第十二 章細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)-炎癥與抗炎平衡

1、第十二章第十二章 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)-炎癥與抗炎平衡炎癥與抗炎平衡 人類免疫應(yīng)答是一個(gè)高度復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng)和復(fù)雜的控制因子網(wǎng)絡(luò)。在這個(gè)復(fù)雜的控制網(wǎng)絡(luò)中，病原體的入侵或機(jī)體衰老、損傷或壓力作用促使一系列的炎癥細(xì)胞因子合成與分泌，這些炎癥細(xì)胞因子可以激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)（包括先天免疫和獲得性免疫）來對(duì)抵御和消滅入侵者。但是一旦入侵者被消滅，機(jī)體還必需有能力恢復(fù)原來的穩(wěn)定狀態(tài)，這就需要抗炎細(xì)胞因子的分泌?？寡装Y細(xì)胞因子和特異性細(xì)胞因子的抑制因子。在生理?xiàng)l件下，這些細(xì)胞因子或炎癥細(xì)胞因子的抑制因子作用于免疫細(xì)胞或作用于免疫調(diào)節(jié)元件（或受體），以限定持續(xù)的或者過頭的炎癥反應(yīng)。在病理?xiàng)l件下，可能正是由于

2、這些抗炎癥的介導(dǎo)者沒有提供對(duì)疾病所產(chǎn)生的炎癥足夠的控制，或者過度抑制了疾病所引起的發(fā)炎活性和免疫應(yīng)答，從而造成機(jī)體抗感染能力的下降，引起反復(fù)感染。 第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò) 一、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)一、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò) 研究人員在對(duì)細(xì)胞因子的不斷研究中，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子是一種在機(jī)體內(nèi)十分微量，主要是通過相應(yīng)的細(xì)胞受體起作用的，一般分子量低于10kd，多數(shù)分布在3kd左右的多肽，通過血液或淋巴液進(jìn)行傳遞，通過自分泌、內(nèi)分泌或旁分泌進(jìn)行細(xì)胞之間的通訊和信號(hào)交流，極低的劑量（一般都在微克劑，甚至更低劑量）起作用，如此一來，細(xì)胞因子構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，將機(jī)體的免疫防御細(xì)胞連接在一起形成體格復(fù)雜

3、而龐大的免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，而且這樣一個(gè)網(wǎng)絡(luò)還和內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦神經(jīng)系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)相互作用控制著整個(gè)機(jī)體的生命活動(dòng)（這些在前面幾章都已經(jīng)詳細(xì)敘述）。其免疫網(wǎng)絡(luò)的形成總結(jié)如圖12.1和12.2。 圖12.1 細(xì)胞因子通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌進(jìn)行近距離和遠(yuǎn)距離的通訊，形成一個(gè)復(fù)雜的對(duì)免疫細(xì)胞的作用系統(tǒng)。圖12.2 不同的細(xì)胞因子，特別是抗炎和炎癥細(xì)胞因子和不同的細(xì)胞之間形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和免疫細(xì)胞的作用和通訊網(wǎng)絡(luò)。這些相互作用主要是通過一種細(xì)胞因子的多效性和多種細(xì)胞因子的同效性、一種細(xì)胞因子可以和多種細(xì)胞受體結(jié)合，而多種細(xì)胞因子也可以和同種細(xì)胞受體結(jié)合等，從而形成了一個(gè)非線性的細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞的網(wǎng)

4、絡(luò)系統(tǒng)，集體正式通過這一復(fù)雜系統(tǒng)抵御入侵者并維護(hù)自身的穩(wěn)定性。本圖改良自張玲的課件。 二、炎癥和抗炎細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡的維護(hù)二、炎癥和抗炎細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡的維護(hù) 誘發(fā)炎癥的細(xì)胞因子和抗炎癥的細(xì)胞因子之間的動(dòng)態(tài)的和不斷的相互作用和平衡是人類免疫系統(tǒng)的重要組成部分。通過這些細(xì)胞因子及其抑制因子之間的相互作用對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。因?yàn)槭聦?shí)上，免疫系統(tǒng)具有非常多的調(diào)節(jié)多種具有相似生理作用因素的途徑。而且，除了白細(xì)胞介素1（IL-1）的受體具有拮抗劑(IL-1ra)之外，幾乎所有的抗炎癥的細(xì)胞因子還都同時(shí)具有至少部分誘發(fā)炎癥的活性。任何細(xì)胞因子的這種復(fù)合效應(yīng)都依賴于細(xì)胞因子的釋放時(shí)機(jī)、它

5、起作用的局部環(huán)境、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手或協(xié)同元素的存在情況、細(xì)胞因子的受體密度和對(duì)每一種細(xì)胞因子的響應(yīng)情況。這就是為什么科學(xué)家著迷于細(xì)胞因子的生物學(xué)研究的主要原因！(其實(shí)這同時(shí)也讓人感到棘手！)。 遺傳因素、環(huán)境因素、微生物因素和食品因素等都會(huì)對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生擾動(dòng)，可能會(huì)成為機(jī)體生病的重要原因4-8。也就是說，如果遇到病原體入侵，機(jī)體不能充分激活自己的免疫系統(tǒng)來消滅入侵者，就會(huì)因免疫力低下而得病，甚至反復(fù)感染；相反，如果機(jī)體消滅入侵者以后不能及時(shí)恢復(fù)正常狀態(tài)或者免疫應(yīng)答過了頭，也會(huì)造成自身免疫損傷和炎癥性疾病。顯然，這恰恰和我國(guó)古人的“陰”“陽(yáng)”平衡的思想相吻合。中國(guó)的古代哲人們?cè)缇驼J(rèn)識(shí)到機(jī)體有陰陽(yáng)兩個(gè)

6、因素在機(jī)體內(nèi)此消彼長(zhǎng)地起作用，而且中國(guó)人最先發(fā)現(xiàn)這兩種因素之間的平衡對(duì)機(jī)體健康所起的關(guān)鍵作用。而越來越多的研究證明，大致上可以把這些復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的細(xì)胞因子分成兩大部分：炎癥細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，它們的失衡就會(huì)造成疾病，所以維護(hù)其平衡就可以治療和預(yù)防疾病。幾種有代表性的炎癥和抗炎細(xì)胞因子及其平衡可以示意如圖12.3。 圖12.3 炎癥細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡是維持機(jī)體正常免疫狀態(tài)、抗病、自身穩(wěn)定性和正常生理活動(dòng)的關(guān)鍵因素，炎癥細(xì)胞因子主要是負(fù)責(zé)在病原體入侵時(shí)激活機(jī)體的先天和獲得性免疫系統(tǒng)，來消滅入侵者，而抗炎細(xì)胞因子則主要是在消滅入侵者以后消除炎癥使機(jī)體恢復(fù)到正常免疫和生理水平

7、。如果免疫力低下，機(jī)體就會(huì)得病，反復(fù)感染；如果不能在消滅入侵者之后及時(shí)消除炎癥，機(jī)體就會(huì)得炎癥性疾病。 第二節(jié)第二節(jié) 抗炎細(xì)胞因子及其炎癥治療作用抗炎細(xì)胞因子及其炎癥治療作用 抗炎細(xì)胞因子是一系列免疫調(diào)節(jié)分子，這些分子可對(duì)前炎癥細(xì)胞因子作出響應(yīng)。細(xì)胞因子和調(diào)控人體免疫應(yīng)答的特異性的抑制因子和可溶性的細(xì)胞因子受體相呼應(yīng)。它們?cè)谏眢w組織炎癥和病理狀態(tài)中的生理作用和病理作用日益被識(shí)別出來。主要的抗炎癥細(xì)胞因子包括：IL-1 受體拮抗劑（receptor antagonist），IL-4，IL-6，IL-10，IL-11和 IL-13。IL-1特異性細(xì)胞因子受體，腫瘤壞死因子(tumor necros

8、is factor-)和IL-18也具有炎癥細(xì)胞因子的抑制劑的作用。這些抗炎癥細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子受體就是本綜述的焦點(diǎn)。同時(shí)本文也綜述了這些抗炎癥細(xì)胞因子的發(fā)展和治療學(xué)應(yīng)用?，F(xiàn)將主要的抗炎癥細(xì)胞因子和細(xì)胞因子的抑制因子列于表12.1和表12.2。本節(jié)中對(duì)抗炎癥細(xì)胞因子的功能的定義是具有抑制白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)和其它主要的引起炎癥的細(xì)胞因子中任何一種或幾種細(xì)胞因子活性的功能。CD4+ 輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)可以依照不同的細(xì)胞環(huán)境分化為兩個(gè)功能性的亞類，產(chǎn)生細(xì)胞因子型的CD4+輔助細(xì)胞依據(jù)其細(xì)胞因子的產(chǎn)生情況可以分為兩種類型：Th1和Th2型細(xì)胞。相似的功能系統(tǒng)已

9、經(jīng)用來描述CD8+ 細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+ T1和CD8+ T2細(xì)胞)。 表12.1 具有抗炎癥作用的細(xì)胞因子 細(xì)胞因子細(xì)胞來源主要活性IL-1ra單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，樹突細(xì)胞IL-1和 IL-1介導(dǎo)的IL-1細(xì)胞受體水平上的細(xì)胞活性的特異性拮抗劑IL-4T細(xì)胞(Th2),肥大細(xì)胞，B細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)Th2淋巴細(xì)胞發(fā)育；抑制LPS誘導(dǎo)的發(fā)炎細(xì)胞因子合成IL-6T細(xì)胞，B細(xì)胞，單核細(xì)胞, PMNs抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素1(IL-1)IL-10單核/巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞 (Th2)，B細(xì)胞抑制單核/巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子的合成，抑制Th1型淋巴細(xì)胞應(yīng)答IL-

10、11基質(zhì)細(xì)胞，纖維原細(xì)胞抑制單核/巨噬細(xì)胞的發(fā)炎性細(xì)胞因子響應(yīng)，促進(jìn)Th2淋巴細(xì)胞的響應(yīng)IL-13T細(xì)胞(Th2)分流同型的IL-4和IL-4受體；衰減單核/巨噬細(xì)胞功能TGF-在很多細(xì)胞系中組成型表達(dá)抑制單核/巨噬細(xì)胞MHC-II表達(dá)和發(fā)炎細(xì)胞因子合成PMN = 多形核白細(xì)胞。表12.2 具有抗炎癥作用的可溶性細(xì)胞因子受體。 可溶性受體細(xì)胞來源主要活性可溶性TNF受體p55 (sTNFRI或 sTNFRp55)多種細(xì)胞系在循環(huán)中結(jié)合到TNF三聚體上，防止膜結(jié)合TNF-受體-TNF配基相互作用可溶性TNF受體p75 (sTNFRII或 sTNFRp75)多種細(xì)胞系在循環(huán)中結(jié)合到TNF三聚體上，

11、防止膜結(jié)合TNF-受體-TNF配基相互作用可溶性IL-1受體2型 (sIL-1RII)B細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，骨髓前體細(xì)胞在血漿中結(jié)合到循環(huán)的IL-1配基上，防止IL-1結(jié)合到IL-1受體1型上膜結(jié)合IL-1受體2型(mIL-1RII)B細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，骨髓前體細(xì)胞誘捕缺少細(xì)胞內(nèi)信號(hào)功能的受體，與1型IL-1R競(jìng)爭(zhēng)IL-1配基結(jié)合到細(xì)胞膜上IL-18結(jié)合蛋白(IL-18BP)脾細(xì)胞，很多其他細(xì)胞系IL-18受體可溶性細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，作為誘捕受體功能和結(jié)合循環(huán)的IL-18 Th1-型細(xì)胞分泌高水平的IL-2，TNF-和干擾素(IFN-)。這可以活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的抗擊入侵到細(xì)胞內(nèi)的病原體

12、的免疫應(yīng)答。Th2-型細(xì)胞產(chǎn)生多種抗炎癥的細(xì)胞因子，包括：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、和IL-13。Th1和Th2兩種細(xì)胞也產(chǎn)生少量的TNF-、單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和 IL-3。Th2-型細(xì)胞因子促進(jìn)抗擊細(xì)胞外的病原體的體液免疫應(yīng)答。Th1-和Th2-型細(xì)胞因子之間的交互抑制使功能性Th細(xì)胞應(yīng)答極化為細(xì)胞介導(dǎo)的或體液免疫應(yīng)答?？寡装Y細(xì)胞因子對(duì)T-細(xì)胞活化的控制是這個(gè)過程的早期的關(guān)鍵性的控制因素(圖12.4 )。 圖12.4 在T細(xì)胞分化中抗炎癥細(xì)胞因子的作用和由CD4+Th細(xì)胞響應(yīng)所產(chǎn)生的Th1和Th2的極化作用。實(shí)線表示刺激途徑，點(diǎn)線表示抑制途徑。AP

13、C：抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cell)；Th0：未被授權(quán)的CD4+ Th 細(xì)胞前體 一、主要抗炎癥細(xì)胞因子一、主要抗炎癥細(xì)胞因子 1、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素IL-1拮抗劑（拮抗劑（IL-1ra） IL-1ra是一種152個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，其功能是作為IL-1家系的兩個(gè)另外的功能成員IL-1和IL-1的特異性抑制因子。人類IL-1ra基因是在2號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，緊挨著IL-1 和IL-1基因。遺傳學(xué)研究表明，IL-1ra是從其先祖基因IL-1在脊椎動(dòng)物早期部分?jǐn)U增演化而來。IL-1ra和IL-1具有26%的氨基酸同源序列，和IL-1則具有差不多19%的同源氨基

14、酸序列。IL-1ra的三維立體結(jié)構(gòu)相似于IL-1和IL-1，而且存在一系列反平行的折疊，形成一個(gè)緊密的桶狀結(jié)構(gòu)。IL-1ra可以通過在IL-1受體水平上競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-1和IL-1功能性配基，鈍化其功能。IL-1ra對(duì)I型膜結(jié)合受體IL-1(80 kd)的親合力相同或略大于IL-1 和IL-1。IL-1ra 不能高親和力地結(jié)合到II型(68 kd) IL-1 受體上。IL-1結(jié)合到它的受體上之后，即在I型受體和一個(gè)特殊的第二種蛋白，也就是所謂的IL-1受體輔助蛋白（IL-1 receptor-accessory protein）之間形成一個(gè)二聚體，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)就出現(xiàn)了。IL-1ra將以高親和力

15、和I型 IL-1受體結(jié)合，但是不能和IL-1受體輔助蛋白的受體結(jié)合。這樣以來，占據(jù)膜結(jié)合IL-1受體結(jié)合位點(diǎn)，通過空間上的抑制，就防止了IL-1a 或 IL-1對(duì)細(xì)胞的激活作用。 IL-1ra 是由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成的，然后釋放到體液循環(huán)中，在脂多糖（LPS）對(duì)志愿者的刺激時(shí)，不論是IL-1 或IL-1都超過正常水平的一百倍以上。IL-1ra和IL-1 的合成在它們自己的啟動(dòng)子位點(diǎn)具有不同的調(diào)控方式。雖然纖細(xì)菌的LPS刺激IL-1和IL-1ra兩者的合成，但是其它的刺激則產(chǎn)生IL-1ra和IL-1不同的釋放?？寡装Y細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-10、和IL-13抑制IL-1的合成，但是

16、它們卻刺激IL-1ra的合成。在人類群體中，IL-1ra的合成的遺傳控制室多態(tài)性的。其控制區(qū)域定位于IL-1ra基因的內(nèi)含子2中，其變化依賴于86個(gè)堿基對(duì)的直接重復(fù)序列的加倍數(shù)目。該位點(diǎn)的DNA的多態(tài)性可能決定了IL-1ra的合成比率和宿主對(duì)炎癥刺激的響應(yīng)。相對(duì)于IL-1a或IL-1合成來說，IL-1ra的過渡合成抑制可能會(huì)增加機(jī)體對(duì)多種人病原體，如萊姆關(guān)節(jié)炎、肺結(jié)核、和多種傳染病的敏感性。相反地，如果IL-1ra 在肺部合成不足，則可能造成對(duì)肺的嚴(yán)重傷害，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS) 。因?yàn)镮L-1是一種在多種系統(tǒng)炎癥狀態(tài)中具有非常突出的誘發(fā)炎癥作用的細(xì)胞因子。所以作為IL

17、-1的抑制因子的IL-1ra得到了廣泛關(guān)注和臨床學(xué)實(shí)驗(yàn)研究。盡管已經(jīng)有有利的證據(jù)表明IL-1在細(xì)菌性膿血癥發(fā)病機(jī)理中具有重要作用，但是，IL-ra對(duì)嚴(yán)重膿血癥治療的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果卻是令人失望的。盡管如此，IL-1ra 仍然對(duì)于難以控制的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提供了一個(gè)非常由前景的治療藥物見表12.3。 表12.3 抗炎癥細(xì)胞因子和可溶性細(xì)胞因子抑制劑現(xiàn)行的 和未來的治療應(yīng)用。 細(xì)胞因子/可溶性細(xì)胞因子受體臨床試驗(yàn)情況IL-1ra風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(II/III其臨床試驗(yàn))IL-10防止急性肺損傷(I期臨床)；腸道缺血再灌注損傷(I期臨床)；炎癥性腸病(II期臨床)；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(I期臨床)；牛皮癬，多

18、發(fā)性硬化(II期臨床早期)IL-11化學(xué)治療引起的血小板減少(已經(jīng)被認(rèn)可)；腸道缺血再灌注損傷(II期臨床)；化療誘導(dǎo)的粘膜炎 (II期臨床); 牛皮癬(I期臨床)Fc 融合蛋白（TNFR* (p75)）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療(已被認(rèn)可)*TNFR = TNF受體2、白細(xì)胞介素（、白細(xì)胞介素（IL-4） IL-4 是一種穩(wěn)定作用于Th細(xì)胞高效多能的細(xì)胞因子。IL-4的早期分泌對(duì)Th細(xì)胞分化為Th2樣細(xì)胞有極化作用。Th2-型細(xì)胞分泌自己的IL-4，和隨后的自分泌(autocrine) 產(chǎn)生的IL-4 維持增殖。Th2-細(xì)胞分泌的IL-4和IL-10將通過下調(diào)巨噬細(xì)胞起源的IL-12和抑制Th1細(xì)胞的

19、分化導(dǎo)致Th1響應(yīng)的抑制。IL-4 是一種20kd 的糖蛋白，由來自肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞系統(tǒng)的成熟的Th2細(xì)胞分泌。IL-4 驅(qū)動(dòng)Th2細(xì)胞響應(yīng)，介導(dǎo)肥大細(xì)胞的聚集和活化，通過刺激B細(xì)胞分化為IgE分泌細(xì)胞來刺激IgE抗體的產(chǎn)生。IL-4具有顯著地抑制發(fā)炎性細(xì)胞因子表達(dá)和釋放的作用。它能夠屏蔽或者抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，包括：IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8、和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-1a.。它還顯示出巨噬細(xì)胞毒活性，殺寄生蟲活性和巨噬細(xì)胞分泌一氧化氮的活性。與其對(duì)發(fā)炎性細(xì)胞因子合成的抑制活性相對(duì)照，它還具有刺激細(xì)胞因子抑制劑IL-1ra的作用。IL-4對(duì)細(xì)菌感染的免疫學(xué)作用

20、是復(fù)雜的，至今并沒有徹底搞清楚。IL-4已經(jīng)顯示出增強(qiáng)清除來自革蘭氏陰性菌肺炎動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ头谓M織的綠膿桿菌的活性。在革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染模型中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IL-4對(duì)金黃色葡萄球菌具有生長(zhǎng)因子活性，導(dǎo)致系統(tǒng)性感染和系統(tǒng)性膿血癥的加重。IL-4對(duì)系統(tǒng)性感染的作用并不十分清楚，需要做進(jìn)一步的臨床調(diào)查。 3、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素6（IL-6） IL-6 曾經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間地被認(rèn)定為是由LPS、TNF-和IL-1一起誘導(dǎo)的發(fā)炎性細(xì)胞因子。IL-6也經(jīng)常被用作發(fā)炎細(xì)胞因子系統(tǒng)性激活的標(biāo)志。但是現(xiàn)在看來，像其它細(xì)胞因子一樣，IL-6既具有發(fā)炎作用又具有抗炎作用。雖然IL-6的確具有誘導(dǎo)急性期蛋白響應(yīng)的作用，但是也具有

21、抗炎癥作用。近來從IL-6敲除實(shí)驗(yàn)所得出的結(jié)果表明IL-6，像gp130受體配基家系的其它成員一樣，作為一種主要的抗炎癥細(xì)胞因子。在作用于其特異性a受體之后，IL-6與遍在的gp130傳遞單位結(jié)合成復(fù)合物。IL-6 屬于gp130受體配基，包括 IL-11，白血病抑制因子、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)、制瘤素M(oncostatin M)，和心營(yíng)養(yǎng)素-I(Cardiotrophin-1)。由于這些多肽分子使用共同的細(xì)胞受體，所以它們具有和IL-6共同的生理活性。IL-6下調(diào)IL-1和TNF的合成。當(dāng)像IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- (TGF-

22、)這樣的抗炎癥細(xì)胞因子幾乎不能起作用時(shí)，IL-6可以衰減發(fā)炎性細(xì)胞因子的合成。在志愿者身上的實(shí)驗(yàn)表明，IL-6誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)激素的合成和促進(jìn)IL-1ra 和可溶性TNF受體的釋放。與此同時(shí)，IL-6還可以抑制發(fā)炎細(xì)胞因子，如GM-CSF、IFN-、和MIP-2的合成。根據(jù)這些免疫學(xué)作用的凈結(jié)果，IL-6還是放在抗炎癥細(xì)胞因子類比較合適。 4、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素-10（IL-10） 在人類免疫應(yīng)答中，IL-10是已知所發(fā)現(xiàn)的抗炎癥細(xì)胞因子中最重要的。它是一種有效的Th1型細(xì)胞因子的抑制因子，包括兩種IL-2 和IFN-。這種活性是最早制定的細(xì)胞因子的合成抑制因子。而且，它作為Th2淋巴細(xì)胞因

23、子，IL-10也是一種有效的單核/巨噬細(xì)胞發(fā)炎因子前體合成的抑制劑。IL-10主要是由 CD4+ Th2、單核細(xì)胞、B-細(xì)胞合成的，在循環(huán)系統(tǒng)中，是以兩個(gè)160個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)緊密結(jié)合為同型二聚體。當(dāng)其和110kd的細(xì)胞受體緊密結(jié)合以后，IL-10抑制單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、粒細(xì)胞集落刺激因子、MIP-1、和MIP-248-50。IL-10 抑制主要組織相容性抗原II分子在細(xì)胞表面的表達(dá)、B7輔助分子、 LPS識(shí)別和信號(hào)分子CD14。它還抑制嗜中性粒細(xì)胞核自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。IL-10抑制核因子B (NF-B)在LPS刺激以后的轉(zhuǎn)移，促進(jìn)

24、發(fā)炎細(xì)胞因子前體的mRNA的降解。除此之外，IL-10還可以衰減TNF受體在細(xì)胞表面的表達(dá)，促進(jìn)TNF受體的脫落。 5、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素11（IL-11） IL-11是一種178個(gè)氨基酸殘基無糖基多肽細(xì)胞因子，最早分離于造血系統(tǒng)。IL-11 具有很多類似于IL-6的功能，包括通常用gp130受體配基復(fù)合物作為信號(hào)傳遞途徑。IL-11可以結(jié)合到自己獨(dú)特的IL-11受體上，而后再與靶細(xì)胞膜上的gp130形成復(fù)合物，IL-11被描述為造血生長(zhǎng)因子，這主要是因?yàn)樗哂写碳ぱㄐ纬傻奶厥饣钚?。最近，IL-11已經(jīng)被批準(zhǔn)為化學(xué)治療誘導(dǎo)的骨髓抑制的血小板滋補(bǔ)劑進(jìn)行臨床治療。IL-11和它作為造血生長(zhǎng)因

25、子的功能不同的是，它還具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，這一點(diǎn)已經(jīng)日趨明了。IL-11已經(jīng)顯示出具有減少IL-1和TNF在巨噬細(xì)胞被單核/巨噬細(xì)胞系合成的上調(diào)抑制因子NF-B作用時(shí)的合成。抑制性NF-B可以防止 NF-B轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，在那里，NF-B的功能是增強(qiáng)發(fā)炎細(xì)胞因子前體的轉(zhuǎn)錄。IL-11也顯示出抑制CD4+ T細(xì)胞合成 IFN-和IL-2的功能。IL-11是作用于Th2-型細(xì)胞因子，誘導(dǎo)IL-4和抑制Th1-型細(xì)胞因子。IL-11不能誘導(dǎo)IL-10或TGF-的合成。這表明，IL-11是一種Th1淋巴細(xì)胞的抑制劑，并不是直接作為IL-10的誘導(dǎo)劑。IL-11在循環(huán)系統(tǒng)中很少測(cè)定到，但是，在炎癥部位

26、已經(jīng)測(cè)定到具有生理活性，例如發(fā)炎型關(guān)節(jié)炎或發(fā)炎型腸炎?，F(xiàn)在IL-11已經(jīng)作為幾種潛在的免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了臨床試驗(yàn)（見表12.3）。 6、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素13（IL-13） IL-13，是一種活化的T細(xì)胞分泌的，在離體條件下對(duì)B-細(xì)胞和人單核細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)劑。它是一種132個(gè)氨基酸殘基無糖基的蛋白質(zhì)，分子量在10 kd左右。人IL-13基因緊挨著IL-4基因，順延4.5-kb DNA序列，在5q31染色體，說明它們有共同的起源。IL-13 和IL-4 擁有一個(gè)共同的細(xì)胞受體， (IL-4之I-型受體)，說明這兩種抗炎細(xì)胞因子之間具有很多的相似性。IL-4和IL-13只具有20%到25

27、%氨基酸序列同源性，但是它們都具有一個(gè)-螺旋區(qū)，這是它們的活性所必需的，它們的這一部分序列高度同源。IL-4 和 IL-13之間主要功能上的區(qū)別在于對(duì)T細(xì)胞的作用。IL-4 主要介導(dǎo)Th2細(xì)胞分化、增殖和活化，而IL-13對(duì)T細(xì)胞的作用甚微。IL-13可以下調(diào)單核細(xì)胞TNF、IL-1、IL-8、和 MIP-1的合成，對(duì)于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面分子的表達(dá)具有重要作用。IL-13上調(diào)整合素2和主要組織相容性抗原(MHC)II在細(xì)胞表面的表達(dá)，下調(diào) CD14和Fc 受體的表達(dá)。IL-13抑制NF-B在巨噬細(xì)胞中的活性，保護(hù)在動(dòng)物模型中LPS誘導(dǎo)的致命性作用。IL-13抑制IgG免疫復(fù)合物沉積所造成的

28、肺部炎癥損傷。在IgG免疫復(fù)合物沉積的鼠肺中外部給藥-抗炎癥細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)具有最大抑制活性的細(xì)胞因子是：IL-13 、IL-10、接下來就是IL-4和IL-6。IL-13在臨床上的潛在的治療作用尚需進(jìn)一步的研究。 7、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- （TGF-） TGF-是以一種非活性的前體形式合成出來，在發(fā)揮其生物活性時(shí)需要激活?；罨姆肿邮且环N25 kd分子量，由兩個(gè)12.5 kd二硫鍵相連的單體組成一個(gè)二聚體。它屬于一個(gè)大于20個(gè)有區(qū)別但又結(jié)構(gòu)相似的二聚體蛋白的超家系，在哺乳動(dòng)物中，TGF-有三種異構(gòu)體表達(dá)(定義為：TGF-13)。 TGF-對(duì)細(xì)胞分化、增殖、和細(xì)胞外基質(zhì)的形成等重要的調(diào)節(jié)

29、因子。在離體條件下，它可以抑制外胚層衍生的細(xì)胞生長(zhǎng)。TGF- 誘導(dǎo)人類支氣管上皮扁平細(xì)胞的分化。TGF-已經(jīng)顯示出抑制泡狀I(lǐng)I型細(xì)胞增殖和減少表面化蛋白A在人類肺臟體外培養(yǎng)和人類肺部腺體癌細(xì)胞系的表達(dá)。TGF- 顯然對(duì)由多種有害制劑所造成的急性肺損傷纖維增生期有作用。它在通過減少蛋白酶合成和增加蛋白酶抑制劑的合成，從而增加胞外基質(zhì)蛋白的降解來調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)方面也有作用。像很多細(xì)胞因子一樣，TGF-既具有發(fā)炎作用也具有抗炎作用。其作用是作為一個(gè)生物開關(guān)，對(duì)抗或改良其它細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的作用。當(dāng)然其它細(xì)胞因子的存在可能也調(diào)整細(xì)胞對(duì)TGF-的響應(yīng)，這種作用可能不同于對(duì)細(xì)胞活性狀態(tài)的依賴性。TGF-

30、還具有轉(zhuǎn)變發(fā)炎活性為控制和修復(fù)功能的作用。TGF-常常表現(xiàn)出完全不同的在某些組織起免疫增強(qiáng)活性而在體循環(huán)中則表現(xiàn)為免疫抑制作用。TGF-1可以抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化和增殖，限制IL-2、IFN-、和TNF的合成。TGF-1相似于IL-10 作為單核/巨噬細(xì)胞衰減活化劑。然而，TGF-和IL-10相比很少發(fā)揮抑制因子的作用，也很少作用于IL-1的生成。在TGF-1基因敲除小鼠中可以觀察到嚴(yán)重的和無控制的炎癥反應(yīng)，這說明TGF- 的確作為一種內(nèi)生的抗炎癥細(xì)胞因子。 二、作為抗炎癥分子的可溶性細(xì)胞因子受體二、作為抗炎癥分子的可溶性細(xì)胞因子受體 人TNF-的1型（p55）和2型（p75）受體可能作為

31、一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)換單位存在于細(xì)胞膜上或者以溶解的形式存在于細(xì)胞外的液體中。TNF受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域可能溶解于體循環(huán)中，它們于膜結(jié)合的TNF受體相比，以一定的親和力保留了結(jié)合TNF-配體的能力?？扇苄允荏w和膜結(jié)合型受體競(jìng)爭(zhēng)與TNF結(jié)合。大量的可溶性TNF受體在靶組織上作為TNF活性的特異性抑制因子發(fā)揮作用。膜結(jié)合的TNF 受體易受靶組織的作用而脫落，同時(shí)也傾向于使這些組織的TNF活性不再敏感。我們應(yīng)該注意到，TNF受體在某些情況下可能發(fā)揮收縮TNF作用而不是對(duì)抗TNF的功能。已知這種作用特異性地發(fā)生在TNF的2型（p75）可溶性受體上?？扇苄詐75 TNF受體可能在循環(huán)中結(jié)合到TNF-上，延長(zhǎng)它在循環(huán)

32、中的半衰期。由于TNF-可以很容易和II型受體分離，所以最終結(jié)果可能是延長(zhǎng)TNF在體循環(huán)中潛在的有害作用。I型和II型受體的確在各種各樣的系統(tǒng)性炎癥和其它病理狀態(tài)下在人體循環(huán)中可以檢測(cè)到。這種可溶性受體的濃度可以足夠消除系統(tǒng)性TNF活性。 可溶性IL-1受體也可以在某些病理狀態(tài)下測(cè)定到。所發(fā)現(xiàn)的可溶性受體主要是IL-1的II型(p68)受體?？扇苄訧L-1受體將結(jié)合到IL-1和IL-1上，雖然它們并不以高親和力和IL-1受體拮抗劑結(jié)合。IL-1的2型受體顯示出主要作為誘捕溶解和膜結(jié)合形式的受體的功能。II型受體具有一個(gè)短的轉(zhuǎn)膜結(jié)構(gòu)域，不具有激活信號(hào)傳遞途徑的能力。顯然其功能是作為一個(gè)誘捕分子以防止IL-1 和IL-1 和1型IL-1受體結(jié)合的功能。研究證明，炎癥細(xì)胞因子前體IL-