藥理學(xué)第19章鎮(zhèn)痛藥

1、 第十九章 鎮(zhèn)痛藥 analgesics細(xì)目要點(diǎn)1.阿片生物堿類藥物 嗎啡的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)阿片類藥物濫用可待因藥理作用特點(diǎn)2.人工合成的鎮(zhèn)痛藥 哌替啶、芬太尼、美沙酮、曲馬多藥理作用特點(diǎn)3.阿片受體拮抗藥納洛酮、納曲酮的藥理作用、臨床應(yīng)用 第一節(jié) 概述 疼痛：是一種復(fù)雜的主觀感覺(jué),是機(jī)體受 到傷害性刺激后發(fā)出的一種保護(hù) 性反應(yīng)。 疼痛的部位性質(zhì)可協(xié)助診斷： 劇烈的疼痛可致生理功能紊亂。 診斷明確，應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥； 未明，禁用。 疼痛分類:按部位: 軀體痛 內(nèi)臟痛 神經(jīng)性痛 按程度:圖:急性銳痛慢性鈍痛Examples of Pain Scales 鎮(zhèn)痛藥：作用于中樞神經(jīng)系

2、統(tǒng)，選擇性 減輕或緩解疼痛的感覺(jué)，同 時(shí)，減輕不愉快的情緒反應(yīng)， 多數(shù)藥物連續(xù)應(yīng)用易成癮 麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcotics）。第二節(jié) 阿片受體和內(nèi)源性阿片肽 嗎啡作用的研究： 1.1.嗎啡的受體：?jiǎn)岱鹊氖荏w：A.A.嗎啡受體的發(fā)現(xiàn)嗎啡受體的發(fā)現(xiàn) B.B.嗎啡受體的分布嗎啡受體的分布 C.C.阿片受體亞型阿片受體亞型: : 表表: : 2.2.內(nèi)源性阿片配基：甲硫氨酸腦啡肽內(nèi)源性阿片配基：甲硫氨酸腦啡肽 亮氨酸腦啡肽亮氨酸腦啡肽 -內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽 -內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽 -內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽 強(qiáng)啡肽強(qiáng)啡肽 非肽類阿片樣物質(zhì)非肽類阿片樣物質(zhì) 3.3.內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)內(nèi)源性抗痛系統(tǒng): :圖圖: :亞型 效 應(yīng)痛 呼吸

3、 心率 血壓 瞳孔 精神情緒 欣快、成癮 鎮(zhèn)靜 ？ 欣快 表.阿片受體的亞型表.19-1阿片肽及藥物對(duì)阿片受體亞型的影響藥物對(duì)阿片受體的作用藥物對(duì)阿片受體的作用藥物藥物 受體受體激動(dòng)藥激動(dòng)藥 嗎啡嗎啡 + + + +可待因可待因 + + + +哌替啶哌替啶 + + +埃托啡埃托啡 + + +芬太尼芬太尼 + + - 美沙酮美沙酮 + 部分激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥 噴他佐辛噴他佐辛 （+） + +烯丙嗎啡烯丙嗎啡 + （+） （+） 丁丙諾啡丁丙諾啡 （+） 拮抗藥拮抗藥納洛酮納洛酮 納曲酮納曲酮 內(nèi)源性腦啡肽作用于突觸前、后膜阿片受體，使突觸前膜內(nèi)源性腦啡肽作用于突觸前、后膜阿片受體，使突觸前膜神經(jīng)遞

4、質(zhì)釋放減少、后膜超級(jí)化，抑制痛覺(jué)傳入。神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少、后膜超級(jí)化，抑制痛覺(jué)傳入。感覺(jué)神經(jīng)元感覺(jué)神經(jīng)元接受神經(jīng)元接受神經(jīng)元腦啡肽腦啡肽SP谷氨酸谷氨酸沖動(dòng)傳入腦內(nèi)沖動(dòng)傳入腦內(nèi)阿片受體阿片受體感覺(jué)神經(jīng)元感覺(jué)神經(jīng)元接受神經(jīng)元接受神經(jīng)元腦啡肽腦啡肽SP谷氨酸谷氨酸沖動(dòng)傳入腦內(nèi)沖動(dòng)傳入腦內(nèi)阿片受體阿片受體 鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制: :模擬內(nèi)源性阿片肽模擬內(nèi)源性阿片肽: : 與脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)與脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū) 丘腦內(nèi)側(cè)丘腦內(nèi)側(cè) 腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) 激動(dòng)激動(dòng)阿片受體阿片受體, ,抑制抑制P P物質(zhì)釋放和使痛覺(jué)物質(zhì)釋放和使痛覺(jué)傳入纖維超極化傳入纖維超極化, ,阻斷痛覺(jué)沖動(dòng)的傳導(dǎo)

5、阻斷痛覺(jué)沖動(dòng)的傳導(dǎo). .的阿片受體結(jié)合 鎮(zhèn)痛藥的分類鎮(zhèn)痛藥的分類: :按作用機(jī)制按作用機(jī)制: :阿片受體激動(dòng)藥阿片受體激動(dòng)藥阿片受體部分激動(dòng)藥阿片受體部分激動(dòng)藥其他其他 第三節(jié)第三節(jié) 嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動(dòng)藥 嗎啡嗎啡 morphinemorphine 體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 藥理作用藥理作用 激動(dòng)阿片受體：激動(dòng)阿片受體：1.1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng): :(1)(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜： 圖 鎮(zhèn)痛特點(diǎn)：強(qiáng)：鎮(zhèn)痛特點(diǎn)：強(qiáng)： 廣：廣： 選擇性高：選擇性高： 影響情緒：影響情緒： 鎮(zhèn)靜特點(diǎn)：鎮(zhèn)靜特點(diǎn)：（2 2）抑制呼吸：特點(diǎn)：強(qiáng)：）抑制呼吸：特點(diǎn)：強(qiáng)： 持久：持久： 作

6、用機(jī)制：抑制呼吸中樞作用機(jī)制：抑制呼吸中樞 降低呼吸中樞降低呼吸中樞 對(duì)對(duì)CO2CO2的敏感性。的敏感性。（3 3）鎮(zhèn)咳：特點(diǎn)：強(qiáng)大，易成癮。）鎮(zhèn)咳：特點(diǎn)：強(qiáng)大，易成癮。 鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)咳機(jī)制：抑制延髓咳嗽中樞機(jī)制：抑制延髓咳嗽中樞（4 4）其他中樞作用：）其他中樞作用： 縮瞳：縮瞳： 機(jī)制：興奮動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核機(jī)制：興奮動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核 致惡心、嘔吐：興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)致惡心、嘔吐：興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū) 促進(jìn)垂體釋放抗利尿激素促進(jìn)垂體釋放抗利尿激素2 2、平滑?。号d奮：、平滑?。号d奮： 胃腸道：致便秘胃腸道：致便秘 膽道：膽囊內(nèi)壓升高膽道：膽囊內(nèi)壓升高 輸尿管：輸尿管： 膀胱：尿潴留膀胱：尿潴留

7、支氣管：誘發(fā)加重支氣管哮喘支氣管：誘發(fā)加重支氣管哮喘2 2、心血管系統(tǒng)：外周血管擴(kuò)張、心血管系統(tǒng)：外周血管擴(kuò)張?bào)w位性低血壓。體位性低血壓。 機(jī)制：引起組織胺釋放機(jī)制：引起組織胺釋放 作用于孤束核阿片受體作用于孤束核阿片受體 抑制呼吸，抑制呼吸，COCO2 2潴留。潴留。 應(yīng)用應(yīng)用 1 1、鎮(zhèn)痛：嚴(yán)重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷。、鎮(zhèn)痛：嚴(yán)重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷。 心肌梗死巨痛：心肌梗死巨痛： 膽絞痛、腎絞痛：與膽絞痛、腎絞痛：與阿托品合用阿托品合用。2 2、心源性哮喘：心源性哮喘：病理生理：病理生理： 嗎啡：鎮(zhèn)靜嗎啡：鎮(zhèn)靜 擴(kuò)血管擴(kuò)血管 降低呼吸中樞對(duì)降低呼吸中樞對(duì)COCO2 2的敏感性。的敏感性。3 3、止

8、瀉：、止瀉： 不良反應(yīng)和應(yīng)用注意事項(xiàng)不良反應(yīng)和應(yīng)用注意事項(xiàng) 一般不良反應(yīng)：一般不良反應(yīng)：耐受性和成癮性：耐受性和成癮性： SYMPTOMS OF WITHDRAWAL Picture from: www.schoolscience.co.uk/./4/ biology/medicines/drugs4.html禁忌禁忌：分娩止痛及哺乳期婦女止痛：分娩止痛及哺乳期婦女止痛： 支氣管哮喘支氣管哮喘 肺源性心臟病肺源性心臟病 顱腦外傷及肝功能嚴(yán)重減退者顱腦外傷及肝功能嚴(yán)重減退者 可待因可待因 codeinecodeine 作用作用 鎮(zhèn)痛：鎮(zhèn)痛： 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥 中等疼痛的止痛。中等疼痛的止痛。

9、 鎮(zhèn)咳：鎮(zhèn)咳：作為中樞性鎮(zhèn)咳藥。作為中樞性鎮(zhèn)咳藥。 哌替啶哌替啶 PethidinePethidine 藥理作用藥理作用 激動(dòng)阿片受體：激動(dòng)阿片受體：1 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：（1 1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)痛效價(jià)弱于嗎啡）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)痛效價(jià)弱于嗎啡 鎮(zhèn)靜與嗎啡相當(dāng)鎮(zhèn)靜與嗎啡相當(dāng)（2 2）抑制呼吸：與嗎啡相當(dāng)）抑制呼吸：與嗎啡相當(dāng)（3 3）其他中樞作用：致欣快、鎮(zhèn)咳）其他中樞作用：致欣快、鎮(zhèn)咳2 2、心血管系統(tǒng)：擴(kuò)血管，似嗎啡。、心血管系統(tǒng)：擴(kuò)血管，似嗎啡。3 3、平滑肌：胃腸道：興奮，不持久、平滑?。何改c道：興奮，不持久 膽道括約?。耗懙览s?。?支氣管平滑肌：支氣管平滑?。?子宮平滑

10、?。号d奮，不影響產(chǎn)程子宮平滑?。号d奮，不影響產(chǎn)程 體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 口服生物利用度低，需注射。口服生物利用度低，需注射。 應(yīng)用應(yīng)用 1 1、鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于各種劇痛：創(chuàng)傷、鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于各種劇痛：創(chuàng)傷 手術(shù)手術(shù) 內(nèi)臟絞痛：與阿托品合用內(nèi)臟絞痛：與阿托品合用 晚期癌癥：晚期癌癥： 分娩：產(chǎn)前分娩：產(chǎn)前2-42-4小時(shí)勿用小時(shí)勿用2 2、心源性哮喘和肺水腫：、心源性哮喘和肺水腫：3 3、麻醉前給藥：、麻醉前給藥：4 4、人工冬眠：、人工冬眠：“冬眠合劑冬眠合劑”+ +物理降溫物理降溫 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 一般不良反應(yīng)：一般不良反應(yīng)： 劑量過(guò)大：劑量過(guò)大： 美沙酮 methadone特點(diǎn)：口服給

11、藥療效確實(shí)鎮(zhèn)靜：?jiǎn)未谓o藥作用弱，反復(fù)用藥作用顯著 呼吸抑制、縮瞳、鎮(zhèn)咳似嗎啡 平滑肌興奮作用比嗎啡輕 創(chuàng)傷、手術(shù)、晚期癌癥引 起的劇痛。不良反應(yīng)：q蛋白結(jié)合率高。蛋白結(jié)合率高。qT1/23.7小時(shí)，但鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)；效價(jià)強(qiáng)度小時(shí)，但鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)；效價(jià)強(qiáng)度是嗎啡的是嗎啡的80倍。倍。q也產(chǎn)生明顯的欣快、呼吸抑制和成癮性。也產(chǎn)生明顯的欣快、呼吸抑制和成癮性。q心血管抑制輕：心血管抑制輕：突出優(yōu)點(diǎn)突出優(yōu)點(diǎn) v心肌收縮力心肌收縮力()；BP()； v芬太尼引起心動(dòng)過(guò)緩，可用阿托品對(duì)抗；芬太尼引起心動(dòng)過(guò)緩，可用阿托品對(duì)抗； q可引起胸壁和腹壁肌肉僵直，影響通氣可引起胸壁和腹壁肌肉僵直，

12、影響通氣 肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。芬太尼及其同系物臨臨 床床 應(yīng)應(yīng) 用用q對(duì)心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)對(duì)心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用用安全性好安全性好 。q芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。q復(fù)合全麻的組成部分。復(fù)合全麻的組成部分。 q型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼芬太尼+氟哌利多氟哌利多氟芬合氟芬合劑劑 。芬太尼及其同系物 第四節(jié)第四節(jié) 阿片受體部分激動(dòng)藥和激動(dòng)阿片受體部分激動(dòng)藥和激動(dòng)- -拮抗藥拮抗藥 噴他佐辛噴他佐辛 pentazocine

13、pentazocine為阿片受體部分激動(dòng)劑：激動(dòng)為阿片受體部分激動(dòng)劑：激動(dòng)、受體，受體，對(duì)對(duì)受體有微弱的拮抗作用。受體有微弱的拮抗作用。 藥理作用藥理作用 1 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：、中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制 似嗎啡似嗎啡 加大劑量加大劑量中樞興奮中樞興奮 成癮性小成癮性小2 2、胃腸道：、胃腸道：3 3、心血管系統(tǒng)：與嗎啡不同：、心血管系統(tǒng)：與嗎啡不同： 各種慢性劇痛各種慢性劇痛 體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 第五節(jié)第五節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥其他鎮(zhèn)痛藥 曲馬多曲馬多 tramadoltramadol 特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用似噴他佐辛特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用似噴他佐辛 速效速效 維持時(shí)間似嗎啡維持時(shí)間似嗎啡 無(wú)呼吸抑制及促組鞍釋放作用無(wú)呼吸抑制及促組鞍釋放作用 中、重度、急慢性疼痛：中、重度、急慢性疼痛： 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 布桂嗪布桂嗪 bcinnazinebcinnazine 延胡索素及羅通定延胡索素及羅通定 表 鎮(zhèn)痛藥作用比較 作用維持藥物 時(shí)間（小時(shí)） 作用 鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)靜 呼吸抑制 成癮嗎啡 45哌替啶 24美沙酮 36芬太尼 0.51噴他佐辛 24 + + + + + + + + + + + + + + + + +