第二十五章 影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第二十五章第二十五章 影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響免疫功能藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)v【學(xué)習(xí)要求】v1、掌握環(huán)孢素、他克莫司的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。v2、熟悉影響環(huán)孢素、他克莫司血藥濃度的因素。v3、了解環(huán)孢素、他克莫司體液藥物濃度測(cè)定方法。概述概述 近年來(lái)，利用藥物影響機(jī)體的免疫功能以達(dá)到防治疾病的目的受到廣泛重視。此類(lèi)藥物通過(guò)影響免疫應(yīng)答反應(yīng)和免疫病理反應(yīng)而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，故又稱(chēng)免疫調(diào)節(jié)藥(immunomodulators)。按其作用方式不同，可分為免疫抑制藥(immunosuppressive drugs)和免疫增強(qiáng)藥(

2、immunopotentiating drugs)。它們?cè)谂R床上主要用于防治免疫功能異常所致的疾病。 免疫增強(qiáng)又稱(chēng)免疫刺激藥(immunostimulants)，是一類(lèi)能增強(qiáng)機(jī)體特異性和非特異性免疫功能的藥物，主要用于免疫缺陷性疾病、慢性難治性感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。常用藥物有卡介苗、左旋咪唑、胸腺素、干擾素、白細(xì)胞介素-2等。 免疫抑制藥是一類(lèi)主要用于治療組織器官移植和自身免疫性疾病的藥物，它們多缺乏特異性，對(duì)正常和異常的免疫反應(yīng)均呈抑制作用。常用藥物有腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)、細(xì)胞毒類(lèi)及微生物代謝產(chǎn)物類(lèi)。該類(lèi)藥物主要用于器官移植物的排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病等。免疫抑制藥免疫抑制藥環(huán)孢素環(huán)孢素

3、(cyclosporin) 環(huán)孢素(cyclosporin)，又稱(chēng)環(huán)孢菌素(cyclosporin A，CsA)、山地明，是一種由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽化合物，具有親脂性具有親脂性，由多胞木霉菌和柱胞霉菌的代謝產(chǎn)物中提得，已能化學(xué)合成。 已證明該化合物具有強(qiáng)大的免疫抑制效能且對(duì)骨髓毒性很低。現(xiàn)廣泛用于器官移植手術(shù)患者器官移植手術(shù)患者，以預(yù)防和治療同種移植排斥反應(yīng)，顯著提高移植臟器的存活率。該藥還可作為中度和嚴(yán)重發(fā)育不良性貧血患者的首選治療藥物，也可以使膽汁淤積性肝硬化得到改善。 由于環(huán)孢素有肝毒性、腎毒性和在器官移植中個(gè)體藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在極大的差異，劑量過(guò)高會(huì)產(chǎn)生腎毒性腎毒性，劑量過(guò)

4、低又不能控制排斥反應(yīng)。環(huán)孢素環(huán)孢素(cyclosporin)【體內(nèi)過(guò)程】1、吸收 環(huán)孢素可口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射。由于肌內(nèi)注射現(xiàn)已不用。 口服CsA的生物利用度個(gè)體差異很大，是需要做血藥濃度監(jiān)測(cè)的主要原因。環(huán)孢素主要在小腸吸收，吸收緩慢而不完全，吸收t1/2為0.62.3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間3.06.0小時(shí)。環(huán)孢素環(huán)孢素(cyclosporin)2、分布 CsA的分布呈多房室模型，并易分布至細(xì)胞內(nèi)?？焖俜植枷鄑1/2為0.10小時(shí)，慢分布相t1/2為1.1小時(shí)。在全血中CsA與紅細(xì)胞及血漿蛋白結(jié)合率很高，其分布與血藥濃度、血細(xì)胞比容、溫度及脂蛋白濃度諸因素密切相關(guān)。 CsA的親脂性決定了其在脂肪組

5、織中濃度較高，如肝、胰、肺、腎上腺、脾和淋巴結(jié)中CsA的濃度要高于血清，在患者停藥后一段時(shí)間，組織中仍可保持一定濃度。 CsA也可進(jìn)入胎盤(pán)及從乳汁中分泌，妊娠期CsA可在羊水中被檢出。新生兒出生48小時(shí)后周?chē)锌蓽y(cè)到CsA，母體乳汁中也可測(cè)到微量CsA，因此，妊娠期及哺乳期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用CsA。環(huán)孢素環(huán)孢素(cyclosporin)3、代謝 CsA主要由肝臟代謝，由CYP3A(CYP3A4和CYP3A5)酶系代謝。代謝產(chǎn)物及原形藥進(jìn)入膽汁從糞便排出。研究表明，CsA是個(gè)低、中度清除的藥物，其清除t1/2在不同個(gè)體中有很大差異。影響代謝的主要因素有疾病狀態(tài)、年齡及合并用藥等。CsA的藥物代謝動(dòng)力學(xué)還受年齡影響。兒童的清除率要比成人高，因此患者的用藥劑量應(yīng)高于成人。4、排