作用于微管的抗腫瘤藥物的概述

1、作用于微管的抗腫作用于微管的抗腫瘤藥物的概述瘤藥物的概述抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物分類2.2.根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性v細(xì)胞周期非特異性藥物（細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSACCNSA）：烷化劑和抗生素類）：烷化劑和抗生素類v細(xì)胞周期特異性藥物（細(xì)胞周期特異性藥物（CCSACCSA）：）：阿糖胞苷阿糖胞苷 抗腫瘤藥分類抗腫瘤藥分類3.3. 按藥理作用機(jī)制分為以下幾類：按藥理作用機(jī)制分為以下幾類： 1. 干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉生物堿類干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉生物堿類 2. 影響氨基酸供應(yīng)的藥物：影響氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶門冬酰胺酶 3.

2、微管蛋白活性抑制劑：長春堿類、紫杉醇類等微管蛋白活性抑制劑：長春堿類、紫杉醇類等v微管：存在于所微管：存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)有真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，胞質(zhì)中，是由是由微微管蛋白和管蛋白和微管蛋微管蛋白異二聚體聚合白異二聚體聚合而成的管狀聚合而成的管狀聚合物。物。v微管作用：微管作用：參與細(xì)胞形態(tài)的維持，細(xì)胞內(nèi)運(yùn)參與細(xì)胞形態(tài)的維持，細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動和細(xì)胞分裂。動和細(xì)胞分裂。v分裂期：微管分裂期：微管微管蛋白微管蛋白紡錘體（微管解聚）紡錘體（微管解聚）v分裂末期：紡錘體分裂末期：紡錘體微管（微管聚合）微管（微管聚合）v微管類抗腫瘤藥物微管類抗腫瘤藥物 抑制微管聚合（促解聚）抑制微管聚合（促解聚） 抑制微管解

3、聚（促聚合）抑制微管解聚（促聚合）抑制微管聚合藥物抑制微管聚合藥物v秋水仙堿秋水仙堿(Colchicine)及相關(guān)化合物及相關(guān)化合物(角秋水仙堿、異秋水仙角秋水仙堿、異秋水仙堿類似物堿類似物)v鬼臼毒素鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其類似物及其類似物v喜樹堿喜樹堿(Combrestastatins)v鬼臼毒素和喜樹堿類藥物雖能與微管蛋白結(jié)合，但其主要作鬼臼毒素和喜樹堿類藥物雖能與微管蛋白結(jié)合，但其主要作用是抑制用是抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，目前已歸類為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶，目前已歸類為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抗腫瘤藥物。抗腫瘤藥物。v抑制微管聚合，但也有報(bào)道長春新堿同時(shí)表現(xiàn)抑制微管聚合

4、，但也有報(bào)道長春新堿同時(shí)表現(xiàn)抑制抑制微管形成和抑制微管解聚的雙重作用。微管形成和抑制微管解聚的雙重作用。v長春花堿長春花堿(Vinblastine)(Vinblastine)及其類似物及其類似物抑制微管解聚藥物抑制微管解聚藥物v紫杉醇紫杉醇(paclitaxel(paclitaxel，商品名為，商品名為Taxo1)Taxo1)及其類似物及其類似物v埃博霉素埃博霉素(Epothilones)(Epothilones)v紫杉醇類：通過對微管蛋白穩(wěn)定化作用而抑制其分紫杉醇類：通過對微管蛋白穩(wěn)定化作用而抑制其分解，同時(shí)阻斷細(xì)胞分裂周期中的解，同時(shí)阻斷細(xì)胞分裂周期中的G2和和M期，導(dǎo)致細(xì)期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡

5、，從而抑制腫瘤生長。胞死亡，從而抑制腫瘤生長。v代表藥物：紫杉醇、多西他賽代表藥物：紫杉醇、多西他賽紫杉醇類紫杉醇類紫杉醇毒理學(xué)研究紫杉醇毒理學(xué)研究對紫杉醇最敏感的組織是血液和造血系統(tǒng)無毒作用劑量為對紫杉醇最敏感的組織是血液和造血系統(tǒng)無毒作用劑量為1mg/kg/1mg/kg/次次紫杉醇類紫杉醇類v生殖毒性生殖毒性v一般生殖毒性試驗(yàn)研究：、日。一般生殖毒性試驗(yàn)研究：、日。v胎兒器官形成期的生育毒性和發(fā)育毒性：、胎兒器官形成期的生育毒性和發(fā)育毒性：、0.6mg kg/0.6mg kg/日。日。v大鼠圍產(chǎn)期和哺乳期的生育毒性和發(fā)育毒性：、大鼠圍產(chǎn)期和哺乳期的生育毒性和發(fā)育毒性：、 。v結(jié)論：紫杉醇在

6、高劑量下可引起母鼠某些觀察指標(biāo)的改變結(jié)論：紫杉醇在高劑量下可引起母鼠某些觀察指標(biāo)的改變, , 如體重增長如體重增長減慢減慢, ,攝食量減少攝食量減少, , 受孕率降低等受孕率降低等, , 對仔鼠的某些發(fā)育指標(biāo)也有一定影對仔鼠的某些發(fā)育指標(biāo)也有一定影響響, , 如出毛、如出毛、 門齒萌出時(shí)間延遲門齒萌出時(shí)間延遲, ,體重增長減少等體重增長減少等, ,但無致畸胎作用但無致畸胎作用, , 這 為 該 藥 臨 床 應(yīng) 用 的 安 全 性 評 價(jià) 提 供 了 重 要 的 依 據(jù) 。這 為 該 藥 臨 床 應(yīng) 用 的 安 全 性 評 價(jià) 提 供 了 重 要 的 依 據(jù) 。紫杉醇類紫杉醇類v植物提取量有限，

7、價(jià)格比較昂貴植物提取量有限，價(jià)格比較昂貴v溶解度差，生物利用度低溶解度差，生物利用度低v由于紫杉醇水溶性低，口服幾乎不吸收，臨床應(yīng)用的主要是由于紫杉醇水溶性低，口服幾乎不吸收，臨床應(yīng)用的主要是紫杉醇注射液，目前在國外以及國內(nèi)上市的注射劑是以聚氧紫杉醇注射液，目前在國外以及國內(nèi)上市的注射劑是以聚氧乙烯蓖麻乙烯蓖麻(Cremophor EL)與無水乙醇作為混合溶媒的。與無水乙醇作為混合溶媒的。紫杉醇應(yīng)用存在的問題紫杉醇應(yīng)用存在的問題紫杉醇類紫杉醇類v該該制劑存在的主要問題是：該該制劑存在的主要問題是：v溶劑的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油導(dǎo)致的過敏溶劑的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油導(dǎo)致的

8、過敏反應(yīng)而引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、低血壓等；臨床反應(yīng)而引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、低血壓等；臨床一般預(yù)先用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥來阻止過敏反應(yīng)的發(fā)生。一般預(yù)先用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥來阻止過敏反應(yīng)的發(fā)生。另外，推薦使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。另外，推薦使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。v稀釋后的不穩(wěn)定性：當(dāng)該制劑被稀釋至?xí)r，若超過稀釋后的不穩(wěn)定性：當(dāng)該制劑被稀釋至?xí)r，若超過24h，會出現(xiàn)顆粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推薦會出現(xiàn)顆粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推薦靜滴時(shí)在輸液器中使用濾器。靜滴時(shí)在輸液器中使用濾器。v配伍變化：臨床常用的配伍變化：臨床常用的60種藥物與

9、紫杉醇配伍會引起輸液種藥物與紫杉醇配伍會引起輸液混濁，某些藥物與紫杉醇競爭結(jié)合血漿蛋白將使毒性增加?；鞚幔承┧幬锱c紫杉醇競爭結(jié)合血漿蛋白將使毒性增加。紫杉醇類紫杉醇類v為降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年來，人們?yōu)榻档妥仙即嫉娜矶拘院腿苊降亩靖弊饔茫陙?，人們對紫杉醇的藥用劑型進(jìn)行了大量的研究和探討。對紫杉醇的藥用劑型進(jìn)行了大量的研究和探討。v提高紫杉醇的水中溶解度，減少制劑中的提高紫杉醇的水中溶解度，減少制劑中的Cremophor ELCremophor EL。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。將紫杉醇制成靶向制劑將紫杉醇制成靶向制劑，提高藥物在靶部位

10、的濃度，降低血液及其它組織中的藥物，提高藥物在靶部位的濃度，降低血液及其它組織中的藥物濃度，不僅可提高療效，還可以降低全身毒副作用。濃度，不僅可提高療效，還可以降低全身毒副作用。v目前一般采用脂質(zhì)體、微球、脂質(zhì)微球目前一般采用脂質(zhì)體、微球、脂質(zhì)微球/ /囊、乳劑和毫微球囊、乳劑和毫微球等方式制備紫杉醇的靶向制劑。采用方式有脂質(zhì)體包裹、環(huán)等方式制備紫杉醇的靶向制劑。采用方式有脂質(zhì)體包裹、環(huán)糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳劑和粉、針劑等。糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳劑和粉、針劑等。v但是，目前大多數(shù)靶向制劑尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，其開發(fā)還但是，目前大多數(shù)靶向制劑尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，其開發(fā)還有許多問

11、題有待解決，如脂質(zhì)體靶向系統(tǒng)存在靶向分布不理有許多問題有待解決，如脂質(zhì)體靶向系統(tǒng)存在靶向分布不理想等缺點(diǎn)。想等缺點(diǎn)。紫杉醇類紫杉醇類v脂質(zhì)體：當(dāng)磷脂分子分散在水中時(shí)會自然形成有序排列的類脂質(zhì)體：當(dāng)磷脂分子分散在水中時(shí)會自然形成有序排列的類似生物膜結(jié)構(gòu)的多層囊泡，囊泡中央和各層之間被水相隔開。似生物膜結(jié)構(gòu)的多層囊泡，囊泡中央和各層之間被水相隔開。v白蛋白結(jié)合：將藥物結(jié)合在微蛋白分子上而避免使用具有毒白蛋白結(jié)合：將藥物結(jié)合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶劑。性的溶劑。v膠束：當(dāng)表面活性劑的正吸附到達(dá)飽和后繼續(xù)加入表面活性膠束：當(dāng)表面活性劑的正吸附到達(dá)飽和后繼續(xù)加入表面活性劑，則表面活性劑分子自

12、身依賴范德華力相互聚集，形成親劑，則表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基向內(nèi)，親水基向外，在水中形成穩(wěn)定分散、大小在膠體油基向內(nèi)，親水基向外，在水中形成穩(wěn)定分散、大小在膠體級別的粒子。級別的粒子。紫杉醇類紫杉醇類注：注射用紫杉醇注：注射用紫杉醇 （白蛋白結(jié)合型）無需做預(yù)處理，其他類型治療前應(yīng)用地塞米松，苯海拉明（白蛋白結(jié)合型）無需做預(yù)處理，其他類型治療前應(yīng)用地塞米松，苯海拉明預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。 紫杉醇類紫杉醇類埃博霉素類埃博霉素類 v埃坡霉素（埃坡霉素（epothilone，Epo）是纖維素堆囊菌（）是纖維素堆囊菌（Sorangium cellulo

13、sum）分泌的一類）分泌的一類16元環(huán)的內(nèi)元環(huán)的內(nèi)酯類化合物。作用機(jī)制類似于紫杉醇，但結(jié)構(gòu)簡單酯類化合物。作用機(jī)制類似于紫杉醇，但結(jié)構(gòu)簡單、易于合成且水溶性好等受到人們的關(guān)注。、易于合成且水溶性好等受到人們的關(guān)注。v20072007年年1010月月1616日，美國日，美國FDAFDA批準(zhǔn)埃博霉素的內(nèi)酰胺類似物批準(zhǔn)埃博霉素的內(nèi)酰胺類似物伊伊沙匹隆沙匹隆(Ixabepilone)(Ixabepilone)在美上市，用于治療乳腺癌在美上市，用于治療乳腺癌 。v伊沙匹隆伊沙匹隆劑量為劑量為40mg/m240mg/m2， 靜脈滴注靜脈滴注3 3小時(shí)以上，小時(shí)以上， 每每3 3周給周給藥藥1 1次。某些患

14、者轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶，或膽紅素升高時(shí)應(yīng)減少次。某些患者轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶，或膽紅素升高時(shí)應(yīng)減少劑量。使用前需服用拮抗劑以預(yù)防過敏反應(yīng)。劑量。使用前需服用拮抗劑以預(yù)防過敏反應(yīng)。埃博霉素類埃博霉素類 v最常見的不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)v是外周感覺神經(jīng)病變，疲勞乏力，肌肉是外周感覺神經(jīng)病變，疲勞乏力，肌肉/ /關(guān)節(jié)痛，脫發(fā)，關(guān)節(jié)痛，脫發(fā)，惡心，嘔吐，腹瀉，口腔炎惡心，嘔吐，腹瀉，口腔炎/ /黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（20%20%） 。v發(fā)生在聯(lián)合治療：手足綜合征，厭食，腹痛，指甲疾病，發(fā)生在聯(lián)合治療：手足綜合征，厭食，腹痛，指甲疾病，便秘（便秘（20%20%） 。v與藥物有關(guān)的血液

15、異常：包括中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減與藥物有關(guān)的血液異常：包括中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少，貧血，血小板減少癥（少，貧血，血小板減少癥（40%40%）。）。埃博霉素類埃博霉素類 毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究v體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)未見致畸作用，微生物誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)未見誘體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)未見致畸作用，微生物誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)未見誘導(dǎo)突變作用導(dǎo)突變作用v小鼠每日劑量小鼠每日劑量可出現(xiàn)致畸作用，每日劑量對生殖系統(tǒng)無影可出現(xiàn)致畸作用，每日劑量對生殖系統(tǒng)無影響。響。v小鼠單劑量小鼠單劑量靜注靜注60-180mg/m2,5-1460-180mg/m2,5-14天后死亡。毒性主要表現(xiàn)天后死亡。毒性主要表現(xiàn)在胃腸、骨髓、淋巴、外周神經(jīng)及雄

16、性生殖系統(tǒng)。在胃腸、骨髓、淋巴、外周神經(jīng)及雄性生殖系統(tǒng)。v狗狗靜注靜注100mg/m2,100mg/m2,可出現(xiàn)明顯毒性，包括嚴(yán)重的胃腸毒性及可出現(xiàn)明顯毒性，包括嚴(yán)重的胃腸毒性及3 3天后死亡病例出現(xiàn)。天后死亡病例出現(xiàn)。埃博霉素類埃博霉素類 目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的幾種埃博霉素類化合物有：目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的幾種埃博霉素類化合物有：正在試驗(yàn)治療肺癌、胰腺癌、腎癌、肝癌、淋巴癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和前列腺癌等正在試驗(yàn)治療肺癌、胰腺癌、腎癌、肝癌、淋巴癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和前列腺癌等適應(yīng)癥的臨床效果。適應(yīng)癥的臨床效果。埃博霉素類埃博霉素類 v長春堿類：作用于微管蛋白，干擾蛋白質(zhì)代謝，抑制長春堿類：作用于微管蛋白

17、，干擾蛋白質(zhì)代謝，抑制RNA多多聚酶的活性，抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜的聚酶的活性，抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜的運(yùn)轉(zhuǎn)。運(yùn)轉(zhuǎn)。 v代表藥物：長春新堿、長春地辛、長春瑞濱代表藥物：長春新堿、長春地辛、長春瑞濱長春堿類長春堿類長春堿類長春堿類v秋水堿類：秋水仙堿（秋水堿類：秋水仙堿（colchicinecolchicine）由百合科植物秋水仙中）由百合科植物秋水仙中提取而來。味苦，有毒。提取而來。味苦，有毒。v通過抑制關(guān)節(jié)發(fā)炎部位的白細(xì)胞聚集，使白細(xì)胞吞噬尿酸的通過抑制關(guān)節(jié)發(fā)炎部位的白細(xì)胞聚集，使白細(xì)胞吞噬尿酸的作用減弱而達(dá)到迅速消炎的目的，臨床上主要用于痛風(fēng)等。作用減弱而達(dá)到迅速消炎的目的，臨床上主要用于痛風(fēng)等。v通過抑制微管蛋白的聚合而起到抗腫瘤的作用。通過抑制微管蛋白的聚合而起到抗腫瘤的作用。秋水堿類秋水堿類v用法用量（含用法用量（含秋水仙堿秋水仙堿/ /支）支）v靜滴靜滴每次每次ml（），加葡萄糖），加葡萄糖，緩慢滴注，每日次，療程，緩慢滴注，每日次，療程；v靜注靜注每次。用葡萄糖或等滲鹽水，每次。用葡萄糖或等滲鹽水，稀釋后緩注。稀釋后緩注。 v動脈滴注（通過動脈插管）動脈滴注（通過動脈插管）用量同靜滴。用量同靜滴。 秋水堿類秋水堿類v毒性作用毒性作用v胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、便秘等。胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、便