5-HT受體拮抗劑

1、 近年來，惡性腫瘤的緩解率升高與化療藥物進展及大劑量化療的應(yīng)用相關(guān)，而許多化療藥物，由于其細胞毒性所引起的嚴重惡心嘔吐常常使患者不能化療而中止化療計劃 。止吐治療的目的是來預(yù)防或者減少與化療有關(guān)的惡心、嘔吐的頻率和強度, 從而完成治療。 傳統(tǒng)抗嘔吐藥主要包括抗組胺藥、抗膽堿能藥、鎮(zhèn)靜劑、多巴胺受體拮抗劑和激素類，無論單一或聯(lián)合用藥，抗嘔吐效果較低，尤其對強致吐藥順鉑誘發(fā)的嘔吐難以取得滿意療效，且毒副作用較大。隨著對化療性嘔吐的病理、生理方面研究的深入，對5-羥色胺(5-HT)與嘔吐發(fā)生之間關(guān)系的不斷認識，一類新的高效低毒抗嘔吐藥5-HT受體拮抗劑得到迅速發(fā)展。腫瘤化療和放療通過以下兩條途徑誘發(fā)

2、嘔吐：其一，引起體內(nèi)某些細胞(如腸粘膜上的嗜鉻細胞)釋放5-HT，后者直接或通過興奮腹部迷走神經(jīng)興奮小腦后支區(qū)AP和孤束核(NTS) 。其二，直接作用化學(xué)感受器誘發(fā)區(qū)(CTZ) 而興奮AP和NTS， AP和NTS將興奮傳遞至嘔吐中樞(VC)，產(chǎn)生嘔吐。 5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一種重要的中樞遞質(zhì)，根據(jù)目前的分類方法，其受體分為5-HT1、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4等四種類型及若干亞型 5-HT3受體屬于一種配基調(diào)控的離子通道型受體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(小腦后支區(qū)AP)、孤束核(NTS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、腸神經(jīng)等)的神經(jīng)細胞上，介導(dǎo)5-HT誘

3、發(fā)的去極化效應(yīng)。迷走神經(jīng)興奮放療、化療嗜鉻細胞5-HT嘔吐CTZAP和NTS5-HT3拮抗劑5-HT3拮抗劑5-HT3受體拮抗劑通過作用于迷走神經(jīng)上的5-HT3受體抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，或通過作用于AP和NTS上的5-HT3受體抑制二者的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動，抑制了嘔吐。 1、藥理作用： 本藥是一種強效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑。化療藥物和放射治療可引起小腸的5-HT釋放，通過5-HT3受體引起迷走傳入神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射。本藥的作用是阻斷這種反射的發(fā)生。迷走傳入神經(jīng)的興奮也可引起位于第四腦室的后支區(qū)釋放5-HT，這也可以通過中樞機制觸發(fā)嘔吐。故此本藥控制由細胞毒性化

4、療藥和放射治療引起的惡心嘔吐的機理：是拮抗外周和中樞的神經(jīng)元5-HT3受體。2、藥代動力學(xué)：口服本品約2小時左右達血漿峰濃度，其生物利用度大約為60% (老年人則更高)?？诜蜢o脈給藥時，本品的體內(nèi)情況大致相同，其消除半衰期約3小時。老年人可能延長至5小時。藥物徹底代謝，代謝物經(jīng)腎臟(75%)與肝臟(25%)排泄。對于患有肝臟嚴重損害的病人，本藥體內(nèi)清除率明顯下降，清除半衰期延長1532小時。3、適應(yīng)癥：本藥適用于由細胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心、嘔吐，也用于預(yù)防手術(shù)后的惡心、嘔吐。4、用法用量：1. 對于高度催吐的化療藥引起的嘔吐：化療前15分鐘、化療后4小時、8小時各靜脈注射昂丹司瓊

5、注射液8mg，停止化療以后每812小時口服昂丹司瓊片8mg，連用5天（為避免在療程完畢后出現(xiàn)的延遲性嘔吐）。2. 對催吐程度不太強的化療藥引起的嘔吐：化療前15分鐘靜脈注射昂丹司瓊注射液8mg，以后每812小時口服昂丹司瓊片8mg，連用5天。3. 對于放射治療引起的嘔吐：首劑須于放療前12小時口服片劑8mg(2片)，以后每8小時口服8mg，療程視放療的療程而定。4. 對于預(yù)防手術(shù)后的惡心嘔吐：在麻醉前1小時口服片劑8mg，隨后每隔8小時口服片劑8mg，兩次。5、不良反應(yīng)： 可有頭痛、腹部不適、便秘、口干、皮疹、偶見支氣管哮喘或過敏反應(yīng)、短暫性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶增加。上述反應(yīng)輕微，無須特殊處理。個別患

6、者有癲癇發(fā)作。并有胸痛、心律不齊、低血壓及心動過緩的罕見報告。1、藥理作用： 托烷司瓊是一種外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5HT3受體的高效、高選擇性競爭拮抗劑。 托烷司瓊能選擇性阻斷外周神經(jīng)元突觸前5HT3受體的興奮；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，本品對調(diào)節(jié)傳入后支區(qū)的迷走神經(jīng)活動的5HT3受體有直接作用。本藥的作用時限為24小時，故只需每天給藥一次。研究表明，在23個癌癥化療周期中連續(xù)使用本品也不會減低療效。本藥用于預(yù)防細胞毒藥物引起的惡心和嘔吐。臨床研究表明不引起錐體外系副作用。 2、藥代動力學(xué)：托烷司瓊的代謝與司巴丁/多聚喹胍相關(guān)(細胞色素P450 2D6)，高加索人種中約8%人缺乏這種酶。代謝正常者的

7、消除半衰期約為8小時，而不良代謝者可能延長至45小時。托脘司瓊的代謝主要是吲哚環(huán)上5、6和7位的羥化，再進一步形成葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合產(chǎn)物，最后經(jīng)尿或膽汁排出(代謝物經(jīng)尿和糞排出比例為5:1)。3、適應(yīng)癥：預(yù)防和治療癌癥化療引起的惡心和嘔吐。用于外科手術(shù)后惡心和嘔吐。 4、用量用法：在每一個治療周期中，最多可以連續(xù)應(yīng)用本品6天。成人每日劑量為5mg。在2歲以上的兒童劑量0.2毫克/公斤，最高可達5mg/天。如果單獨使用本藥反應(yīng)不佳，可以通過同時應(yīng)用地塞米松提高抗嘔吐療效，不需要增加劑量。肝腎功能障礙者使用本品半衰期延長，但這種變化在每天5mg，連續(xù)用藥6天的治療中不會發(fā)生藥物蓄積，因此不必調(diào)

8、整用藥劑量。高血壓未控制的患者，用藥后可能引起血壓進一步升高，故高血壓患者應(yīng)慎用，其用量不宜超過10毫克/天。5 不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)：應(yīng)用2mg時的頭痛（22）和應(yīng)用5mg時的便秘（11）。這些反應(yīng)在代謝不良者中的發(fā)生率更高。偶有關(guān)于頭暈、疲勞和腹痛、腹瀉等胃腸功能紊亂的報道（0.1-5）。與其它5HT3受體拮抗劑相似，個別病例出現(xiàn)虛脫、暈厥、心血管意外，但未明確本藥與這些不良反應(yīng)的關(guān)系，有可能是由于細胞毒藥物或原有疾病所引起。還包括以下一種或多種表現(xiàn)的I型過敏反應(yīng)：面色潮紅或全身蕁麻疹，胸部壓迫感，呼吸困難，急性支氣管痙攣和低血壓。 93例患者，3組各31例，其中性別、年齡及病種分布

9、無顯著性差異，具可比性。 止吐方法： 昂丹司瓊8mg，化療前半小時靜注，連用5d；托烷司瓊5mg，化療前半小時靜注，連用5d；格拉司瓊3mg，化療前半小時靜注，連用5d。 3組均觀察惡心、嘔吐。 托烷司瓊組及格拉司瓊組平均惡心的控制率(CR + PR)分別為90.3%和89.7%，高于昂丹司瓊組83.9%。 治療方案 例數(shù)CR+PR總有效率（）d1d2d3d4d5昂丹司瓊3125(80.6)26(83.9)27(87.1)26(83.9)26(83.9)83.9格拉司瓊3128(90.3)27(87.1)29(93.5)27(87.1)28(90.3)89.7托烷司瓊3128(90.3)28(

10、90.3)27(87.1)29(93.5)28(90.3)90.3 3組惡心控制率比較（） 托烷司瓊的平均止吐率92.2%；格拉司瓊的平均止吐率91.6%；兩組第15d的止吐率均相似，均高于昂丹司瓊組84.5%的平均止吐率。 治療方案 例數(shù)CR+PR總有效率（）d1d2d3d4d5昂丹司瓊3127(87.1)27(87.1)26(83.9)25(80.6)26(83.9)84.5格拉司瓊3129(93.5)28(90.3)29(93.5)28(90.3)28(90.3)91.6托烷司瓊3130(96.8)28(90.3)28(90.3)29(93.5)28(90.3)92.2 3組嘔吐控制率比較（） 各項指標昂丹司瓊托烷司瓊格拉司瓊 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同點含氮雜環(huán)化合物，其母環(huán)結(jié)構(gòu)均與5-HT母環(huán)結(jié)構(gòu)相似，其中5- HT的母環(huán)結(jié)構(gòu)為吲哚環(huán)。不同點吲哚并吡喃環(huán)異吲唑環(huán)吲哚環(huán)與5-HT3受體結(jié)合親和力專屬性差，可與各類型5-HT受體結(jié)合對5-HT3受體結(jié)合具高選擇性藥動學(xué)（半衰期）3小時8小時9小時 副作用（發(fā)生 率）頭痛14（n=647）22（n=417）14%（n=982）便秘3（n=647）11（n=417）4（n=982）腹瀉9（n=647）5（n=417）1（n=982） 用法用量治療前緩慢靜脈或口