PCT和IL-6檢測的臨床意義(1)

1、降鈣素原和IL-6檢測的臨床意義沈茜長海醫(yī)院實驗診斷科細菌感染帶來的挑戰(zhàn)如何快速診斷治療細菌感染和膿毒血癥急性臨床癥狀的患者 時間和治療成本的壓力 需要快速的決策準確的治療（抗生素）其他診斷住院臨床科室面臨的挑戰(zhàn)如何快速診斷細菌感染和膿毒血癥 重癥高危患者或有相應(yīng)臨床癥狀的患者 具有病情進展迅速風險和死亡風險 需要臨床做出快速決策合理的治療方案治療有效性評估治療方案的調(diào)整用具有重要的影響 鑒別診斷和治療細菌感染和膿毒血癥臨床醫(yī)師的挑戰(zhàn)將對臨床醫(yī)療和治療費 對死亡率有重要的影響 膿毒血癥早期診斷 快速治療和干預(yù) 住院率住院率、住院時間、治療結(jié)果、治療費用Ancient Egyptian papy

2、rus:Dangerous Principle (u-khed-u), When something comes outof the intestine, and spreads in the heart then to the body,ending in death.首次證實了膿毒血癥的存在感染、全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）、膿毒血癥感染菌血癥病毒血癥真菌血癥寄生蟲血癥其它SIRS創(chuàng)傷燒傷胰腺炎其它膿毒血癥全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)感染、重度的外傷、燒傷、出血性休克膿毒血癥（sepsis）SIRS + 感染重度膿毒血癥（severe sepsis）Sepsis + 器官功能不全膿毒

3、性休克（sepsis shock）Sepsis or severe sepsis + 低血壓多器官功能障礙綜合征 (MODS)InfectionRelease of endotoxin /bacterial productsRelease of mediators of inflammationSepsisSevere sepsisSeptic shockMODS /MOFRecovery or deathTNF-IL-6IL-1-膿毒血癥定義感染導致的SIRSSIRS炎癥介質(zhì)感染內(nèi)毒素膿毒血癥重度體溫 38 or 90/min 20min 或機械通氣過快 (CO2 12,000或10% 非成

4、熟粒細胞American college of chest phyicians/society of CCM (ACCP /SCCM)Consensus Conference 1992在美國每年大約有750,000 新發(fā)重癥膿毒血癥患者， 死亡率為30-50%、 1979-2000年膿毒血癥的發(fā)病率上升 191%。平均每例膿毒血癥患者的治療費用高達22100USD。疾病類型死亡病例/例/年重癥的膿毒血癥215,000急性心梗193,000肺癌156,000結(jié)直腸癌57,000乳腺癌42,000膿毒血癥每年死亡病例明顯高于心血管疾病和常見腫瘤數(shù)據(jù)來源：禮來網(wǎng)站 DATAMANAGER1、膿毒血癥

5、的發(fā)病率急劇上升，28天死亡率高達80%。2、膿毒血癥的死亡率與及時診斷正確治療的時間密切相關(guān)。3、目前的診斷標準主要依據(jù)臨床癥狀和體征，缺少一定的特異性。4、細菌血培養(yǎng)至少需要48-72小時，超過40%的假陰性。膿毒血癥膿毒血癥的進展和死亡率正確診斷和治療推遲1小時，死亡率增加7.6%Kumar A, et al.Crit Care Med.2006分子生物學檢測臨床微生物學檢查微生物培養(yǎng)與鑒定血培養(yǎng)微生物鏡檢等臨床診斷細菌感染和膿毒血癥的方法速度慢、敏感性差1、對炎癥和膿毒血癥進行早期診斷2、高度的敏感性和特異性3、與疾病的嚴重度相關(guān)4、可以評價預(yù)后5、可對感染性疾病和非感染性疾病、系統(tǒng)性

6、病毒感染或細菌感染進行鑒別診斷。6、半衰期滿足臨床使用、便于檢測。理想的標志物應(yīng)具備以下條件：生存死亡IL-6降鈣素原（PCT）C反應(yīng)蛋白（CRP）白細胞計數(shù)內(nèi)毒素人白細胞DR抗原（HLA-DR）炎癥和膿毒血癥的生物標志物IL-6/PCT/CRP為主要的標志物感染后機體生物標志物釋放的時間窗感染后機體降鈣素原1993年Assicot首次報道在各種細菌感染后血清降鈣素原（PCT）升高1998年Nylen等報道：PCT確實可以作為膿毒血癥的生物標記物，PCT的釋放是炎癥過程的一環(huán)節(jié)。PCT是降鈣素的前體、由116個氨基酸組成、分子量為12.7kDa的糖蛋白。PCT由N-ProCT、未成熟降鈣素和骨

7、鈣素組成。PheAsnLys Phe His Thr=Cleavage of endopeptidases= K atacalcinPCT的氨基酸序列= N-ProC T= C alcitonin56116LysArgCysGlyAs LeuThrSerCys Met Leu Gly Thr TyrThr GlnAspPhePro Gln ThrAla Ile GlyYalGlyAla91 ProArgAspMetSer9SerAsGlu LeuArgAspMetSerValProAla Asn GlnAsnPA M GlyLysLysHisProArgHisPA M = Peptidyl-A

8、midating Mono oxygenase1A laP roPhe A rg S er A la Leu Glu S er S er ProAla Asp Pro A laThr L eu S er G luA s p G luA la A rg L eu L euLeuA laA laL euYalG lnAspG ln Yal TyrA la Lys MetG ly G lu A rg G lu G ln G lu G ln G lu Leu G lu S erS erS erP ro S er A s p L euA rgS erPCT由神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（包括甲狀腺、肺和胰腺組織細胞）

9、表達，經(jīng)酶切分解為降鈣素（CT）、羧基端肽和氨基端肽 。157-6091-96116N-Pro降鈣素骨鈣素NC左側(cè)為正常組織，只有甲狀腺和肺組織有少量分泌右側(cè)為膿毒血癥組織，身體所有組織都開始分泌PCTPCT的來源3、調(diào)節(jié)血管的收縮（通過誘導iNOS）生存死亡PCT的生物學作用1、具有時間依賴的趨化因子作用2、調(diào)節(jié)預(yù)炎因子的釋放4、影響循環(huán)和腎功能Monoclonalanti-CalcitoninAntibodyLabelProcalcitoninCalcitonin KatacalcinMonoclonaleranti-KatacalcinAnitibodyBRAHMS PCT檢測采用雙抗體

10、夾心二步法。待檢標本與生物素化的單克隆及標記物標記的單克隆抗體一起孵育，形成抗原抗體夾心復合物。加入包被鏈霉親和素的磁珠微粒，復合物與磁珠通過生物素和鏈霉親和素的作用結(jié)合。n = 4920.046 ng/mlBRAHMS PCT健康人的Cut-Off值=0.05 ng/mL95% percentile目前所有的PCT均溯源至BRAHMSPCT LIA，均采用一致的cut-off值1、PCT在人體內(nèi)的半衰期為20-24小時，穩(wěn)定性好，在正常人血清中含量極低。健康人PCT水平: 46.7 ng/L(第97.5百分位); 中位值 = 12.7 ng/LPCT的特點2、感染后24小時升高、1224小時

11、達峰值，表達水平無生理性節(jié)奏改變。3、血清和血漿均可檢測，不受糖皮質(zhì)激素用量的影響。PCT的特點4、PCT主要是在細菌毒素和炎性細胞因子的誘導刺激下產(chǎn)生，因此在病毒感染或自身免疫性疾病時水平很低。5、血清PCT水平高低還反映疾病的嚴重狀態(tài)，也是判斷預(yù)后和評價療效的良好指標。PCT(ng/ml)50403020100SepsisSepsisSepsisShockn = 19Severen=8Septicn = 22Non = 96Zeni et al.Clin Intens Care (1994), suppl.PCT的臨床應(yīng)用膿毒血癥診斷的特異性指標生存死亡ICU患者血清PCT、IL-6和CR

12、P診斷膿毒血癥、重癥膿毒血癥和膿毒性休克的敏感性和特異性Muller B,et al. Crit Care Med 2000;28(4):977-983PCT的臨床應(yīng)用膿毒血癥診斷的特異性指標1、診斷膿毒血癥、重癥膿毒血癥和膿毒性休克2、對臨床疑有細菌感染和膿毒血癥患者進行鑒別診斷3、評價系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和細菌感染的嚴重度生存死亡PCT的臨床應(yīng)用膿毒血癥和細菌感染的鑒別診斷PCT和CRP在有炎癥癥狀的患者對有無細菌感染進行鑒別診斷的Meta-分析總ROC圖。該分析包括了12個獨立臨床研究的結(jié)果，每個點即為1個研究報道。Simon L,et al. Clin Infect Dis 2004;39:

13、206217PCTCRP是否進行抗生素治療抗生素治療的時間Lancet 2004； 363(9409) : 600-607PCT的臨床應(yīng)用指導臨床抗生素的合理應(yīng)用PCT的臨床應(yīng)用指導臨床抗生素的合理應(yīng)用JAMA 2009；302（10）：10591066PCT的臨床應(yīng)用指導臨床抗生素的合理應(yīng)用基于PCT指導與標準臨床路徑在下呼吸道感染抗生素應(yīng)用的作用 ProHosp隨機對照臨床試驗PCT指導的抗生素應(yīng)用率比標準臨床路徑要明顯降低，同時也顯著減少了抗生素應(yīng)用的副作用JAMA 2009；302（10）：10591066PCT的臨床應(yīng)用指導臨床抗生素的合理應(yīng)用Lancet 2010; 375: 46

14、374Use of procalcitonin to reduce patients exposure toantibiotics in intensive care units (PRORATA trial):amulticentre randomised controlled trialPCT組患者為307人、對照組患者為314人，均為ICU入院3天以上、并疑有細菌感染，年齡均18歲。評估指標是入院第28天和第60天的死亡率、及第28天時未用抗生素的天數(shù)。結(jié)果：在入院第28天和第60天死亡率兩組無明顯差異，但在第28天PCT組使用抗生素的天數(shù)平均減少2.7天。生存死亡PCT的臨床應(yīng)用指導臨

15、床抗生素的合理應(yīng)用Lancet 2010; 375: 46374生存死亡PCT的臨床應(yīng)用指導臨床抗生素的合理應(yīng)用對于院外患者，瑞典的一個多中心研究，參加醫(yī)療單位為53個，患者458名。以PCT水平為指導，抗生素的使用率減少72%，患病的時間無延長，且腹瀉等并發(fā)癥減少。Stolz D er al. Chest 2007;131:9-19PCT指導抗生素的合理使用降低膿毒血癥ICU和總住院時間生存死亡Nobre V. et al, Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 498505總住院時間從25天降低至19天ICU住院時間從9天降低至4天便宜的抗生素：頭孢曲松

16、貴的抗生素：美羅培南、利奈唑胺、環(huán)丙沙星PCT的臨床應(yīng)用指導臨床抗生素的合理應(yīng)用-經(jīng)濟效益Crit Care Med 2011; 39（7）生存死亡使用PCT水平對膿毒血癥診斷的原則1、高的PCT水平常發(fā)現(xiàn)在嚴重膿毒血癥或膿毒性休克，多器官衰竭的風險增高。2、低PCT水平表明低的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。炎癥通常不是細菌感染所致或局部細菌感染，死亡的風險極低。Lancet 2010; 375: 4637490%生存死亡PCT水平對膿毒血癥治療監(jiān)測的原則建議：用抗生素治療的患者均要評估抗生素的有效性，最好每日檢測PCT水平，調(diào)整抗生素的用量或停止用藥。也可用于長期機械通氣、免疫抑制劑使用和動靜脈插管患者感

17、染的監(jiān)測。Lancet 2010; 375: 463741PCT的臨床應(yīng)用評估患者的預(yù)后472名ICU患者PCT 天存活率明顯低于死亡g/L。PCT水平的明顯升高或持續(xù)升高常是疾病危重、伴有多器官衰竭的一個標志。高PCT水平者死亡率顯著高于PCT水平正?；蜉p度升高者。Jensen JU,et al.Crit care Med 2006; 34 :2596-2602研究175例ICU患者，其中社區(qū)獲得性肺炎（CAP）57例、通氣相關(guān)性肺炎（VAP）61例、醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）57例。第28天患者死亡率為18.3%，死亡者PCT水平明顯高于存活著；以初始PCT水平作為預(yù)測死亡率的最適臨界值為1

18、.1g/L，最大PCT濃度預(yù)測死亡率的最適臨界值為7.8g/L。PCT的臨床應(yīng)用評估患者的預(yù)后亡病程的患者觀察PCT生存死PCT的臨床應(yīng)用器官移植后排異反應(yīng)和感染的鑒別診斷Sitter T,et al. J Nephro;2002;15:297-301腎移植術(shù)后具有感染、移植排異反應(yīng)和正常、CRP、WBC和體溫的變化。認為：PCT和CRP比常規(guī)的臨床方法更能鑒別感染、膿毒血癥和排異反應(yīng)；PCT對系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的敏感性高于CRP。PCT的臨床應(yīng)用器官移植后排異反應(yīng)和感染的鑒別診斷PCT濃度對肝移植生存死亡Kuse ER, et al.Intensive CareMed 2000; S221術(shù)后患

19、者移植排異和系統(tǒng)性感染鑒別診斷移植排異反應(yīng)不會引起PCT升高，因此，PCT可以很好地鑒別膿毒血癥和排異反應(yīng)所致的炎癥癥狀。PCT的臨床應(yīng)用判斷急性重癥胰腺炎的嚴重度PCT和CRP在急性重癥感染性壞死性胰腺炎（SAP）伴有或無多器官功能衰竭患者與無菌性壞死或水腫性胰腺炎的變化。Rau B,et al.Ann Surg 2007;245:745-754Meta分析資料認為：PCT能夠提供胰腺炎細菌感染的風險和嚴重度的信息，明顯優(yōu)于CRP。PCT的臨床應(yīng)用在白細胞減少癥的應(yīng)用生存死亡PCT和CRP在惡性腫瘤伴白細胞減少癥患者的變化（n=111)感染均有微生物學證據(jù)、無感染或發(fā)熱、藥物所致的發(fā)熱Sch

20、uttumpf S,et al.Clin Infact Dis2006;43:468-4731、在白細胞減少癥時，PCT的誘導是減少的；但不完全受到抑制。生存死亡PCT的臨床應(yīng)用在白細胞減少癥的應(yīng)用注意事項：2、患有嚴重膿毒血癥或侵入性感染的患者PCT水平仍可顯著升高。3、推薦：使用比較低的Cut-off值增加嚴重感染診斷的可靠性，PCT0.1-0.25g/L。Schuttrumpf S,et al.Ann Hematol 2003;82:98-103PCT的臨床應(yīng)用臍血檢測評估新生兒感染以0.6g/L作為最適臨界值判斷新生兒有無感染，敏感性92%、特異性97%、陽性預(yù)測值28%、陰性預(yù)測值9

21、9%、陽性擬然比32、陰性擬然比0.08。認為臍血PCT檢測是早期診斷新生兒有無感染的可靠指標。Eur J Clin Microbiol Infect DisAccepted: 18 January 2011DOI 10.1007/s10096-011-1187-0103例證實為A/H1N1感染患者，其中48例（46.6%）同時合并肺炎鏈球菌（54%）和金黃色葡萄球菌（31%）的感染。入院時發(fā)現(xiàn)合并細菌感染者PCT水平明顯高于單純病毒感染者，為29.5 (3.9-45.3)versus 0.5 (0.12-2) g/L (P 0.01)。以0.8 g/L作為臨界值區(qū)分單純病毒感染、還是混合感染

22、的敏感性為91%、特異性為68%。Intensive Care Med. 2011 Mar 3. Epub ahead of printPCT的臨床應(yīng)用單純病毒感染和混合感染的鑒別診斷生存死亡PCT的臨床應(yīng)用單純病毒感染和混合感染的鑒別診斷患侵入性細菌感染（組1，n=53，血培養(yǎng)陽性31）、局部細菌感染（組2，n=109，血培養(yǎng)陰性）和病毒感染（組3、n=274，均有病毒學證據(jù)）的患兒血清PCT、CRP和IL-6水平的變化。Lorrot M,et al. La Press Medicine2000;29(3):128-134生存死亡PCT的臨床應(yīng)用判斷大手術(shù)后細菌感染的敏感性和特異性由于細菌感

23、染常發(fā)生于大手術(shù)后的1周，此時CRP水平因應(yīng)急明顯升高，故不能反映疾病的嚴重度和細菌的感染。PCT水平在評估大手術(shù)后的疾病嚴重度、進展和預(yù)后優(yōu)于CRP，診斷感染和膿毒血癥的特異性優(yōu)于CRP。Hensleer T,et al. Shock 2003;20(5):420-426PCT的臨床應(yīng)用在自身免疫性疾病中的應(yīng)用11名抗體相關(guān)性血管炎患者伴有系統(tǒng)性感染和無感染時血清PCT、IL-6、CRP和新喋呤水平的變化自身免疫性疾病活動期常有嚴重的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，PCT水平可0.5g/L，但很少1g/L；但在Stills病時有報道5g/L。生存死亡Eberhard OK,et al. Arthritis

24、Rheum1997;40:1250-1256PCT的臨床應(yīng)用炎癥性腸?。↖BD）活動性和嚴重度評價30例克隆氏病患者血清PCT水平與疾病活動性指標，如臨床癥狀、腸鏡病理變化等密切相關(guān)。當血清PCT水平0.14g/L，評價疾病的嚴重度有很高的準確性（敏感性100%、特異性96%、AUROC=0.963）。Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 11351144Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 11351144PCT的臨床應(yīng)用炎癥性腸?。↖BD）活動性和嚴重度評價如果將血清CRP濃度5mg/L、PCT水平0.05 g/L聯(lián)合評價克隆氏病的嚴

25、重度，其準確性明顯優(yōu)于單獨CRP的應(yīng)用(AUROC = 0.783 vs. 0.674; P = 0.01)。PCT的臨床應(yīng)用急性淋巴細胞性白血病患兒化療后血清PCT、IL-6、新喋呤和一氧化氮水平的變化。A1組：18名發(fā)熱伴有細菌感染患兒；A2組：11名發(fā)熱伴有病毒感染患兒；B組：20名無發(fā)熱、白細胞減少患兒；C組：13名無發(fā)熱、白細胞數(shù)正?；純?。腫瘤化療后感染的鑒別診斷生存死亡Hatzistilianou M,et al.Clin Invest Med 2007;30:E75-85PCT的臨床應(yīng)用漿膜腔積液的鑒別診斷膿胸積液和肺炎旁胸腔積液中PCT水平明顯升高，和血清PCT濃度有很好相關(guān)性

26、Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;october 13 online1、大創(chuàng)傷、大手術(shù)、燒傷后的12天內(nèi)，可出現(xiàn)輕中度升高，常為0.52g/L；幾天內(nèi)降至正常水平。2、小細胞肺癌和甲狀腺C細胞癌。3、持續(xù)性或重癥心源性休克、或持續(xù)性器官灌注異常的病人。4、出生48小時內(nèi)的新生兒。PCT水平增加但沒有系統(tǒng)細菌感染的幾種情況新生兒血中PCT濃度于出生后2430小時達其生理性高峰20g/L；出生后第48小時起，PCT正常參考值同成人。1、胰腺炎感染性壞死和無菌性壞死鑒別診斷2、在接受化療的腫瘤和血液病患者中，鑒別感染性發(fā)熱。3、在接受免疫抑制劑的患者中，鑒別診

27、斷自身免疫性疾病的活動性與伴系統(tǒng)性細菌感染。4、鑒別診斷細菌性腦膜炎與病毒性腦膜炎。5、器官移植患者接受免疫抑制劑治療，細菌感染的識別、細菌感染與移植排異的識別。PCT與CRP臨床上應(yīng)用的不同點生存死亡IL-6分子結(jié)構(gòu)184個氨基酸的小分子多肽生存死炎癥發(fā)熱下丘腦啟動免疫反應(yīng)病毒和細菌復制抗原產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)全身反應(yīng)樹突細胞TNF刺激遷移至淋巴結(jié)骨骼骨基質(zhì)減少中性粒細胞動員增加吞噬作用能量動員 亡體溫升高肌肉分解代謝脂肪分解代謝血管內(nèi)皮粘附因子增加白細胞增加肝臟急性反應(yīng)時相蛋白增加如CRP補體激活炎癥的病理生理發(fā)展IL-6啟動炎癥的發(fā)生發(fā)展生存死亡IL-6的臨床意義急性炎癥的早期標志物外傷、

28、創(chuàng)傷、應(yīng)激、感染、腦死亡和腫瘤等導致的急性炎癥時，IL-6迅速升高。血液培養(yǎng)報告之前即可判斷發(fā)熱患者是否存在感染。腹膜炎術(shù)后患者1、術(shù)后第七天再次發(fā)生膿毒血癥2、IL-6迅速升高3、術(shù)后第九天PCT升高4、患者最終死亡1. Song M, et al. 20052.Groeneveld AB, et al. 2001死亡多發(fā)創(chuàng)傷繼發(fā)軟組織感染存活病例1、第8天發(fā)生膿毒血癥2、第9天IL-6達峰值3、第12天PCT達峰值4、第13天進行截肢手術(shù)，患者存活1. Giannoudis PV, et al. 20082. Tschoeke SK, et al. 2007IL-6的臨床意義急性炎癥的早期

29、標志物預(yù)測多發(fā)創(chuàng)傷患者是否仍有未被發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)傷或發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥生存發(fā)生發(fā)展的重要炎癥介質(zhì)，生存死亡IL-6的臨床意義慢性炎癥的量化標志物參與類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA)可量化的反映RA的活動程度和關(guān)節(jié)損害，可與RA早期診斷的特異性指標Anti-CCP聯(lián)合使用。1. Park JY., et al. 20072. Gabay C., et al. 2006死亡n= 281IL-6的臨床意義膿毒血癥的監(jiān)測SIRS/膿毒血癥/重度膿毒血癥/膿毒性休克患者的監(jiān)測和預(yù)后評估（聯(lián)合CRP和PCT）生存2008, 瑞典膿毒癥指南Surviving SepsisCampaign guidelineUpdate 2008:PCT .often usefulFranc