慢性呼吸道疾病前沿進(jìn)展

1、慢性呼吸道疾病前沿進(jìn)展為了增進(jìn)中外呼吸科專家共享前沿進(jìn)展，交流實(shí)踐體會，一場名為名院名家面對面的高端學(xué)術(shù)交流巡講于2月24-27日前后在北京、濟(jì)南、杭州和廣州召開。北京醫(yī)院孫鐵英教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院孫永昌教授、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院肖偉教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院沈華浩教授和廣州呼吸疾病研究所陳榮昌教授別離擔(dān)任各場主席。與此同時(shí)，慢性呼吸道疾病前沿進(jìn)展國際頂峰論壇于3月1日在深圳召開。陳榮昌教授、中日友好醫(yī)院林江濤教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院姚婉貞教授別離擔(dān)任哮喘專場、慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)專場、人材培育專場和布地奈德伍莫牛!羅320/9微克新劑型上市會主席。在本次系列活動中，加拿大麥克

2、馬斯特(McMaster)大學(xué)費(fèi)爾斯通(Firestone)呼吸健康研究所(FIRH)保羅(PaulO'Byrne教授、安德魯(AndrewMcIvor)教授和馬丁(MartinKolb)教授作為要緊國外專家，深切論述了哮喘整體操縱、重度難治性哮喘、慢阻肺急性加重、肺纖維化與肺癌生物學(xué)聯(lián)系和世界級呼吸研究所面臨的挑戰(zhàn)等方面的前沿進(jìn)展。另外，沈華浩教授、陳榮昌教授及四川大學(xué)華西醫(yī)院文強(qiáng)盛教授別離就哮喘前沿進(jìn)展、學(xué)科建設(shè)和人材培育的體會與試探及中國慢阻肺進(jìn)展進(jìn)行了深切探討。哮喘整體操縱及重度難治性哮喘新醫(yī)治策略哮喘操縱不佳引發(fā)肺功能消退大會伊始，OByrne教授針對哮喘的全面操縱進(jìn)行了論述

3、。哮喘整體操縱目標(biāo)包括實(shí)現(xiàn)當(dāng)前操縱和降低以后風(fēng)險(xiǎn)。哮喘當(dāng)前操縱和以后風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，基線哮喘操縱不佳的患者在以后1年內(nèi)急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)升高。n但是，當(dāng)前哮喘整體操縱率欠佳，且醫(yī)患兩邊對哮喘操縱的熟悉均存在混淆的地方。歐洲重復(fù)橫斷面調(diào)查顯示，哮喘操縱不佳的患者比例在5年間大體無轉(zhuǎn)變，乃至呈輕微升高趨勢。哮喘進(jìn)行性加重和肺功能消退之間存在相關(guān)性。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究顯示，哮喘病癥復(fù)發(fā)和持續(xù)存在的患兒一秒鐘使勁呼氣容積(FEV1)/使勁肺活量(FVC)降低最為顯著。項(xiàng)覆蓋32個(gè)國家、有大量中國患者入組、評估每日1次吸入布地奈德初期干與對輕度持續(xù)性哮喘患者疾病轉(zhuǎn)歸的阻礙研究（START研究）說明，每日1次吸入

4、布地奈德可顯著降低患者第一次嚴(yán)峻哮喘相關(guān)事件發(fā)生率，且與安慰劑組相較，持續(xù)顯著提高FEV1o減緩藥中加入布地奈德可更有效減少哮喘急性加重哮喘急性發(fā)作是患者的最高危時(shí)段，往往致使肺功能顯現(xiàn)不可逆降低。布地奈德可呈劑量依托性減少急性發(fā)作天數(shù)和次數(shù)，聯(lián)合應(yīng)用福莫特羅可降低實(shí)現(xiàn)一樣醫(yī)治目標(biāo)所需的布地奈德用量。|不論低劑量或高劑量布地奈德，加用福莫特羅都可改善全年哮喘操縱時(shí)刻百分比。福莫特羅可13分鐘擴(kuò)張支氣管，因此可作為減緩藥物應(yīng)用。與布地奈德/福莫特羅聯(lián)合特布他林作為減緩劑的策略相較，將布地奈德/福莫特羅作為維持和減緩醫(yī)治的SMART策略可顯著減少需醫(yī)療干與的哮喘急性發(fā)作次數(shù)（圖1）。在中重度哮喘患

5、者中，與沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合特布他林減緩醫(yī)治相較，布地奈德/福莫特羅維持和減緩醫(yī)治可減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)，并可在顯著降低吸入激素劑量的條件下實(shí)現(xiàn)哮喘操縱（圖1）。另外，SMART策略并未增加患者的傷風(fēng)發(fā)生頻率，提示其具有良好的平安性。I布力并市慢事?國科學(xué)&MART片提,梅浦事*SUSA布履*創(chuàng)*孑沙鼻制牙.未K*學(xué)HU嶺-t13前看d克部翼»>-,儀或WRWR圖1布地奈德/福莫特羅作為維持和減緩的SMART策略可明顯降低哮喘以后急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)重度哮喘新療法重度難治性哮喘患者僅占5%8%,但醫(yī)治極為棘手。關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合醫(yī)治仍操縱不佳的哮喘患者，加用曝托澳鏤可減少急性發(fā)作次

6、數(shù)并改善肺功能。|美泊利單抗是白細(xì)胞介素（IL）-5單克隆抗體，可顯著減少誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞含量，大幅度降低口服激素用量，并可有效減少哮喘急性加重次數(shù)。抗IL-4a和抗IL-13單抗dupilimab、lebrikizumab及tralokinumab在前期臨床實(shí)驗(yàn)顯示出必然療效。CXCR2受體抑制劑可減少血和誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞含量。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素僅可降低非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)。2021年哮喘前沿進(jìn)展卡爾（CarrT.F）等對哮喘患者教育項(xiàng)目數(shù)據(jù)進(jìn)行了事后分析，結(jié)果提示患者不遵從指導(dǎo)意見過度利用短效32受體興奮劑（SABA）可致使哮喘操縱不佳。諾維利（NovelliF）等研究

7、說明，并未發(fā)覺重度哮喘患者的哮喘操縱和生活質(zhì)量與氣道高反映性相關(guān)，哮喘操縱和未操縱者均顯示出氣道高反映性，病程長可能與生活質(zhì)量較低和氣道炎癥模式改變相關(guān)，但與哮喘操縱無關(guān)。霍庫普（HonkoopP.J）等研究顯示，與部份操縱策略相較，有或無呼出氣一氧化氮（FeNO）指導(dǎo)的哮喘嚴(yán)格操縱策略并未改善患者生活質(zhì)量，但FeNO指導(dǎo)的嚴(yán)格操縱具有降低哮喘嚴(yán)峻急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的趨勢。哈南尼亞（HananiaN.A）等利用多國衛(wèi)生和調(diào)查數(shù)據(jù)評估了嚴(yán)峻過敏性哮喘患者和單克隆抗體醫(yī)治者的特點(diǎn)，并發(fā)覺單克隆抗體醫(yī)治者同意呼吸?？漆t(yī)治的比例較高，且操縱成效更為理想。歐洲呼吸學(xué)會（ERS）2021年會報(bào)導(dǎo)了多項(xiàng)引人注視的

8、研究。其中一項(xiàng)研究顯示，Th2特定生物標(biāo)志物血清骨膜蛋白水平與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反映及激素醫(yī)治反映之間具有必然相關(guān)性。另一項(xiàng)研究說明，歸并慢阻肺的老年哮喘患者哮喘操縱水平不佳，哮喘急性發(fā)作次數(shù)增多，而且吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）/長效B2受體興奮劑（LABA）利用率降低其他兩項(xiàng)研究那么顯示，哮喘患者的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及誘導(dǎo)痰肺泡巨噬細(xì)胞IL-1B水平可反映哮喘患者的操縱狀況；空氣高污染地域哮喘發(fā)作和住院次數(shù)顯著增加，提示空氣狀況可能對哮喘病癥、急性發(fā)作和住院產(chǎn)生重大阻礙。慢阻肺急性加重的預(yù)防和醫(yī)治慢阻肺急性加重致使轉(zhuǎn)歸惡化Mclvor教授指出，慢阻肺急性加重可致使藥物醫(yī)治發(fā)

9、生轉(zhuǎn)變，其中包括抗生素、SABA、全身糖皮質(zhì)激素和更多維持藥物的應(yīng)用。慢阻肺急性加重可致使患者轉(zhuǎn)歸惡化；重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者和住院患者的院內(nèi)死亡率別離達(dá)24%和11%49%,急診患者的復(fù)發(fā)率達(dá)32%,門診患者的醫(yī)治失敗率那么為19%32%。在重度慢阻肺患者中，呼吸道病原體與肺功能之間具有相關(guān)性。革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌感染率隨患者FEV1降低而升高，混合型感染和復(fù)發(fā)性感染發(fā)生率亦表現(xiàn)為相似趨勢。慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)評估通過肺功能檢查初期診斷慢阻肺是預(yù)防慢阻肺急性加重的關(guān)鍵方法，同時(shí)應(yīng)在明確診斷后成立良好醫(yī)患合作關(guān)系、改善患者生活方式和依據(jù)有關(guān)指南實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)治。慢阻肺全世界建議（GOLD）建

10、議通過肺功能和急性加重病史評估慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)，并將過去一年至少兩次急性加重或FEV1V50%估量值作為慢阻肺高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子。因慢阻肺急性加重而致使至少一次以上住院醫(yī)治的患者應(yīng)考慮為高風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于GOLD分級C和D級患者，建議應(yīng)用ICS+LABA和（或）長效毒蕈堿類拮抗劑（LAMA）醫(yī)治。頻繁急性加重的慢阻肺患者可顯現(xiàn)肺功能急劇下降、生活質(zhì)量降低、住院風(fēng)險(xiǎn)增加和死亡率升高。急性加重頻率與死亡率具有顯著相關(guān)性，急性加重大于每一年1次患者的死亡率遠(yuǎn)高于無急性加重者。布地奈德/福莫特羅降低慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)成效更佳穩(wěn)按期慢阻肺醫(yī)治目標(biāo)包括減少病癥和降低風(fēng)險(xiǎn)兩方面。關(guān)于慢阻肺急性加重頻繁顯現(xiàn)時(shí)刻大于1年的患者

11、，應(yīng)采納包括ICS+LABA在內(nèi)的綜合性吸入醫(yī)治。研究顯示約2/3的慢阻肺患者至少應(yīng)采納3種藥物操縱病情，如ICS、LABA和LAMA，但在臨床實(shí)踐中僅34%的患者同意了三藥聯(lián)合醫(yī)治。中等劑量布地奈德/福莫特羅可使急性加重減少24%,LAMA聯(lián)合布地奈德/福莫特羅那么可使急性加重減少62%。瑞典PATHOS研究說明，與沙美特羅/氟替卡松相較，布地奈德/福莫特羅可使急性加重和住院醫(yī)治別離減少25%和29%，且可顯著降低輕度肺炎和需住院醫(yī)治肺炎風(fēng)險(xiǎn)（P<0.001）（圖2）。圖2長期布地奈德/福莫特羅醫(yī)治與更少的各類COPD急性加重相關(guān)中國慢阻肺領(lǐng)域新進(jìn)展中國慢阻肺臨床研究在過去數(shù)年間取得了

12、多項(xiàng)功效。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院白春學(xué)教授的研究說明，慢阻肺已位居中國致死性疾病第二位（13.9%）;農(nóng)村慢阻肺患者病死率呈下降趨勢，但住院率明顯上升。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鐘南山院士的3項(xiàng)研究顯示，N-乙酰半胱氨酸（NAC）可有效改善慢阻肺急性加重，延緩慢阻肺再次和隨后急性加重發(fā)生，并可延緩慢阻肺中度加重發(fā)生；布地奈德/福莫特羅改善FEV1的療效在各時(shí)刻點(diǎn)均優(yōu)于布地奈德，且在改善生活質(zhì)量方面亦占優(yōu)勢；體重指數(shù)（BMI）較低為慢阻肺的危險(xiǎn)因素之一，初期干與低BMI有助于降低慢阻肺發(fā)生率。中國醫(yī)科大學(xué)康健教授的研究顯示，慢阻肺評估問卷（CAT）評分可預(yù)測慢阻肺患者半年內(nèi)第一次急性加重時(shí)刻，且CA

13、T評分升高越高，至第一次急性加重中位時(shí)刻越解放軍總醫(yī)院何耀教授的研究說明，二手煙可致使肺癌、冠心病、腦卒中和慢阻肺死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，煙霧暴露珠平與慢阻肺生存率呈負(fù)相關(guān)。我國臺灣宋鴻樟教授的研究顯示，慢阻肺患者罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)幾乎為正常人群的兩倍。在基礎(chǔ)研究方面中國學(xué)者亦有重要發(fā)覺，其中包括IL-17A水平與Treg呈負(fù)相關(guān)，沙美特羅/氟替卡松的慢阻肺抗炎作用與調(diào)劑Treg緊密相關(guān)；Treg亞群不平穩(wěn)在慢阻肺發(fā)病中具有重要作用；慢阻肺患者血清細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）水平顯著高于健康對照者，且CTLA4與FEV1估量值呈負(fù)相關(guān)；慢阻肺患者氧化低密度脂蛋白水平顯著升高，并與FEV1估量

14、值呈負(fù)相關(guān)；不同表達(dá)基因及其蛋白組成的蛋白一蛋白彼此作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)與抗原呈遞、細(xì)胞代謝、轉(zhuǎn)錄調(diào)整等多個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)。世界級呼吸研究所的構(gòu)建Kolb教授指出，采取以業(yè)績?yōu)榛A(chǔ)的錄用和晉升政策、與國際研究機(jī)構(gòu)展開合作、成立包括跨學(xué)科內(nèi)容在內(nèi)的研究日程表、進(jìn)行轉(zhuǎn)化應(yīng)用和技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動和培育新一代研究人材是研究所成功的基礎(chǔ)。加拿大FIRH作為全世界頂級研究所之一，在氣道炎癥、支氣管激發(fā)實(shí)驗(yàn)、定量吸入器（MDI）氣溶膠和呼吸系統(tǒng)疾病指南制定方面做出了舉世注視的成績。堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)、專業(yè)的硬件設(shè)施、完整的人材隊(duì)伍、充沛的基金和自主權(quán)是FIRH取得成功的關(guān)鍵。肺纖維化、肺氣腫及肺癌臨床和生物學(xué)聯(lián)系特發(fā)性肺纖維化（

15、IPF）的常見表型為慢阻肺歸并肺纖維化和肺氣腫（CPFE）。Kolb教授指出，絕大部份CPFE患者不符合慢阻肺的GOLD標(biāo)準(zhǔn)，且缺乏限制性通氣功能障礙。僅有36%的CPFE患者表現(xiàn)為肺總量（TLC）V80%估量值，緣故在于肺氣腫延緩了IPF患者肺活量降低速度。CPFE患者的5年生存率為55%,中位生存時(shí)刻為6.1年。IPF患者罹患肺癌的危險(xiǎn)比（HR）為76在肺癌患者中，肺氣腫、肺纖維化及二者均有的發(fā)生率別離為35.3%、1.3%和8.9%。不管肺癌分期如何，肺氣腫和纖維化同時(shí)存在都可致使肺癌患者生存惡化。鑒于酪氨酸激酶與肺纖維化形成緊密相關(guān)，目前已有n期臨床實(shí)驗(yàn)對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）醫(yī)治

16、IPF的成效加以評估。學(xué)科建設(shè)和人材培育體會與試探陳榮昌教授在報(bào)告中指出，人材隊(duì)伍是學(xué)科建設(shè)中的核心問題。人材是學(xué)科進(jìn)展的關(guān)鍵因素，眾多人材方能組成學(xué)科。學(xué)科那么是人材工作的平臺，同時(shí)也是人材培育的基地。理想的學(xué)科帶頭人應(yīng)具有團(tuán)隊(duì)精神和和諧能力，均衡的基礎(chǔ)、鮮明的專長特色和不斷進(jìn)取的學(xué)術(shù)追求。人材來源應(yīng)立足自身培育，同時(shí)注意適度引進(jìn)。環(huán)境與平臺、方法與鼓勵是人材培育的重要因素。在基礎(chǔ)人材培育方面，應(yīng)成立培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)，建設(shè)常態(tài)化的培訓(xùn)團(tuán)隊(duì)和規(guī)程,并形成考核機(jī)制。在特殊人材培育方面，應(yīng)打造研究平臺和團(tuán)隊(duì)，實(shí)施國際化培育，并給予特殊支持。廣州呼吸疾病研究所從人材培育中獲益良多，并通過人材培育成立了完善的

17、臨床亞專科和人材梯隊(duì)。在以后的進(jìn)展中，廣州呼吸疾病研究所將繼續(xù)維持高標(biāo)準(zhǔn)，建設(shè)國際聯(lián)合培訓(xùn)體系，并實(shí)施專項(xiàng)人材培訓(xùn)。結(jié)語哮喘和慢阻肺均是嚴(yán)峻阻礙患者生活質(zhì)量并造成龐大社會負(fù)擔(dān)的常見病。中國哮喘發(fā)病率呈現(xiàn)慢慢上升趨勢，有效操縱率較低，疾病整體操縱狀況不容樂觀。橫斷面調(diào)查顯示，中國40歲以上人群的慢阻肺整體患病率為8.2%,且慢阻肺已位居中國致死性疾病第二位。在此背景下，實(shí)現(xiàn)哮喘整體操縱和踴躍預(yù)防和醫(yī)治慢阻肺急性加重具有極為重要的現(xiàn)實(shí)意義。ICS/LABA被譽(yù)為哮喘醫(yī)治領(lǐng)域的沖破性進(jìn)展，在慢阻肺醫(yī)治方面一樣日趨取得重視和認(rèn)可。哮喘急性加重可致使肺功能顯現(xiàn)不可逆性消退，以布地奈德/福莫特羅作為維持和減緩醫(yī)治的SMA