喜美欣-膽汁淤積治療的優(yōu)化選擇

1、SAMe是治療肝內(nèi)膽汁淤積是治療肝內(nèi)膽汁淤積的理想藥物的理想藥物AKP、-GT隱性黃疸 Tbil1ULN)膽汁淤積的分類AKP和GGT1ULN肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí)（2015）： “IHC 尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常L 和GGT水平倍ULN 即可初步判斷存在IHC；但需要結(jié)合患者癥狀或者體征判斷是否需要治療”目前國內(nèi)外膽汁淤積的生化診斷標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015年） “生化指標(biāo)方面，建議AKP水平高于1.5倍ULN，且-GT水平高于3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病”1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（201

2、5）.2.中華臨床感染病雜志 年 月第 卷第 期 ， ，.EASL膽汁淤積性肝病臨床管理指南“在無癥狀膽汁淤積患者中，早期的生化異常往往表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶(AKP)和-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶(-GT)水平升高，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)高膽紅素血癥“ 肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積肝細(xì)胞受損肝細(xì)胞受損膜流動(dòng)性Na+-K+-ATP酶活性微管破壞 微絲破壞膽紅素膽紅素連接系統(tǒng)受損 AKP、-GT異常異常肝內(nèi)膽汁淤積和高膽紅素血癥的惡性循環(huán)盡早、盡快降低盡早、盡快降低AKP、-GT和膽紅素指標(biāo)，修復(fù)肝細(xì)胞損傷是臨床治療的重要環(huán)節(jié)和膽紅素指標(biāo)，修復(fù)肝細(xì)胞損傷是臨床治療的重要環(huán)節(jié)膽汁淤積對慢性肝病預(yù)后的影響膽汁淤積（病毒、酒

3、精、藥物、免疫、肝膽胰手術(shù)）肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)、肝纖維化炎癥反應(yīng)、肝纖維化肝細(xì)胞壞死和凋亡肝細(xì)胞壞死和凋亡細(xì)胞因子細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)肝硬化肝硬化陸倫根. 膽汁淤積性肝病。2007年7月第1版膽汁淤積如果不治療，最終會(huì)發(fā)展為肝硬化肝內(nèi)膽汁淤積的推薦治療原則肝內(nèi)膽汁淤積的推薦治療原則最全面修復(fù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，肝病轉(zhuǎn)歸良性化最快速改善膽汁淤積癥狀，降低高膽紅素血癥，減少肝細(xì)胞進(jìn)一步損傷簡化用藥，盡量選擇作用機(jī)制全面、療效確切的藥物SAMe(喜美欣）喜美欣）滿足肝內(nèi)膽汁淤積治療三大原則是滿足肝內(nèi)膽汁淤積治療三大原則是肝內(nèi)膽汁淤積治療最理想的藥物肝內(nèi)膽汁淤積治療最理想的藥物SAM

4、eSAMe（喜美欣）多重機(jī)制，全面修復(fù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，使肝病轉(zhuǎn)歸良性化SAMeSAMe多重作用機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞多重作用機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿硫普羅寧硫普羅寧甘草甜素制劑甘草甜素制劑解毒、抗氧自由基解毒、抗氧自由基保護(hù)細(xì)胞骨架保護(hù)細(xì)胞骨架提高提高NaNa+ +-K-K+ +ATPATP酶活性酶活性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子機(jī)制不詳？腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽茵梔黃、苦黃茵梔黃、苦黃增加膜的流動(dòng)性增加膜的流動(dòng)性SAMe多重作用機(jī)制，全面修復(fù)肝功能改善細(xì)胞膜流改善細(xì)胞膜流動(dòng)性，增加膽動(dòng)性，增加膽汁的流動(dòng)和排汁的流動(dòng)和排泄泄 轉(zhuǎn)甲基促進(jìn)

5、膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性增加Na+-K+-ATP酶活性修復(fù)肝細(xì)胞抗氧化膽汁酸轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}SAMe 轉(zhuǎn)丙氨基促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生半胱氨酸膽汁攝取膽汁分泌TNF IL 10炎癥纖維化解毒保肝 AKP TBIL -GTSAMe能逆轉(zhuǎn)藥物引起的能逆轉(zhuǎn)藥物引起的Na+/K+-ATP酶活性降低酶活性降低Stramentinoli et al. Gastroenterology 1981將大鼠分為三組，對照組對照組：正常飲食；雌激素組雌激素組：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素雌激素+SAMe組組：雌激素5mg/kg，同時(shí)SAMe25mg/kg，肌注，t.i.d.P0.0101020

6、304050對照組雌激素組雌激素+SAMe組Na+/K+ATP酶（nmol/min/mgP)P0.01SAMeSAMe生成內(nèi)源性生成內(nèi)源性GSH GSH 促進(jìn)肝細(xì)胞再生促進(jìn)肝細(xì)胞再生*P0.05： vs.剖腹；oP0.05: vs.PH+B;#P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMe vs.PH+BSO；*o*00*0#0#00*有絲分裂指數(shù)有絲分裂指數(shù)(每1000個(gè)肝細(xì)胞發(fā)生有絲分裂的細(xì)胞數(shù))SAMeSAMe在早期即顯著增加肝細(xì)胞有絲分裂活性，在早期即顯著增加肝細(xì)胞有絲分裂活性，而外源性而外源性GSHGSH反而抑制肝細(xì)胞再生反而抑制肝細(xì)胞再生PH,：部分肝切；B ,緩沖液 ;

7、 SAM ,腺苷蛋氨酸 ; GSH, 谷胱甘肽; BSO：丁胱亞磺酰亞胺Holecek M et al: Buthionine sulfoximine, S-Adenosylmethionine and glutathione, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 50 (11), Nr.12 (2000)SAMe可抑制肝臟星狀細(xì)胞的活化可抑制肝臟星狀細(xì)胞的活化防治肝纖維化防治肝纖維化SAMe對初期培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響未加SAMe加SAMe肝星狀細(xì)胞活化增殖活躍肝星狀細(xì)胞趨于靜止Refenrece:Effect of S-adenosyl-l-methionine o

8、n the activation, proliferation and contraction of hepatic stellate cells, European Journal of Pharmacology 509 (2005) 31 36該研究從完整鼠肝中分離的新鮮肝星狀細(xì)胞，用加入10%牛胎血清DMED(二甲基甲酰胺)培養(yǎng)24小時(shí)。后再用加入SAMe的無血清DMEM培養(yǎng)。培養(yǎng)4天，肝星狀細(xì)胞形態(tài)用相位對比顯微鏡法觀察并進(jìn)行拍照 。SAMe（喜美欣）快速治療膽汁淤積，降低高膽紅素血癥，療效顯著SAMeSAMe治療肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能治療肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能 血清總膽紅素血清總

9、膽紅素血清總血清總ALT組間比較， *P0.05， *P0.01Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5. 220例肝內(nèi)膽汁淤積患者，分別給予SAMe1600mg/天或安慰劑，為期2周。SAMe在治療第1周即顯著改善患者肝功能SAMe降低膽紅素降低膽紅素2周即顯著優(yōu)于周即顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物傳統(tǒng)藥物秦波,等.腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積性病毒性肝炎療效察.中華肝臟病雜志,2000* VS同期門冬氨酸鉀鎂P0.05nSAMe1000mg/dn門冬氨酸鉀鎂20ml/dSAMe有效治療酒精性肝病，顯著降低

10、TB、-GT水平各組治療前后比較 *P005，治療組與對照組治療后比較 P005* * *總膽紅素水平（總膽紅素水平（ mol/L)-GT濃度（濃度（U/L)研究納入90例酒精性肝病患者，觀察組42例患者基礎(chǔ)護(hù)肝治療加腺苷蛋氨酸(1-1.5g靜脈滴注)，對照組48例患者僅采取基礎(chǔ)護(hù)肝治療，療程21天，觀察血清肝酶、GGT、總膽紅素等水平SAMe顯著降低酒精性肝病的淤膽指標(biāo)顯著降低酒精性肝病的淤膽指標(biāo)1,2陳仕祥，范平，何維新等. 腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病療效觀察.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志.2011;34:66-68. 藥物性肝病病人53例，其中治療組32例，給予腺苷蛋氨酸1000mg加入5%葡萄糖25

11、0ml中靜脈滴入，1次/d，對照組21例，給予苦黃注射液30ml加入250ml液體靜脈滴注1次/d，療程均為3-6周，所有病例在治療前及用藥后進(jìn)行血、尿常規(guī)、肝功能和腎功能檢查，并記錄臨床癥狀的變化鄒玉娟,楊蕾,王芳.腺苷蛋氨酸治療藥物性肝病的臨床研究.中華臨床醫(yī)學(xué)雜志.2004;5(9):27-29.堿性磷酸酶(U/L)各組治療前后比較*P005，SAMe組與對照組治療后比較 P005* SAMe有效治療藥物性肝損,降低AKP，r-GT水平-GT濃度（濃度（IU/L)* SAMe長期治療藥物性肝損患者有效降低肝酶水平U/LU/LALT水平水平AST水平水平 52例藥物性肝損患者，分為腺苷蛋氨

12、酸治療組與對照組， 治療組應(yīng)用SAMe治療，2.0gd，療程為4周；對照組給予5葡萄糖500ml+腺苷蛋氨酸2.0 g靜點(diǎn)，1次d，療程2周，其后繼續(xù)使用常規(guī)保肝藥物至4周，比較二組治療前后癥狀體征和生化指標(biāo)的變化P=0.000米軍，吳燕京，馬軍偉等.腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損害52例療效觀察.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志.2013;22(7):698-700P=0.000SAMe（喜美欣）藥物選擇強(qiáng)調(diào)簡化用藥，選擇使用療效確切的藥物膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015）推薦使用腺苷蛋氨酸治療病毒性肝炎所致的膽汁淤積性肝病膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)2015指南推薦首先強(qiáng)調(diào)病因治療，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行保

13、肝、改善膽汁淤積治療。膽汁淤積明顯者可選用 UDCA 和 / 或 SAMe。 24 SAMe可以改善酒精性淤膽性肝病的的臨床癥狀和生化指標(biāo)，長期治療可延長生存期或延遲肝移植 SAMe治療可以改善酒精性肝病患者的臨床癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)指南推薦SAMe治療治療酒精性肝病1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.中華內(nèi)科雜志.2010;49(4):357-360.2.膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會(huì). 中國肝臟病雜志.2013;5(1):53-64.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)20132指出酒精性肝病診療指南1指出25眾多權(quán)威共識(shí)一致推薦 SAMe治療藥物性肝損傷血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)

14、防和規(guī)范化治療專家共識(shí)血液病患者化療后發(fā)生藥物性肝損傷，應(yīng)用SAMe顯著降低ALT、AST、-GT、TBiL(證據(jù)等級I類)膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%-25%為膽汁淤積型肝損傷，治療用藥應(yīng)盡量簡化，SAMe治療藥物性肝損傷療效確切急性藥物性肝損傷診治建議(草案)應(yīng)用特殊解毒劑和(或)防治肝損傷藥物(如SAMe)等1.血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識(shí).中華血液學(xué)雜志.2012;33(3):252-256.2.膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會(huì).膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2009;3(4):474-487

15、.3.陸倫根，主編.膽汁淤積性肝4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組. 急性藥物性肝損傷診治建議(草案).中華消化雜志.2007;27(11):765-767. SAMe退黃效果優(yōu)于甘草酸二銨TBIL (umol/L) * 與對照組比較，P0.05*治療組：肝移植術(shù)后常規(guī)治療+腺苷蛋氨酸1g對照組：肝移植術(shù)后常規(guī)治療+甘草酸二銨30ml一項(xiàng)隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)，入組20例乙型肝炎后肝硬化終末期合并高膽紅素血癥患者，隨機(jī)分入治療組和對照組，比較兩組的治療效果。膽汁引流量(ml)曹經(jīng)琳, 等. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志 2006; 16 (24):3755-3757.SAMe降酶效果優(yōu)于甘草酸二銨r-G

16、T (u/L)u/L* 與對照組比較，P0.05曹經(jīng)琳, 等. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志 2006; 16 (24):3755-3757.SAMe治療酒精性肝病優(yōu)于谷胱甘肽李亞進(jìn). 腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病療效觀察. 實(shí)用醫(yī)技雜志 2011；17（1）： 16(5):57-58.ASTALT-GT*U/L* 與對照組治療后相比：P0.05治療組：腺苷蛋氨酸1g, qd 20d對照組：谷胱甘肽1.2g, qd 20d一項(xiàng)隨機(jī)、對照臨床研究，共納入80例酒精性肝病患者。隨機(jī)分入治療組和對照組,比較兩者的治療效果。SAMe治療化療后肝功能損害療效優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿降低轉(zhuǎn)氨酶有效率降低膽紅素有效率*治療組：腺

17、苷蛋氨酸對照組：多烯磷脂酰膽堿一項(xiàng)隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)，入組75例惡性腫瘤化療后肝功能損害的患者患者。隨機(jī)分入治療組和對照組，比較兩組的治療效果* 與對照組治療后比較 P 0.05李瑞超. 腺苷蛋氨酸治療化療后肝功能損害的臨床研究. 臨床消化雜志 2011; 23 （4）： 16(5):198-211.SAMe聯(lián)合甘草酸二銨治療藥物性肝損害效果更顯著79例藥物性肝損害患者隨機(jī)分為治療組和對照組治療組：腺苷蛋氨酸1000mg+甘草酸二銨150mg 靜脈滴注，n=40對照組：甘草酸二銨150mg 靜脈滴注，n=39組別時(shí)間總膽汁酸ALPGGTALTAST治療組治療前88421533368325治療后

18、1267575246對照組治療前84432567358310治療后19114828889吳莘等.國際消化雜志.2011;31(3):181-183治療后兩組以上指標(biāo)均顯著下降，治療組較對照組下降更顯著，P0.01治療組和對照組的有效率分別為95%和77%SAMe聯(lián)用多烯磷脂酰膽堿治療慢性病毒性肝炎并重度黃疸288例慢性病毒性肝炎并重度黃疸隨機(jī)分為3組聯(lián)合組：腺苷蛋氨酸1000mg+多烯磷脂酰膽堿10mL，n=93腺苷蛋氨酸組：腺苷蛋氨酸1000mg，n=95多烯磷脂酰膽堿組：多烯磷脂酰膽堿10mL，n=100組別時(shí)間ALTAST總膽汁酸聯(lián)合治療前408.91394.03464.12治療6周53

19、.21*#50.64*#65.78*#多烯磷脂酰膽堿治療前398.91364.66450.33治療6周113.52*98.73*126.81*腺苷蛋氨酸治療前382.91377.51470.85治療6周109.34*108.60*470.85*P0.001 vs 治療前；# P0.05 vs 單藥治療組劉冰等.中國醫(yī)藥指南.2011;9(24):198-200腺苷蛋氨酸：唯一具有抗抑郁療效的保肝藥 70年代末開始用于抑郁癥 在歐洲是一種重要的治療抑郁癥的處方藥 在美國是治療抑郁癥的營養(yǎng)補(bǔ)充劑 在俄羅斯也廣泛用于有抑郁的肝病患者，取得良好的治療效果腺苷蛋氨酸制劑喜美欣安全性卓越 循內(nèi)源性S-腺苷蛋氨酸的代謝途徑1 不影響動(dòng)物的生育能力。在整個(gè)孕期本品既不干擾動(dòng)物胚胎的形成，也不影響胎仔的發(fā)育 無致畸、致癌、致突變作用 即使長期大劑量使用也未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng) 無成癮性或藥物依賴性1.李世芳,趙淑艷,張環(huán),等.S-腺苷蛋氨酸對極低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的防治作用.中國實(shí)用藥.2012;7(15):30-31.34總 結(jié)膽汁淤積的早期診斷應(yīng)該密切關(guān)注AKP、r-GT、TB等指標(biāo)膽汁淤積治療原則強(qiáng)調(diào)： 全面修復(fù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，肝病轉(zhuǎn)歸