肝性腦病修改

1、會計學1肝性腦病修改肝性腦病修改第1頁/共76頁臨床表現(xiàn)由輕到重：臨床表現(xiàn)由輕到重：輕微神經(jīng)精輕微神經(jīng)精神癥狀，撲神癥狀，撲翼樣震顫翼樣震顫 肝昏迷肝昏迷=肝性腦病肝性腦?。烤皴e亂行為異常感知障礙撲翼樣震顫 昏睡期昏迷期前驅期前驅期昏睡前期昏睡前期明顯精神錯亂定向障礙，昏睡第2頁/共76頁重癥肝炎、中毒、亞急性肝黃萎縮等肝硬化病因病因誘因誘因沒有大多數(shù)病例有病程病程急性發(fā)作慢性、反復發(fā)作血氨血氨常不升高常升高預后預后不良，死亡率達80%較好A型急性肝衰相關的腦病型急性肝衰相關的腦病C型肝硬變相關的腦病型肝硬變相關的腦病B型型:門體旁路相關不伴有固有肝細胞疾病的腦病門體旁路相關不伴有固有肝細胞

2、疾病的腦病第3頁/共76頁一、肝性腦病的病因與分類第4頁/共76頁物質代謝障礙物質代謝障礙凝血功能障礙凝血功能障礙免疫功能障礙免疫功能障礙黃疸黃疸生物轉化障礙生物轉化障礙早期（一期）：性格改變早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變之后（二期）：行為改變進而（二期）：智能改變進而（二期）：智能改變隨后隨后（三期（三期）：意識障礙）：意識障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)最終（四期）：昏迷狀態(tài) 肝性腦病的分期肝性腦病的分期第5頁/共76頁第6頁/共76頁第7頁/共76頁n 肝硬化患者口服含氨藥物或進食大量蛋 白質后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀 及腦電圖改變第8頁/共76頁肝功能嚴重受損肝功能嚴重受損

3、 尿素合成障礙血氨水平升高進入腦組織中氨增多腦功能障礙第9頁/共76頁血氨清除減少第10頁/共76頁1.1.生理情況下體內氨的來源生理情況下體內氨的來源食物蛋白質分解成氨基酸后產(chǎn)氨食物蛋白質分解成氨基酸后產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除 肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外腎小管上皮產(chǎn)氨與 H+ 結合成胺鹽排出（一）氨中毒學說 NH3 + H+ NH4+脂溶性水溶性第11頁/共76頁 Others Others鳥AA 循

4、環(huán)尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3 Others 正常人血氨的來源與去路第12頁/共76頁肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）NH3NH3ATP第13頁/共76頁血氨清除減少第14頁/共76頁血氨增高的原因pHpHNH4+NH3第15頁/共76頁腸道pH氨的吸收不僅不從腸道吸收氨，反而要向腸腔內排氨不僅不從腸道吸收氨，反而要向腸腔內排氨降低血氨水平降低血氨水平第16頁/共76頁口服乳果糖增加腸道排氨口服乳果糖增加腸道排氨乳果糖乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收第17頁/共76頁1.鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨氨+CO2氨

5、甲酰磷酸鹽尿素尿素肝嚴重受損，底物肝嚴重受損，底物 , ATP , 酶活性酶活性2.門-體分流 氨氨繞過肝臟血氨清除減少血氨清除減少 第18頁/共76頁proteinNH3NH3urea第19頁/共76頁proteinNH3NH3ureaBlood NH3第20頁/共76頁proteinNH3NH3urea血血 NH3 第21頁/共76頁proteinNH3NH3ureaBlood NH3NH3第22頁/共76頁第23頁/共76頁高血氨的毒性作用：高血氨的毒性作用：2.干擾腦組織的能量代謝干擾腦組織的能量代謝1.使腦內神經(jīng)遞質發(fā)生改變使腦內神經(jīng)遞質發(fā)生改變乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿草酰乙酸草酰乙

6、酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A NADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶）丙酮酸脫羧酶乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶ANADNADH丙酮酸脫羧酶丙酮酸脫羧酶第24頁/共76頁第25頁/共76頁高血氨的毒性作用：高血氨的毒性作用：2.干擾腦組織

7、的能量代謝干擾腦組織的能量代謝1.使腦內神經(jīng)遞質發(fā)生改變使腦內神經(jīng)遞質發(fā)生改變乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A NADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶）丙酮酸脫羧酶乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸檸檬酸檸檬酸-酮戊二酸酮戊二酸+葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶乳酸乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶ANADN

8、ADH丙酮酸脫羧酶丙酮酸脫羧酶第26頁/共76頁2 干擾腦的能量代謝NADHNADHNADNADNHNH3NHNH3 3 - -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺ATPATP第27頁/共76頁細胞細胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3第28頁/共76頁氨中毒學說的挑戰(zhàn)氨中毒學說的挑戰(zhàn)1. 20%肝昏迷患者血氨正常肝昏迷患者血氨正常2. 部分患者血氨恢復正常后，昏迷部分患者血氨恢復正常后，昏迷 程度無相應好轉程度無相應好轉3. 暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表現(xiàn)無相關性表現(xiàn)無相關性第29頁/共76頁 GABA hepothesis第30頁/共7

9、6頁n肝性腦病患者腦內GABA受體增加第31頁/共76頁第32頁/共76頁Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABAGABA作用示意圖作用示意圖第33頁/共76頁突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元GABA興奮Cl-Cl-Cl-Cl-超極化狀態(tài)超極化狀態(tài)興奮性下降第34頁/共76頁第35頁/共76頁n 用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速 恢復第36頁/共76頁肝功能嚴重障礙肝功能嚴重障礙假性神經(jīng)遞質假性神經(jīng)遞質在網(wǎng)狀結在網(wǎng)狀結構神經(jīng)突觸部位堆積構神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動傳遞障礙神經(jīng)沖動傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷昏迷第37頁/共76頁假性神經(jīng)遞質學說假性神

10、經(jīng)遞質學說 由于由于假性神經(jīng)遞質假性神經(jīng)遞質在網(wǎng)狀結在網(wǎng)狀結構的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)構的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導致昏迷。致昏迷。第38頁/共76頁腦干網(wǎng)狀結構是維持意識的基礎腦干網(wǎng)狀結構是維持意識的基礎大腦皮質大腦皮質間腦間腦腦干網(wǎng)狀結構腦干網(wǎng)狀結構上行神經(jīng)沖動上行神經(jīng)沖動多次更換神經(jīng)元多次更換神經(jīng)元次級神經(jīng)元次級神經(jīng)元神經(jīng)遞質神經(jīng)遞質突觸突觸第39頁/共76頁上行激動系統(tǒng)功能上行激動系統(tǒng)功能 維持大腦皮質的興奮性維持大腦皮質的興奮性 睡眠的周期與醒覺睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結構神經(jīng)

11、遞質網(wǎng)狀結構神經(jīng)遞質 乙酰膽堿乙酰膽堿 去甲腎上腺素，多巴胺，去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT5-HT 氨基丁酸，谷氨酸氨基丁酸，谷氨酸第40頁/共76頁正常及假性神經(jīng)遞質CHOHCH2NH2HO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺第41頁/共76頁第42頁/共76頁Normal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第43頁/共76頁Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethy

12、lamineTyraminephenylethylanine第44頁/共76頁Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine Tyraminephenylethylamine酪胺苯乙胺第45頁/共76頁Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Octopaminephenylethanolamine 羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶第46頁/共76頁假性神經(jīng)遞質：肝功能障礙時體內產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質結構相似，并能與正常遞質受體相結合，但幾乎沒有生理活性的物質。如苯乙醇胺，

13、羥苯乙醇胺。第47頁/共76頁肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結構中的正常神經(jīng)遞質為肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結構中的正常神經(jīng)遞質為假性神經(jīng)遞質所取代，致使神經(jīng)沖動傳遞發(fā)生假性神經(jīng)遞質所取代，致使神經(jīng)沖動傳遞發(fā)生障礙障礙次級神經(jīng)元興奮次級神經(jīng)元興奮真性神經(jīng)遞質真性神經(jīng)遞質突觸突觸次級神經(jīng)元無次級神經(jīng)元無法正常興奮法正常興奮假性神經(jīng)遞質假性神經(jīng)遞質競爭結合受體競爭結合受體突觸突觸NomalHepatic failure第48頁/共76頁部位？部位？第49頁/共76頁FNT取代取代NNT的部位的部位網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)昏迷昏迷紋狀體紋狀體撲翼樣震顫撲翼樣震顫第50頁/共76頁Plasma amino

14、 acid imblance hepothesis第51頁/共76頁n 糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到 改善第52頁/共76頁胰島素胰島素胰島素胰島素/胰高血糖素胰高血糖素BCAA/AAAv肝功能障礙肝功能障礙v門體側支循環(huán)門體側支循環(huán)AAA競爭入腦增多競爭入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質生成抑制真性神經(jīng)遞質生成促進假性神經(jīng)遞質生成促進假性神經(jīng)遞質生成BCAAAAA第53頁/共76頁第54頁/共76頁苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸色氨酸色氨酸血漿血漿血腦屏障血腦屏障腦腦苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶羥化酶中性氨基酸中性氨基酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸多巴多巴 多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯

15、乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羥化酶羥化酶酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺5-羥色氨酸羥色氨酸5-羥色胺羥色胺色氨酸色氨酸脫羧酶脫羧酶色氨酸羥化酶色氨酸羥化酶FNT苯丙氨酸苯丙氨酸色氨酸色氨酸FNT中性氨基酸中性氨基酸5-羥色胺羥色胺FNT脫羧酶脫羧酶-羥化酶羥化酶第55頁/共76頁苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脫羧脫羧-羥羥 化化酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺脫羧脫羧-羥化羥化血腦屏障血腦屏障5-羥色氨酸羥色氨酸5-羥色胺羥色胺羥化羥化脫羧脫羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa第56頁/共76頁 5-HT既是抑制性介質，既是抑制性介質，又是假性神經(jīng)介質！又是假性神

16、經(jīng)介質！第57頁/共76頁假性神經(jīng)遞質學說與血漿氨基酸失衡假性神經(jīng)遞質學說與血漿氨基酸失衡學說的挑戰(zhàn)學說的挑戰(zhàn)1. 大鼠腦多巴胺和大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內仍清醒；腦內+羥苯乙醇胺，不昏迷；羥苯乙醇胺，不昏迷；2. 肝病（無腦?。┗颊吒尾。o腦?。┗颊連CAA/AAA均降低均降低3. 部分部分肝性腦病肝性腦病患者患者+ BCAA，糾正失衡，糾正失衡，腦病未見改善腦病未見改善第58頁/共76頁1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短鏈脂肪酸-8個碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶

17、 2 毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質在肝性腦病發(fā)病中的作用第59頁/共76頁 毒性的協(xié)同作用毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強毒性氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉氨酶的活性 GABA氨與氨基酸比例失調 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA 第60頁/共76頁高血氨與血漿氨基酸失衡相互依賴，互為因果，共同促進昏迷發(fā)生第61頁/共76頁 血氨血氨 血氨血氨胰高血糖素胰高血糖素胰島素胰島素BCAA/AAAGABA能神經(jīng)傳導能神經(jīng)傳導氨基丁酸轉氨酶氨基丁酸轉氨酶腦內腦內GABAGABA毒性毒性腦內谷氨酰胺生

18、成腦內谷氨酰胺生成 氨基酸代謝紊亂氨基酸代謝紊亂促進促進高血氨形成與維持高血氨形成與維持分泌(+)(+)（-）第62頁/共76頁+谷氨酸第63頁/共76頁三、肝性腦病的誘發(fā)因素第64頁/共76頁(一)去除誘因 嚴格限制蛋白質攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大便通暢 第65頁/共76頁（二）降低血氨（二）降低血氨減少氨的生成和吸收減少氨的生成和吸收 禁食蛋白質，飲食以糖類為主禁食蛋白質，飲食以糖類為主 （三）提供正常神經(jīng)遞質（三）提供正常神經(jīng)遞質 左旋多巴左旋多巴 （四）補充支鏈氨基酸（四）補充支鏈氨基酸 復方氨基酸溶液復方氨基酸溶液（五）肝移植（五）肝移植 第66頁/共76頁口服乳果糖增加腸道排氨口服乳果糖增加腸道排氨乳果糖乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收第67頁/共76頁請分析請分析2次次“神志恍惚神志恍惚”的誘因、發(fā)生機制及治療情況。的誘因、發(fā)生機制及治療情況。第68頁/