密固達(dá)唑來膦酸（課堂PPT）

1、密固達(dá)的應(yīng)用密固達(dá)的應(yīng)用( (唑來膦酸唑來膦酸5mg5mg輸注液輸注液) )ACL-PM012/01-12/2010ACL-PM012/01-12/201012獨(dú)特的結(jié)構(gòu)：獨(dú)特的結(jié)構(gòu)：與骨組織穩(wěn)固結(jié)合，使骨轉(zhuǎn)換趨向平衡與骨組織穩(wěn)固結(jié)合，使骨轉(zhuǎn)換趨向平衡231. 1.Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627密固達(dá)密固達(dá)( (唑來膦酸唑來膦酸) )獨(dú)特的雙氮結(jié)構(gòu)與骨組織結(jié)合更強(qiáng)獨(dú)特的雙氮結(jié)構(gòu)與骨組織結(jié)合更強(qiáng)341.Nancollas GH, et al. Bone. 2006

2、;38:617-627. 2.Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.與羥基磷灰石的結(jié)合力與羥基磷灰石的結(jié)合力 1 101243與羥基磷灰石的結(jié)合力與羥基磷灰石的結(jié)合力(L/mol x 106)氯曲 依替 利塞 伊班 阿侖 唑來阿侖 伊班 利塞 唑來IC50 (mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP rhFPP 合成酶合成酶2 2密固達(dá)密固達(dá)( (唑來膦酸唑來膦酸) )獨(dú)特結(jié)構(gòu)帶來的關(guān)鍵藥理學(xué)特性獨(dú)特結(jié)構(gòu)帶來的關(guān)鍵藥理學(xué)特性體外研究：骨表面的強(qiáng)結(jié)合力體外研究：骨表面的強(qiáng)結(jié)合力更強(qiáng)的結(jié)合率更強(qiáng)的結(jié)合率持久的

3、結(jié)合率持久的結(jié)合率持久的藥物療效持久的藥物療效低脫離率低脫離率強(qiáng)大再吸收作用強(qiáng)大再吸收作用體外研究：強(qiáng)大的抗骨吸收作用體外研究：強(qiáng)大的抗骨吸收作用更強(qiáng)的更強(qiáng)的FPPFPP合成酶抑制作用，合成酶抑制作用，F(xiàn)PPFPP合成合成酶酶是破骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白形成所必需的是破骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白形成所必需的酶酶，受到抑制，使破骨細(xì)胞凋亡，受到抑制，使破骨細(xì)胞凋亡更低的用藥劑量更低的用藥劑量45雙膦酸藥物作用機(jī)制雙膦酸藥物作用機(jī)制與骨表面結(jié)合與骨表面結(jié)合釋放以及細(xì)胞釋放以及細(xì)胞的吸收的吸收BPBPBPBPBPBPBPBPBoneBoneBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍在骨吸收活躍的

4、部位濃集的部位濃集BoneBoneBoneBone喪失骨吸收喪失骨吸收能力能力BPBPBPBPBPBPBPBPBP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.雙膦酸鹽藥物療雙膦酸鹽藥物療效強(qiáng)弱取決于效強(qiáng)弱取決于藥物對破骨細(xì)胞藥物對破骨細(xì)胞FPPFPP合成酶抑制作用強(qiáng)弱合成酶抑制作用強(qiáng)弱藥物與骨組織表藥物與骨組織表面結(jié)合力強(qiáng)弱面結(jié)合力強(qiáng)弱雙膦酸鹽藥物療雙膦酸鹽藥物療效持續(xù)性取決于效持續(xù)性取決于藥物經(jīng)過代謝循環(huán)藥物經(jīng)過代謝循環(huán)再次被骨組織利用再次被骨組織利用藥物在骨組織的藥物在骨組織的局部循環(huán)局部循環(huán)56高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少彌散

5、，停留在骨組織表面高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少彌散，停留在骨組織表面BPBPBPBPBPBPBPBP被破骨細(xì)胞吸收的藥物被破骨細(xì)胞吸收的藥物通過循環(huán)后再吸附作用通過循環(huán)后再吸附作用BPBP局部低脫離局部低脫離BPBP迅速吸收迅速吸收R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21S25注射后幾個(gè)月內(nèi)組織液中仍可檢測到雙膦酸類藥物獨(dú)特雙氮結(jié)構(gòu)使唑來膦酸與骨礦鹽具有強(qiáng)大結(jié)合力，獨(dú)特雙氮結(jié)構(gòu)使唑來膦酸與骨礦鹽具有強(qiáng)大結(jié)合力， 從從而具有更長作用周期而具有更長作用周期: :藥物在骨組織的循環(huán)藥物在骨組織的循環(huán)使密固達(dá)具有長久療效使密固達(dá)具有長久療效67確切的臨床療效：確切的

6、臨床療效：為患者提供全年的骨骼保護(hù)為患者提供全年的骨骼保護(hù)連續(xù)使用連續(xù)使用3 3年可降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)年可降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)78研究目的：研究目的：觀察唑來膦酸觀察唑來膦酸5 5毫克治療降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的療效毫克治療降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的療效為期為期3 3年，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究年，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究2727個(gè)國家，個(gè)國家，239239各研究中心的各研究中心的77367736名女性入組名女性入組 治療方法：治療方法：每年一次靜脈輸注唑來膦酸每年一次靜脈輸注唑來膦酸5 5毫克或安慰劑毫克或安慰劑基礎(chǔ)補(bǔ)充鈣劑基礎(chǔ)補(bǔ)充鈣劑 1000150

7、0 mg/d; 10001500 mg/d; 維生素維生素 D 4001200 IU/dD 4001200 IU/d研究結(jié)論：研究結(jié)論：密固達(dá)一年一次給藥可以有效降低各關(guān)鍵部位（椎體、非椎體、髖部）骨折風(fēng)密固達(dá)一年一次給藥可以有效降低各關(guān)鍵部位（椎體、非椎體、髖部）骨折風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提升骨密度險(xiǎn)，同時(shí)提升骨密度Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.密固達(dá)（唑來膦酸）密固達(dá)（唑來膦酸）HORIZON-PFTHORIZON-PFT關(guān)鍵骨折臨床研究關(guān)鍵骨折臨床研究89Values above bars are 3-year cumulativ

8、e event rates based on Kaplan-Meier estimates. *P = .0024; P .0001; P = .0002;相對風(fēng)險(xiǎn)：與安慰劑組比較包括髖部骨折.Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.41%*70%25%椎體骨折椎體骨折髖部骨折髖部骨折非椎體骨折非椎體骨折1.4%(52/3875)0.5%(19/3875)2.5%(88/3861)2.6%(84/3861)8.0%(292/3875)10.7%(388/3861)3 3年新發(fā)骨折累積危險(xiǎn)性（年新發(fā)骨折累積危險(xiǎn)性（%）010515密固達(dá)

9、密固達(dá)( (唑來膦酸唑來膦酸) )降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)唑來膦酸 5 mg 安慰劑91060%*71%*123年年1.5%(42/2822)3.7%(106/2853)2.2%(63/2822)7.7%(220/2853)3.3%(92/2822)10.9%(310/2853)70%*P .0001, 與安慰劑比較，相對風(fēng)險(xiǎn)降低(95%置信區(qū)間) Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.密固達(dá)密固達(dá)( (唑來膦酸唑來膦酸) )降低骨折風(fēng)險(xiǎn)療效持續(xù)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)療效持續(xù)新新發(fā)發(fā)椎椎體體形形態(tài)態(tài)骨骨折

10、折發(fā)發(fā)生生率率%唑來膦酸 5 mg 安慰劑1011密固達(dá)密固達(dá)( (唑來膦酸唑來膦酸) )降低患者由于背痛降低患者由于背痛以及骨折導(dǎo)致的活動受限或臥床時(shí)間以及骨折導(dǎo)致的活動受限或臥床時(shí)間Black DM, et al. Presented at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting 2006; November 10-15, 2006; Washington DC. Abstract 665.活動受限時(shí)間活動受限時(shí)間顯著降低以下原因?qū)е碌幕顒邮芟迺r(shí)間：顯著降低以下原因?qū)е碌幕顒邮芟迺r(shí)間：背痛背痛( (唑來膦酸組平

11、均唑來膦酸組平均6161天天 vs vs 安慰劑平均安慰劑平均7272天天, , P P = .0076) = .0076)骨折骨折( (唑來膦酸組平均唑來膦酸組平均6 6天天 vsvs安慰劑平均安慰劑平均1010天天, , P P .001) .001)顯著降低以下原因?qū)е碌呐P床時(shí)間：顯著降低以下原因?qū)е碌呐P床時(shí)間：背痛背痛( (唑來膦酸組平均唑來膦酸組平均1.81.8天天 vs vs 安慰劑平均安慰劑平均1.921.92天天, , P P = .0076) = .0076)骨折骨折( (唑來膦酸組平均唑來膦酸組平均1.61.6天天 vs vs 安慰劑組平均安慰劑組平均2.22.2天天, ,

12、 P P .001) .001) 1112密固達(dá)密固達(dá)( (唑來膦酸唑來膦酸) ) 顯著改善身高縮減量顯著改善身高縮減量唑來膦酸唑來膦酸 5-mg組身高降低顯著改善組身高降低顯著改善 4.2 mm 唑來膦酸唑來膦酸 5 mg vs 7.0 mm 安慰劑安慰劑 (P 3 天任何一次密固達(dá)輸注后最常見(5%)一過性癥狀唑來膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)唑來膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)發(fā)熱621 (16.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8)肌痛365 (9.5

13、)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2)流感樣癥狀301 (7.8)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1)頭痛273 (7.1)90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3)關(guān)節(jié)痛245 (6.3)76 (1.9)739 (19.1)744 (19.3)Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.密固達(dá)密固達(dá)( (唑來膦酸唑來膦酸) )給藥后給藥后一過性癥狀多在發(fā)生后一過性

14、癥狀多在發(fā)生后3 3天內(nèi)緩解天內(nèi)緩解 18MA-19唑來膦酸靜脈給藥后唑來膦酸靜脈給藥后3 3天內(nèi)出現(xiàn)的常見癥狀天內(nèi)出現(xiàn)的常見癥狀 （5%5%） 0246810121416給藥次數(shù)給藥次數(shù)發(fā)熱肌痛流感樣癥狀頭痛關(guān)節(jié)痛123123123123123發(fā)生率發(fā)生率 (%)(%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰劑組1%Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.19OTCOTC解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥可以有效降低給用后癥狀可以有效降低給用后癥狀0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.

15、91.00510152429343948535863給藥后時(shí)間給藥后時(shí)間 ( (小時(shí)小時(shí)) )口表測量平均體溫變化口表測量平均體溫變化( ( SEM) ( SEM) (C)C)ZOL & 撲熱息痛ZOL & 布洛芬ZOL & PLACPLAC & PLACDesign: 2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days. Oral study medication started 4 hours after infusion20雙膦酸類藥物的生化作

16、用雙膦酸類藥物的生化作用Masarachia et al Bone 1996; 19:281Masarachia et al Bone 1996; 19:281Coxon et al Bone 2008; 42:848Coxon et al Bone 2008; 42:848激活的 T 細(xì)胞IPPIPPIFN-IFN-TNF-TNF-IFN-IFN-TNF-TNF-IFN-IFN-TNF-TNF-IL-6 急性期反應(yīng)急性期反應(yīng)21與急性期癥狀相關(guān)的因素與急性期癥狀相關(guān)的因素Data are odds ratios (95% confidence intervals) derived from

17、a stepwise logistic regression analysis. Variables entered were: history of previous bisphosphonate use, age, race, body mass index, country/geographic region of residence, baseline co-morbidities and concomitant medications at the time of zoledronic acid dosing, with particular reference to non-ste

18、roidal anti-inflammatory drugs, COX2 inhibitors and statins; NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug; BP = bisphosphonateReid I, et al. Presented at American Society for Bone and Mineral Research 31st Annual Meeting; September 1115, 2009 Colorado Convention Centre, Denver, Colorado, USA. Poster

19、 0352.急性期癥狀在以下人群發(fā)生較少:吸煙 (p=0.003)有糖尿病患者(p=0.008)既往雙膦酸藥物應(yīng)用患者(p=0.002)降鈣素正在應(yīng)用患者(p=0.001)急性期癥狀在以下人群發(fā)生較多: 年輕患者 (p0.0001)使用NSAIDs藥物患者(p0.0001)既往有背痛患者(p=0.0004)22唑來膦酸唑來膦酸5 mg: 5 mg: 長期治療數(shù)據(jù)長期治療數(shù)據(jù)療效數(shù)據(jù)來源于3年HORIZON-PFT研究的延伸試驗(yàn)23HORIZON-PFTHORIZON-PFT延伸試驗(yàn)延伸試驗(yàn): :研究背景和目標(biāo)研究背景和目標(biāo) 唑來膦酸持續(xù)治療3年,顯著降低骨折風(fēng)險(xiǎn),提升骨密度 1 但是是否超過3

20、年的治療, 能達(dá)到:u骨密度維持u進(jìn)一步降低骨折風(fēng)險(xiǎn) u與唑來膦酸治療3年具有同樣的安全性數(shù)據(jù) 為了解這一內(nèi)容, 進(jìn)行了3年HORIZON-PFT研究的延伸試驗(yàn)2 目標(biāo): 3年隨機(jī)雙盲, 安慰劑對照延伸試驗(yàn) 2456絕經(jīng)后女性患者入組 主要終點(diǎn): 治療6年組與3年組股骨頸骨密度結(jié)果比較 次要終點(diǎn): 其他部位骨密度, 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo), 骨折發(fā)生率以及安全性PFT = pivotal fracture trial1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Black D, et al. Oral Presentation 1070

21、presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 24核心研究 N = 7,736安慰劑 N = 3,876唑來膦酸 N = 3,889延伸研究中隨機(jī)分組N = 1,233HORIZON-PFT 核心研究(3 年)延伸研究(3年)為保持盲態(tài)1,221名患者接受

22、唑來膦酸治療(隨訪 3年)P3Z3唑來膦酸N = 617Z6安慰劑 N = 616Z3P3從核心研究至延伸研究的患者分布從核心研究至延伸研究的患者分布1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Me

23、eting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 25唑來膦酸持續(xù)治療唑來膦酸持續(xù)治療6 6年組具有更高的股年組具有更高的股骨頸骨密度水平骨頸骨密度水平

24、 Values shown in orange are least square mean difference, ZOL vs placebo. Bracketed values are 95% confidence intervals*P = 0.0009, P value computed from 2-way ANOVA with treatment and region as explanatory variables.MITT = modified intention to treat, Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years,

25、 Z6 = ZOL for 6 years股骨頸骨密度與基線比較變化率 (%) 核心試驗(yàn) 年 延伸試驗(yàn)1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010.

26、 The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 26Core study:P 0.001 relative risk reduction vs placebo (PBO)*P = 0.0348, r

27、elative risk reduction vs Z3P3; n = the number of patients in the analysis population with X-rays at Year 3 and Year 6 ITT = intention to treat , Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6 years唑來膦酸持續(xù)治療組患者椎體形態(tài)骨唑來膦酸持續(xù)治療組患者椎體形態(tài)骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低52%*發(fā)生率% 椎體形態(tài)骨折核心研究1延伸試驗(yàn)70%Z3P3Z6ZOL 核心研

28、究核心研究 (0-3年年)安慰劑安慰劑0510151. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6

29、Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 27HORIZON-PFT HORIZON-PFT 延伸試驗(yàn)延伸試驗(yàn): : 結(jié)論結(jié)論 唑來膦酸長期治療6年: 與治療3年組比較, 相對于基線股骨頸, 全髖以及轉(zhuǎn)子間骨密度水平均顯著提升 與治療3年比較,

30、 椎體形態(tài)學(xué)骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低52% 維持骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在絕經(jīng)前正常范圍內(nèi) 停止用藥組患者骨密度降低以及骨轉(zhuǎn)換變化均為中度改變 長期安全性: 在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題 與停藥組間比較房顫嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無差異 與停藥組間比較對于腎功能無長期影響 與停藥組間比較ONJ風(fēng)險(xiǎn)無增加 無非典型骨折發(fā)生 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledron

31、ic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to th

32、e HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 28結(jié)論結(jié)論 6年唑來膦酸5mg靜脈輸注, 改善骨量并持續(xù)降低骨折風(fēng)險(xiǎn) 延伸試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)再次證實(shí)了唑來膦酸的安全性 長期雙膦酸藥物的應(yīng)用應(yīng)該因人而異(與美國骨礦鹽學(xué)會工作報(bào)告一致) 唑來膦酸治療繼續(xù)另一個(gè)3年對于一些女性患者, 尤其是椎體骨折的高危人群, 將具有更多獲益 需要進(jìn)一步分析以明確什么樣的患者應(yīng)該停止用藥 密固達(dá)在全球得到6種適應(yīng)癥,可以用于各種類型的骨質(zhì)疏松癥患者 全球已有超過120萬人的輸注使用經(jīng)驗(yàn)1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid 1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented