教育學(xué)芳酸及其酯類藥物的分析

1、第六章第六章 芳酸及其酯類藥物的分析芳酸及其酯類藥物的分析定義：含有取代苯基的一類羧酸化合物定義：含有取代苯基的一類羧酸化合物分類：依據(jù)結(jié)構(gòu)分類：依據(jù)結(jié)構(gòu)F苯甲酸類苯甲酸類F水楊酸類水楊酸類(鄰羥基苯甲酸類鄰羥基苯甲酸類)F其它芳酸其它芳酸(苯乙酸等苯乙酸等)第六章第六章 芳酸及其酯類藥物的分析芳酸及其酯類藥物的分析 一）、分類一）、分類 1、苯甲酸類、苯甲酸類COOHSO2-N(CH2CH2CH3)2COOHHNCH3CH3COOH(Na)苯甲酸苯甲酸( (鈉鈉) )丙磺舒丙磺舒甲芬那酸甲芬那酸一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì) 2、水楊酸類、水楊酸類水楊酸水楊酸( (鈉鈉) )阿司匹林阿司匹林二

2、氟尼柳二氟尼柳OCOCH3COOHOHCOOH(Na)OHFFCOOH一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì)對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉雙水楊酯雙水楊酯貝諾酯貝諾酯COONHCOCH3OCOCH3OCOCOOHOHOHCOONaNH2一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì) 3、其他芳酸類、其他芳酸類氯貝丁酯氯貝丁酯布洛芬布洛芬CH2CHCH3CH3HOOCCH3CHOCCH3ClCOOC2H5CH3一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì)二）、主要性質(zhì)二）、主要性質(zhì) 1、酸性、酸性 水楊酸水楊酸阿司匹林阿司匹林苯甲酸苯甲酸布洛芬布洛芬 酸量法酸量法一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì)2、特征光譜、特征光譜 取代苯取代苯 IR UV吸

3、收吸收一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì)3、顯色反應(yīng)、顯色反應(yīng) （1）三氯化鐵反應(yīng)）三氯化鐵反應(yīng) （2）芳伯氨基）芳伯氨基 重氮化偶合反應(yīng)重氮化偶合反應(yīng) 芳醛縮合反應(yīng)芳醛縮合反應(yīng)一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì)4、酯結(jié)構(gòu)、酯結(jié)構(gòu) 水解反應(yīng)水解反應(yīng) 羥肟酸鐵羥肟酸鐵5、硫元素、硫元素 丙磺舒受熱分解成亞硫酸鹽丙磺舒受熱分解成亞硫酸鹽一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì)COOHOH6+12HCl+ 4FeCl3( )FeFe23COOO一）、與鐵鹽的反應(yīng)一）、與鐵鹽的反應(yīng) 1. 水楊酸及其鹽類水楊酸及其鹽類pH46 (強酸性下分解強酸性下分解) 紫堇色紫堇色二、鑒別試驗二、鑒別試驗 一）與鐵鹽的反應(yīng)一）與鐵鹽的反應(yīng)

4、 2. 苯甲酸鹽苯甲酸鹽 赭色沉淀赭色沉淀3. 丙磺舒丙磺舒 米黃色沉淀米黃色沉淀二、鑒別試驗二、鑒別試驗 一）與鐵鹽的反應(yīng)一）與鐵鹽的反應(yīng)4. 布洛芬、氯貝丁酯：紫色羥肟酸鐵布洛芬、氯貝丁酯：紫色羥肟酸鐵KOHH2OH2N-OHHCl O -C-NHOKFeCl3弱弱H+ OFe/3 -C-NO H氯貝丁酯氯貝丁酯 異羥肟酸鹽異羥肟酸鹽 異羥肟酸鐵異羥肟酸鐵( (紫色紫色) )二、鑒別試驗二、鑒別試驗 一）與鐵鹽的反應(yīng)一）與鐵鹽的反應(yīng)二）、重氮化偶合反應(yīng)二）、重氮化偶合反應(yīng) 貝諾酯、對氨基水楊酸鈉貝諾酯、對氨基水楊酸鈉HClNaNO2NaOH-萘酚萘酚Ar-N2+Cl-Ar-N=N-ArAr

5、-NH2重氮鹽重氮鹽 橙紅色橙紅色COONHCOCH3OCOCH3HONH2HCl二、鑒別試驗二、鑒別試驗 二）重氮化偶合反應(yīng)二）重氮化偶合反應(yīng)三）、氧化反應(yīng)三）、氧化反應(yīng) 甲芬那酸甲芬那酸 黃色黃色(綠色熒光綠色熒光) 深藍(lán)色深藍(lán)色棕綠色棕綠色H2SO4K2Cr2O7二、鑒別試驗二、鑒別試驗 三）氧化反應(yīng)三）氧化反應(yīng)四）、水解四）、水解反應(yīng)反應(yīng)1.1.阿司匹林阿司匹林Na2CO3NaOH試液試液煮沸煮沸2. 雙水楊酯雙水楊酯 水楊酸鹽水楊酸鹽(鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng))醋酸醋酸(臭氣臭氣)水楊酸水楊酸(白色沉淀白色沉淀)H2SO4mp156-161二、鑒別試驗二、鑒別試驗 四）水解反應(yīng)四）水解反應(yīng)五

6、）、分解產(chǎn)物的五）、分解產(chǎn)物的反應(yīng)反應(yīng)1. 苯甲酸鈉苯甲酸鈉 苯甲酸苯甲酸(白色升華物白色升華物)2. 丙磺舒丙磺舒 亞硫酸鈉亞硫酸鈉 硫酸鹽硫酸鹽(反應(yīng)反應(yīng))H2SO4NaOH熔融熔融HNO3氧化氧化二、鑒別試驗二、鑒別試驗 五）分解產(chǎn)物的反應(yīng)五）分解產(chǎn)物的反應(yīng)六）、紫外法六）、紫外法藥名藥名丙磺舒丙磺舒溶媒溶媒鹽酸乙醇鹽酸乙醇溶液溶液濃度濃度20g/ml maxmax（nmnm）225, 249備注備注A2490.67甲芬那酸甲芬那酸1mol/L1mol/L鹽酸鹽酸- -甲醇甲醇（1:991:99）20g/ml279, 350A2790.690.74 A3500.560.60布洛芬布洛芬0

7、.4%0.4%氫氧化鈉氫氧化鈉溶液溶液0.25mg/ml265, 273min245,270sh259二、鑒別試驗二、鑒別試驗 六）紫外法六）紫外法氯貝丁酯氯貝丁酯無水乙醇無水乙醇10g/ml0.1mg/ml226 (10g/ml)280、288 (0.1mg/ml) 三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 一）阿司匹林一）阿司匹林一）、阿司匹林一）、阿司匹林 合成工藝合成工藝ONaOHCOONaOHCOOHOHCOOHOCOCH3COOH 乙?；阴；?CO2H+ (CH3CO)2O+ CH3COOH1. 溶液的澄清度溶液的澄清度 雜質(zhì)：苯酚雜質(zhì)：苯酚 原料原料, 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 醋酸苯酯醋酸苯

8、酯 水楊酸苯酯水楊酸苯酯 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 乙酰水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯 原理：阿司匹林溶于碳酸鈉試液原理：阿司匹林溶于碳酸鈉試液; 雜質(zhì)不溶雜質(zhì)不溶 方法：碳酸鈉試液中不溶物方法：碳酸鈉試液中不溶物三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 一）阿司匹林一）阿司匹林2. 水楊酸水楊酸 來源：乙?；煌耆珌碓矗阂阴；煌耆?生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝) 水解產(chǎn)物水解產(chǎn)物(貯存期間貯存期間) 原理：水楊酸原理：水楊酸Fe3+紫堇色紫堇色 阿司匹林阿司匹林Fe3+不反應(yīng)不反應(yīng) 方法：方法： 三氯化鐵比色法三氯化鐵比色法 限度：限度： 0.3%(原料原料); 1.5%(腸溶片腸溶片) 3.0%(腸溶膠、泡騰片、栓劑腸溶膠、

9、泡騰片、栓劑)三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 一）阿司匹林一）阿司匹林二）、對氨基水楊酸鈉二）、對氨基水楊酸鈉 合成工藝與間氨基酚的產(chǎn)生及氧化合成工藝與間氨基酚的產(chǎn)生及氧化OCO2H2OOOHCOONaNH2OHNH2OOOHNH2H2NHOOOOHOHHOHOCO2OHNH2三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 二）對氨基水楊酸二）對氨基水楊酸間氨基酚間氨基酚 檢查原理：雜質(zhì)溶于乙醚檢查原理：雜質(zhì)溶于乙醚 對氨基水楊酸鈉不溶對氨基水楊酸鈉不溶 方法：方法： （1）雙相）雙相(水水-乙醚乙醚)滴定法滴定法/甲基橙甲基橙 鹽酸滴定液（鹽酸滴定液（0.02mol/L）不超過）不超過0.30ml （2

10、）HPLC法法 磷酸鹽磷酸鹽buff氫氧化四丁基銨氫氧化四丁基銨三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 二）對氨基水楊酸二）對氨基水楊酸三）、二氟尼柳三）、二氟尼柳 合成工藝合成工藝FFNH2FF+偶合偶合COCH3FF乙?；阴；疧COCH3FF氧化氧化水解水解OHFFOHFFCOOH羧化羧化三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 三）二氟尼柳三）二氟尼柳雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)A、B來源：苯或聯(lián)苯類合成中間體或副產(chǎn)物來源：苯或聯(lián)苯類合成中間體或副產(chǎn)物方法：方法：1. TLC有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)A 2. HPLC有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)B三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 三）二氟尼柳三）二氟尼柳四）、甲芬那酸四

11、）、甲芬那酸 合成工藝合成工藝+COOHHNCH3CH3H2NCH3CH3COOHCl縮合縮合Cu三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 四）甲芬那酸四）甲芬那酸1. 銅銅 方法：原子吸收分光光度法方法：原子吸收分光光度法 限度：限度：0.001%2. 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) 方法：方法：TLC(Ch.P2000年版）年版） HPLC(Ch.P2005年版年版)三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 四）甲芬那酸四）甲芬那酸五五)、氯貝丁酯、氯貝丁酯 合成工藝合成工藝OCCH3ClCOOHCH3OHClOCCH3ClCOONaCH3OCCH3ClCOOC2H5CH3縮合縮合/水解水解酸化酸化酯化酯化三、特殊雜質(zhì)

12、檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 五）氯貝丁酯五）氯貝丁酯1. 對氯酚對氯酚 來源：未反應(yīng)的原料來源：未反應(yīng)的原料;分解產(chǎn)物分解產(chǎn)物 方法：方法：1. GC 2. HPLCJP(14)2. 揮發(fā)性雜質(zhì)揮發(fā)性雜質(zhì) 來源：酯類揮發(fā)性雜質(zhì)來源：酯類揮發(fā)性雜質(zhì) 方法：方法：GC三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查 五）氯貝丁酯五）氯貝丁酯四、含量測定四、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法1、直接滴定法、直接滴定法1）原理）原理OCOCH3COONa+ NaOH+ H2OOCOCH3COOH2）方法）方法0.4g中性乙醇中性乙醇20mL酚酞指示液酚酞指示液3滴滴NaOH滴定液滴定液(0.1mol/L)四、含量測定四

13、、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法3）討論）討論溶劑乙醇：溶解供試品溶劑乙醇：溶解供試品;抑制酯水解抑制酯水解 中性：消除乙醇對終點的干擾中性：消除乙醇對終點的干擾 操作：滴定中不斷振搖操作：滴定中不斷振搖,防止局部水解防止局部水解 特點：操作簡便特點：操作簡便,酸性物質(zhì)有干擾酸性物質(zhì)有干擾四、含量測定四、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法 滴定度：阿司匹林滴定度：阿司匹林:氫氧化鈉氫氧化鈉(1:1) T=1/10.1180.16=18.022、水解后剩余滴定法、水解后剩余滴定法 1）原理）原理OHCOONa+ NaOH+ CH3COONa + H2OOCOCH3COOH2 NaOH

14、 + H2SO4 Na2SO4 + 2 H2O四、含量測定四、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法2）方法）方法1.5gNaOH滴定液滴定液(0.5mol/L)50ml煮沸煮沸10min/酚酞指示液酚酞指示液3滴滴H2SO4滴定液滴定液(0.25mol/L)四、含量測定四、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法3）討論）討論 空白試驗：堿受熱時易吸收空白試驗：堿受熱時易吸收CO2 酸回滴定消耗減少酸回滴定消耗減少,結(jié)果偏高結(jié)果偏高 滴定度：阿司匹林滴定度：阿司匹林:氫氧化鈉氫氧化鈉(1:2) T=1/20.5180.16=45.04四、含量測定四、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法中性乙

15、醇中性乙醇20ml振搖振搖酚酞指示液酚酞指示液3滴滴溶液顯粉紅色溶液顯粉紅色0.3g片粉片粉溶解溶解氫氧化鈉滴定液氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定滴定3、兩步滴定法、兩步滴定法 第第1步：中和步：中和四、含量測定四、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法OCOCH3COONa+ NaOH+ H2OOCOCH3COOHOHCOONa+ NaOH+ H2OOHCOOHCH3COOH + NaOHCH3COONa + H2O水解產(chǎn)物水解產(chǎn)物游離羧基游離羧基+ 3NaOH+ 3H2OCCOOHCH2COOHHOCH2COOHCCOONaCH2COONaHOCH2COONa+ 2NaOHCHCOO

16、HHOCHCOOHHO+ 2H2OCHCOONaHOCHCOONaHO穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑四、含量測定四、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法 第第2 2步：水解和測定步：水解和測定水浴加熱水浴加熱15min水解水解中和后試液中和后試液室溫室溫氫氧化鈉滴定液氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40ml定量定量, 過量過量硫酸滴定液硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定滴定OHCOONa+ NaOH+ CH3COONa + H2OOCOCH3COOH2 NaOH + H2SO4 Na2SO4 + 2 H2O四、含量測定四、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法討論：討論：（1）適合阿司匹林）適合阿司匹林片

17、劑的測定片劑的測定 （含酸性穩(wěn)定劑）（含酸性穩(wěn)定劑）（2）穩(wěn)定劑、分解產(chǎn)物）穩(wěn)定劑、分解產(chǎn)物(水楊酸和醋酸水楊酸和醋酸)不干擾不干擾（3）含量計算只與第）含量計算只與第2步消耗堿量有關(guān)步消耗堿量有關(guān)四、含量測定四、含量測定 一）酸堿滴定法一）酸堿滴定法對氨基水楊酸鈉：對氨基水楊酸鈉： 具有芳伯氨基具有芳伯氨基 在鹽酸存在下在鹽酸存在下 與亞硝酸鈉定量地反應(yīng)與亞硝酸鈉定量地反應(yīng) 生成重氮鹽生成重氮鹽 （芳香胺一章介紹）（芳香胺一章介紹）四、含量測定四、含量測定 二）亞硝酸鈉滴定法二）亞硝酸鈉滴定法雙相滴定法雙相滴定法 芳酸堿金屬鹽芳酸堿金屬鹽 水溶液呈弱堿性水溶液呈弱堿性 用標(biāo)準(zhǔn)酸滴定用標(biāo)準(zhǔn)酸滴

18、定 滴定中析出芳酸不溶于水，影響終點觀察滴定中析出芳酸不溶于水，影響終點觀察 轉(zhuǎn)溶于有機相轉(zhuǎn)溶于有機相四、含量測定四、含量測定 三）雙相滴定法三）雙相滴定法操作：操作： 樣品樣品加水溶解加水溶解甲基橙指示劑甲基橙指示劑 乙醚乙醚0.5mol/L HCl滴定滴定 終點：水層橙紅色終點：水層橙紅色 四、含量測定四、含量測定 三）雙相滴定法三）雙相滴定法滴定前：滴定前： 苯甲酸鈉苯甲酸鈉 甲基橙指示劑甲基橙指示劑, 黃色黃色 (pH3.14.4) 紅紅黃黃 滴定中：滴定中： 苯甲酸鈉苯甲酸鈉 + 鹽酸鹽酸 苯甲酸苯甲酸滴定終點：滴定終點：鹽酸鹽酸(稍過量稍過量) 指示劑變橙紅色指示劑變橙紅色水相水相

19、乙醚相乙醚相 氯化鈉氯化鈉苯甲酸鈉苯甲酸鈉四、含量測定四、含量測定 三）雙相滴定法三）雙相滴定法討論：討論： （1）為使滴定完全）為使滴定完全 最后將醚層分出，用水洗滌最后將醚層分出，用水洗滌 洗出溶于醚中的水楊酸鈉洗出溶于醚中的水楊酸鈉 洗液并入水層再繼續(xù)滴定洗液并入水層再繼續(xù)滴定 （2） 滴定度：摩爾比滴定度：摩爾比1:1 T=1/10.5144.11=72.04mg四、含量測定四、含量測定 三）雙相滴定法三）雙相滴定法本章小結(jié)本章小結(jié)掌握掌握: 1.苯甲酸類和水楊酸類代表藥物苯甲酸類和水楊酸類代表藥物 的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分析方法的關(guān)系的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分析方法的關(guān)系 2.阿司匹林及其制劑的酸堿滴定法

20、阿司匹林及其制劑的酸堿滴定法熟悉熟悉: 1.水楊酸鈉的雙相滴定法水楊酸鈉的雙相滴定法 2.典型藥物的特殊雜質(zhì)及其檢查法典型藥物的特殊雜質(zhì)及其檢查法了解了解: 其他芳酸類藥物的分析方法其他芳酸類藥物的分析方法定義：含有取代苯基的一類羧酸化合物定義：含有取代苯基的一類羧酸化合物分類：依據(jù)結(jié)構(gòu)分類：依據(jù)結(jié)構(gòu)F苯甲酸類苯甲酸類F水楊酸類水楊酸類(鄰羥基苯甲酸類鄰羥基苯甲酸類)F其它芳酸其它芳酸(苯乙酸等苯乙酸等)第六章第六章 芳酸及其酯類藥物的分析芳酸及其酯類藥物的分析 2、水楊酸類、水楊酸類水楊酸水楊酸( (鈉鈉) )阿司匹林阿司匹林二氟尼柳二氟尼柳OCOCH3COOHOHCOOH(Na)OHFFCOOH一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì)3、顯色反應(yīng)、顯色反應(yīng) （1）三氯化鐵反應(yīng)）三氯化鐵反應(yīng) （2）芳伯氨基）芳伯氨基 重氮化偶合反應(yīng)重氮化偶合反應(yīng) 芳醛縮合反應(yīng)芳醛縮合反應(yīng)一、分類與性質(zhì)一、分類與性質(zhì)二）、重氮化偶合反應(yīng)二）、重氮化偶合反應(yīng) 貝諾酯、對氨基水楊酸鈉貝諾酯、對氨基水楊酸鈉HClNaNO2NaOH-萘酚萘酚Ar-N2+Cl-Ar-N=N-ArAr-NH2重氮鹽重氮鹽