藥理學(xué)第19章鎮(zhèn)痛藥

1、 第十九章 鎮(zhèn)痛藥 analgesics細目要點1.阿片生物堿類藥物 嗎啡的藥動學(xué)特點、藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)阿片類藥物濫用可待因藥理作用特點2.人工合成的鎮(zhèn)痛藥 哌替啶、芬太尼、美沙酮、曲馬多藥理作用特點3.阿片受體拮抗藥納洛酮、納曲酮的藥理作用、臨床應(yīng)用 第一節(jié) 概述 疼痛：是一種復(fù)雜的主觀感覺,是機體受 到傷害性刺激后發(fā)出的一種保護 性反應(yīng)。 疼痛的部位性質(zhì)可協(xié)助診斷： 劇烈的疼痛可致生理功能紊亂。 診斷明確，應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥； 未明，禁用。 疼痛分類:按部位: 軀體痛 內(nèi)臟痛 神經(jīng)性痛 按程度:圖:急性銳痛慢性鈍痛Examples of Pain Scales 鎮(zhèn)痛藥：作用于中樞神經(jīng)系

2、統(tǒng)，選擇性 減輕或緩解疼痛的感覺，同 時，減輕不愉快的情緒反應(yīng)， 多數(shù)藥物連續(xù)應(yīng)用易成癮 麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcotics）。第二節(jié) 阿片受體和內(nèi)源性阿片肽 嗎啡作用的研究： 1.1.嗎啡的受體：嗎啡的受體：A.A.嗎啡受體的發(fā)現(xiàn)嗎啡受體的發(fā)現(xiàn) B.B.嗎啡受體的分布嗎啡受體的分布 C.C.阿片受體亞型阿片受體亞型: : 表表: : 2.2.內(nèi)源性阿片配基：甲硫氨酸腦啡肽內(nèi)源性阿片配基：甲硫氨酸腦啡肽 亮氨酸腦啡肽亮氨酸腦啡肽 -內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽 -內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽 -內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽 強啡肽強啡肽 非肽類阿片樣物質(zhì)非肽類阿片樣物質(zhì) 3.3.內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)內(nèi)源性抗痛系統(tǒng): :圖圖: :亞型 效 應(yīng)痛 呼吸

3、 心率 血壓 瞳孔 精神情緒 欣快、成癮 鎮(zhèn)靜 ？ 欣快 表.阿片受體的亞型表.19-1阿片肽及藥物對阿片受體亞型的影響藥物對阿片受體的作用藥物對阿片受體的作用藥物藥物 受體受體激動藥激動藥 嗎啡嗎啡 + + + +可待因可待因 + + + +哌替啶哌替啶 + + +埃托啡埃托啡 + + +芬太尼芬太尼 + + - 美沙酮美沙酮 + 部分激動藥部分激動藥 噴他佐辛噴他佐辛 （+） + +烯丙嗎啡烯丙嗎啡 + （+） （+） 丁丙諾啡丁丙諾啡 （+） 拮抗藥拮抗藥納洛酮納洛酮 納曲酮納曲酮 內(nèi)源性腦啡肽作用于突觸前、后膜阿片受體，使突觸前膜內(nèi)源性腦啡肽作用于突觸前、后膜阿片受體，使突觸前膜神經(jīng)遞

4、質(zhì)釋放減少、后膜超級化，抑制痛覺傳入。神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少、后膜超級化，抑制痛覺傳入。感覺神經(jīng)元感覺神經(jīng)元接受神經(jīng)元接受神經(jīng)元腦啡肽腦啡肽SP谷氨酸谷氨酸沖動傳入腦內(nèi)沖動傳入腦內(nèi)阿片受體阿片受體感覺神經(jīng)元感覺神經(jīng)元接受神經(jīng)元接受神經(jīng)元腦啡肽腦啡肽SP谷氨酸谷氨酸沖動傳入腦內(nèi)沖動傳入腦內(nèi)阿片受體阿片受體 鎮(zhèn)痛藥的作用機制鎮(zhèn)痛藥的作用機制: :模擬內(nèi)源性阿片肽模擬內(nèi)源性阿片肽: : 與脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)與脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū) 丘腦內(nèi)側(cè)丘腦內(nèi)側(cè) 腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) 激動激動阿片受體阿片受體, ,抑制抑制P P物質(zhì)釋放和使痛覺物質(zhì)釋放和使痛覺傳入纖維超極化傳入纖維超極化, ,阻斷痛覺沖動的傳導(dǎo)

5、阻斷痛覺沖動的傳導(dǎo). .的阿片受體結(jié)合 鎮(zhèn)痛藥的分類鎮(zhèn)痛藥的分類: :按作用機制按作用機制: :阿片受體激動藥阿片受體激動藥阿片受體部分激動藥阿片受體部分激動藥其他其他 第三節(jié)第三節(jié) 嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動藥嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動藥 嗎啡嗎啡 morphinemorphine 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 藥理作用藥理作用 激動阿片受體：激動阿片受體：1.1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng): :(1)(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜： 圖 鎮(zhèn)痛特點：強：鎮(zhèn)痛特點：強： 廣：廣： 選擇性高：選擇性高： 影響情緒：影響情緒： 鎮(zhèn)靜特點：鎮(zhèn)靜特點：（2 2）抑制呼吸：特點：強：）抑制呼吸：特點：強： 持久：持久： 作

6、用機制：抑制呼吸中樞作用機制：抑制呼吸中樞 降低呼吸中樞降低呼吸中樞 對對CO2CO2的敏感性。的敏感性。（3 3）鎮(zhèn)咳：特點：強大，易成癮。）鎮(zhèn)咳：特點：強大，易成癮。 鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)咳機制：抑制延髓咳嗽中樞機制：抑制延髓咳嗽中樞（4 4）其他中樞作用：）其他中樞作用： 縮瞳：縮瞳： 機制：興奮動眼神經(jīng)縮瞳核機制：興奮動眼神經(jīng)縮瞳核 致惡心、嘔吐：興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)致惡心、嘔吐：興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū) 促進垂體釋放抗利尿激素促進垂體釋放抗利尿激素2 2、平滑?。号d奮：、平滑?。号d奮： 胃腸道：致便秘胃腸道：致便秘 膽道：膽囊內(nèi)壓升高膽道：膽囊內(nèi)壓升高 輸尿管：輸尿管： 膀胱：尿潴留膀胱：尿潴留

7、支氣管：誘發(fā)加重支氣管哮喘支氣管：誘發(fā)加重支氣管哮喘2 2、心血管系統(tǒng)：外周血管擴張、心血管系統(tǒng)：外周血管擴張體位性低血壓。體位性低血壓。 機制：引起組織胺釋放機制：引起組織胺釋放 作用于孤束核阿片受體作用于孤束核阿片受體 抑制呼吸，抑制呼吸，COCO2 2潴留。潴留。 應(yīng)用應(yīng)用 1 1、鎮(zhèn)痛：嚴重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷。、鎮(zhèn)痛：嚴重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷。 心肌梗死巨痛：心肌梗死巨痛： 膽絞痛、腎絞痛：與膽絞痛、腎絞痛：與阿托品合用阿托品合用。2 2、心源性哮喘：心源性哮喘：病理生理：病理生理： 嗎啡：鎮(zhèn)靜嗎啡：鎮(zhèn)靜 擴血管擴血管 降低呼吸中樞對降低呼吸中樞對COCO2 2的敏感性。的敏感性。3 3、止

8、瀉：、止瀉： 不良反應(yīng)和應(yīng)用注意事項不良反應(yīng)和應(yīng)用注意事項 一般不良反應(yīng)：一般不良反應(yīng)：耐受性和成癮性：耐受性和成癮性： SYMPTOMS OF WITHDRAWAL Picture from: www.schoolscience.co.uk/./4/ biology/medicines/drugs4.html禁忌禁忌：分娩止痛及哺乳期婦女止痛：分娩止痛及哺乳期婦女止痛： 支氣管哮喘支氣管哮喘 肺源性心臟病肺源性心臟病 顱腦外傷及肝功能嚴重減退者顱腦外傷及肝功能嚴重減退者 可待因可待因 codeinecodeine 作用作用 鎮(zhèn)痛：鎮(zhèn)痛： 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥 中等疼痛的止痛。中等疼痛的止痛。

9、 鎮(zhèn)咳：鎮(zhèn)咳：作為中樞性鎮(zhèn)咳藥。作為中樞性鎮(zhèn)咳藥。 哌替啶哌替啶 PethidinePethidine 藥理作用藥理作用 激動阿片受體：激動阿片受體：1 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：（1 1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)痛效價弱于嗎啡）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)痛效價弱于嗎啡 鎮(zhèn)靜與嗎啡相當鎮(zhèn)靜與嗎啡相當（2 2）抑制呼吸：與嗎啡相當）抑制呼吸：與嗎啡相當（3 3）其他中樞作用：致欣快、鎮(zhèn)咳）其他中樞作用：致欣快、鎮(zhèn)咳2 2、心血管系統(tǒng)：擴血管，似嗎啡。、心血管系統(tǒng)：擴血管，似嗎啡。3 3、平滑肌：胃腸道：興奮，不持久、平滑?。何改c道：興奮，不持久 膽道括約?。耗懙览s?。?支氣管平滑肌：支氣管平滑?。?子宮平滑

10、?。号d奮，不影響產(chǎn)程子宮平滑肌：興奮，不影響產(chǎn)程 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 口服生物利用度低，需注射?？诜锢枚鹊?，需注射。 應(yīng)用應(yīng)用 1 1、鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于各種劇痛：創(chuàng)傷、鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于各種劇痛：創(chuàng)傷 手術(shù)手術(shù) 內(nèi)臟絞痛：與阿托品合用內(nèi)臟絞痛：與阿托品合用 晚期癌癥：晚期癌癥： 分娩：產(chǎn)前分娩：產(chǎn)前2-42-4小時勿用小時勿用2 2、心源性哮喘和肺水腫：、心源性哮喘和肺水腫：3 3、麻醉前給藥：、麻醉前給藥：4 4、人工冬眠：、人工冬眠：“冬眠合劑冬眠合劑”+ +物理降溫物理降溫 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 一般不良反應(yīng)：一般不良反應(yīng)： 劑量過大：劑量過大： 美沙酮 methadone特點：口服給

11、藥療效確實鎮(zhèn)靜：單次給藥作用弱，反復(fù)用藥作用顯著 呼吸抑制、縮瞳、鎮(zhèn)咳似嗎啡 平滑肌興奮作用比嗎啡輕 創(chuàng)傷、手術(shù)、晚期癌癥引 起的劇痛。不良反應(yīng)：q蛋白結(jié)合率高。蛋白結(jié)合率高。qT1/23.7小時，但鎮(zhèn)痛作用強、作用時間長；效價強度小時，但鎮(zhèn)痛作用強、作用時間長；效價強度是嗎啡的是嗎啡的80倍。倍。q也產(chǎn)生明顯的欣快、呼吸抑制和成癮性。也產(chǎn)生明顯的欣快、呼吸抑制和成癮性。q心血管抑制輕：心血管抑制輕：突出優(yōu)點突出優(yōu)點 v心肌收縮力心肌收縮力()；BP()； v芬太尼引起心動過緩，可用阿托品對抗；芬太尼引起心動過緩，可用阿托品對抗； q可引起胸壁和腹壁肌肉僵直，影響通氣可引起胸壁和腹壁肌肉僵直，

12、影響通氣 肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。芬太尼及其同系物臨臨 床床 應(yīng)應(yīng) 用用q對心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)對心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用用安全性好安全性好 。q芬太尼是當前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。芬太尼是當前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。q復(fù)合全麻的組成部分。復(fù)合全麻的組成部分。 q型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼芬太尼+氟哌利多氟哌利多氟芬合氟芬合劑劑 。芬太尼及其同系物 第四節(jié)第四節(jié) 阿片受體部分激動藥和激動阿片受體部分激動藥和激動- -拮抗藥拮抗藥 噴他佐辛噴他佐辛 pentazocine

13、pentazocine為阿片受體部分激動劑：激動為阿片受體部分激動劑：激動、受體，受體，對對受體有微弱的拮抗作用。受體有微弱的拮抗作用。 藥理作用藥理作用 1 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：、中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 特點：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制特點：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制 似嗎啡似嗎啡 加大劑量加大劑量中樞興奮中樞興奮 成癮性小成癮性小2 2、胃腸道：、胃腸道：3 3、心血管系統(tǒng)：與嗎啡不同：、心血管系統(tǒng)：與嗎啡不同： 各種慢性劇痛各種慢性劇痛 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 第五節(jié)第五節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥其他鎮(zhèn)痛藥 曲馬多曲馬多 tramadoltramadol 特點：鎮(zhèn)痛作用似噴他佐辛特點：鎮(zhèn)痛作用似噴他佐辛 速效速效 維持時間似嗎啡維持時間似嗎啡 無呼吸抑制及促組鞍釋放作用無呼吸抑制及促組鞍釋放作用 中、重度、急慢性疼痛：中、重度、急慢性疼痛： 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 布桂嗪布桂嗪 bcinnazinebcinnazine 延胡索素及羅通定延胡索素及羅通定 表 鎮(zhèn)痛藥作用比較 作用維持藥物 時間（小時） 作用 鎮(zhèn)痛 鎮(zhèn)靜 呼吸抑制 成癮嗎啡 45哌替啶 24美沙酮 36芬太尼 0.51噴他佐辛 24 + + + + + + + + + + + + + + + + +