推薦藥物CANMAT Guideline: Update 2013.2324已獲躁狂

14、治療適應(yīng)證的非典型抗精神病藥療效已獲躁狂治療適應(yīng)證的非典型抗精神病藥療效Keck PE, et al. Am J Psychiatry 2003;160:16511658; 2. Sachs G, et al. J Psychopharmacol 2006;20:536546; 3. McIntyre RS, et al. Bipolar Disord 2009;11:673686; 4. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 1999;156:702709;5. Bowden C, et al. J Clin Psychiatry 2005;66:111-121;

15、6. McIntyre RS, et al. Eur Neuropsychopharmacol2005;15:573585; 7. Khanna S, et al. Br J Psychiatry 2005;187:229234; 8. Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry 2004;161:10571065; 9. Keck PE, et al. Am J Psychiatry 2003;160:741748; 10. Potkin SG, et al. J Clin Psychopharmacol 2005;25:301310.利培酮利培酮齊拉西酮齊拉

16、西酮有效率有效率(%)(%)安慰劑安慰劑數(shù)據(jù)來源于陽性結(jié)果的、獨立3周、安慰劑對照的非典型抗精神病藥治療雙相躁狂研究，不允許交叉研究間的對比新型抗精神病藥單藥治療躁狂發(fā)作具有良好療效01020304050607080阿立哌唑阿立哌唑阿莫沙平阿莫沙平5 5 6 6 4 4 13 3 5 7 6 NNT 奧氮平奧氮平喹硫平喹硫平ARI1ARI2ZIP9ZIP10ASN3OLZ4OLZ3QTP5QTP6RIS7RIS81. Vieta E, et al. Am J Psychiatry 2008;165:13161325; 2. Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry

17、 2002;59:6269; 3. Sachs G, et al. Bipolar Disord 2004;6:213223 4. Sachs GS, et al. Am J Psychiatry 2002;159:11461154; 5. Yatham LN, et al. Br J Psychiatry 2003;182:141147. 數(shù)據(jù)來源于陽性結(jié)果的、獨立的對照的非典型抗精神病藥與心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療，用于治療雙相躁狂的研究，不允許交叉研究間的對比50% reduction YMRS total score, except in Sachs et al. 2002, where da

18、ta refers to patients much improved/very much improved on CGI-ILi = Lithium; Val = valproate ; Carb = carbamazepine ; MS = mood stabilizer安慰劑安慰劑+ +心境穩(wěn)定劑心境穩(wěn)定劑0102030405060708090100阿立哌唑阿立哌唑 + + Li/ValLi/Val1 1終終點點時時的的緩緩解率解率(%)當(dāng)非典型抗精神病藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑時，療效進(jìn)一步增加 25% 7 5 5 5 6 NNT奧氮平奧氮平 + + Li/ValLi/Val2 2喹硫平喹硫平

19、+ + Li/ValLi/Val3 3利培酮利培酮 + + Li/ValLi/Val4 4利培酮利培酮 + + Li/Val/CarbLi/Val/Carb5 525奧氮平單藥治療的療效奧氮平單藥治療的療效: :各項研究中改善躁狂評分各項研究中改善躁狂評分1. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 1999;156(5):702-709. 3. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2002;159(6):1011-1017. 2. Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry 2000;57(9):841-849.

20、 4. Zajecka JM, et al. J Clin Psychiatry 2002;63(12):1148-1155.* Zajecka研究使用源自 SADS-C 的躁狂評分; 其他研究使用YMRS量表評分-16-14-12-10-8-6-4-20p =0.019-10.26*-4.88-14.78 *n=7014.9 mgn=66n=5416.4 mgp0.001-13.36 *-14.8-17.2 -10.39n=12517.4 mgn=602115 mgn=5514.7 mgn=1231401 mg-8.13n=56p=0.028-18躁狂平均分的變化*3 周14 周23 周33

21、 周4奧氮平安慰劑丙戊酸鈉p=NS改善26P=0.574P=0.047EMBLEM是一項前瞻性、多中心、觀察性研究，包括14個歐洲國家的3684例躁狂或混合發(fā)作的雙相患者，研究分為2個階段急性期12周和維持期24個月；該項研究中比較了奧氮平單藥和利培酮單藥的療效治療6周后，奧氮平組和利培酮組YMRS評分均獲得改善，2組間無顯著差異治療6周后，奧氮平組HAMD-5評分改善顯著優(yōu)于利培酮組Novick D, et al. Int Clin Psychopharmacol 2010;25:257-63.27YMRSYMRS評分改變評分改變Tohen M et al, Arch Gen Psychia

22、try 2002; 59: 62-69.奧氮平+丙戊酸鹽/鋰鹽 Vs. 安慰劑+丙戊酸鹽/鋰鹽(6周)p=0.01p=0.002(天)(YMRS12)奧氮平+丙戊酸鹽/鋰鹽 安慰劑+丙戊酸鹽/鋰鹽2829Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-1530Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-1531Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15奧氮平在奧氮平在YRMSYRMS總分改善、脫落率以及有效率都顯著優(yōu)于對照組總分改善、脫落率以及有效率都顯著優(yōu)于對照組32Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1

23、306-1533Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15綜合評價：奧氮平是治療雙相躁狂綜合評價：奧氮平是治療雙相躁狂的最優(yōu)選藥物之一的最優(yōu)選藥物之一接受度分級療效分級評估安全性和功能恢復(fù)，選擇治療評估安全性和功能恢復(fù)，選擇治療DVP聯(lián)合聯(lián)合SSRI或或BUP,添加或換藥至添加或換藥至Li、LAM或或QUE一線藥物一線藥物治療治療LiLAM添加其他一線藥物或添加其他一線藥物或換藥至其他一線藥物或換藥至其他一線藥物或替換其中一種或兩種藥物替換其中一種或兩種藥物使用其他可選一線或二線藥物取代其中一使用其他可選一線或二線藥物取代其中一種或兩種藥物種或兩種藥物考慮考慮ECT

24、、三線藥、三線藥物或其他藥物物或其他藥物OLZ、RIS、ARI或或ZIP未用藥未用藥Li/DVP+SSRI/BUPQUEOLZ+SSRILi+DVP聯(lián)合聯(lián)合SSRI、Li或或LAM，換藥至換藥至Li、LAM或或QUECANMAT Guideline: Update 2013.34等級急性抑郁發(fā)作推薦藥物一線單藥：Li、LAM或QUE聯(lián)合治療：Li或DVP+SSRI、奧氮平+SSRI、Li+DVP、Li或DVP+BUP二線單藥：DVP、魯拉西酮聯(lián)合治療：QUE+SSRI、莫達(dá)非尼、Li或DVP+LAM、Li或DVP+魯拉西酮三線單藥：卡馬西平、奧氮平、ECT聯(lián)合治療：Li+卡馬西平、Li+普拉克

25、索、Li或DVP+文拉法辛、Li+MAOI等不推薦單藥：加巴噴丁、ARI、ZIP聯(lián)合治療：加ZIP、加左乙拉西坦推薦藥物推薦藥物CANMAT Guideline: Update 2013.35J Clin Psychopharmacol. 2010 Oct;30(5):579-9036MADRS意義意義相關(guān)治療研究相關(guān)治療研究-9.5909.59有利于藥物有利于藥物治療治療有利于有利于安慰安慰劑對照劑對照阿立哌唑阿立哌唑 5-30 mg/day小計小計拉莫三嗪拉莫三嗪 50 mg/day300 小計小計拉莫三嗪拉莫三嗪200 mg/day100-400 mg/day小計小計鋰鹽鋰鹽 600-1

26、800 mg/day小計小計l奧氮平奧氮平 5-20 mg/d 小計小計l奧氮平奧氮平 + 氟西汀氟西汀 6-12/25-50 mg/d小計小計帕羅西汀帕羅西汀 20/40 mg/day小計小計喹硫平喹硫平 300 mg/day小計小計喹硫平喹硫平 600 mg/dayThase et al 2006 Calabrese et al 2005McElroy et al 2010 Young et al 2010 小計小計合計合計P=0.236P=0.091P=0.089P=0.0245P=0.004P=0.000P=0.554P=0.000P=0.000P=0.000有利于藥物有利于藥物有利于

27、有利于安慰劑安慰劑研究研究Thase et al 2008 Calabrese et al 1999 Calabrese et al 1999 Calabrese et al 2008 Young et al 2010Tohen et al 2003 Tohen et al 2003 McElroy et al 2010 Thase et al 2006 Calabrese et al 2005 McElroy et al 2010 Young et al 2010 Suppes et al 2010J Clin Psychopharmacol. 2010 Oct;30(5):579-9037

28、Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-8838奧氮平、奧氟合劑或安慰劑治療雙相奧氮平、奧氟合劑或安慰劑治療雙相I I型型抑郁抑郁療效療效比較比較ITT; MMRM*P0.001 vs placebo for olanzapine and OFC P0.05 vs olanzapine for OFCOFC, olanzapine-fluoxetine combination*蒙哥馬利抑郁量表 總分變化-20-15-10-50876543210周數(shù)安慰劑 (n=355)奧氮平 (n=351)奧氟合劑(n=82)*l 奧氮平平均劑量9.7 mg/dl 奧氟合劑奧氮平的平均劑量7.4 mg/d、氟西汀平均劑量39.3 mg/dArch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-8839Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-8840Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-8841困卷體重增加食欲增加頭痛口干精神緊張神經(jīng)衰弱失眠腹瀉惡心Arch