相關(guān)專業(yè)知識(shí)·固體制劑

1、相關(guān)專業(yè)知識(shí)·固體制劑一、粉體學(xué)基礎(chǔ)粉體是無數(shù)個(gè)固體粒子集合體的總稱，粒子是粉體運(yùn)動(dòng)的最小單元，粉體學(xué)是研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。在制藥行業(yè)中常用的粒子大小范圍為從藥物原料粉的1m到片劑的10mm。眾所周知，物態(tài)有三種，即固體、液體、氣體，液體與氣體具有流動(dòng)性，固體沒有流動(dòng)性。但將大塊兒固體粉碎成粒子群之后則：具有與液體相類似的流動(dòng)性；具有與氣體相類似的壓縮性；具有固體的抗變形能力。因此常把“粉體”視為第四種物態(tài)來處理。在粉體的處理過程中，即使是一種物質(zhì)，如果組成粉體的每個(gè)粒子的大小及粒度分布以及粒子形狀不同、粒子間孔隙中充滿的氣體及吸附的水分等不同，也會(huì)嚴(yán)重影響粒子間的相互

2、作用力，使粉體整體的性質(zhì)也發(fā)生變化，因此很難將粉體的各種性質(zhì)像氣體、液體那樣用數(shù)學(xué)模式來描述或定義。然而粉體技術(shù)也能為固體制劑的處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)過程以及質(zhì)量控制等諸方面提供重要的理論依據(jù)和試驗(yàn)方法，因而日益受到藥學(xué)工作者的關(guān)注。在醫(yī)藥產(chǎn)品中固體制劑占70%80%，含有固體藥物的劑型有散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、粉針、混懸劑等。涉及的單元操作有粉碎、分級(jí)、混合、斜粒、干燥、壓片、包裝、輸送、貯存等。多數(shù)固體制劑根據(jù)不同需要進(jìn)行粒子加工以改善粉體性質(zhì)來滿足產(chǎn)品質(zhì)量和粉體操作的需求。（一）粉體粒子的性質(zhì)1.粒子徑與粒度分布 粒子的大小是決定粉體的其他性質(zhì)的最基本性質(zhì)。（1）粒子徑的表示方法1）幾何學(xué)粒

3、子徑：根據(jù)幾何學(xué)尺寸定義的粒子徑，如三軸徑、定方向徑（投影徑）、體積等價(jià)徑等。一般用顯微鏡法、庫爾特記數(shù)法等測(cè)定。2）篩分徑：又稱細(xì)孔通過相當(dāng)徑。3）有效徑：粒徑相當(dāng)于在液相中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑。因此又稱Stocks徑，記作DStk。4）比表面積等價(jià)徑：與欲測(cè)粒子具有等比表面積的球的直徑，記作DSV。采用透過法、吸附法測(cè)得比表面積后計(jì)算求得。（2）粒度分布：表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映粒子大小的均勻程度。（3）平均粒子徑：為了求出由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑，首先求出前面所述具有代表性的粒徑，然后求其平均值。中位徑是最常用的平均徑，也叫中值徑，在累積分布中累

4、積值正好為50%所對(duì)應(yīng)的粒子徑，常用D50表示。（4）粒子徑的測(cè)定方法：粒子徑的測(cè)定原理不同，粒子徑的測(cè)定范圍也不同，下表列出了粒徑的不同測(cè)定方法與粒徑的測(cè)定范圍。表 粒徑的測(cè)定方示與適用范圍測(cè)定方示粒子徑/m測(cè)定方法粒子徑/m光學(xué)顯微鏡0.5-庫爾特計(jì)數(shù)法1-600電子顯微鏡0.001-氣體透過法1-100篩分法40-氮?dú)馕椒?.03-1沉降法0.5-2002.粒子的形狀 粒子的形狀系指一個(gè)粒子的輪廓或表面上各點(diǎn)所構(gòu)成的圖像。為了用數(shù)學(xué)方式定量地描述粒子的幾何形狀，習(xí)慣上將粒子的各種無因次組合稱為形狀指數(shù)，將立體幾何各變量的關(guān)系定義為形狀系數(shù)。（1）形狀指數(shù)球形度：亦稱真球度，表示粒子接近

5、球體的程度。圓形度：表示粒子的投影面接近于圓的程度：（2）形狀系數(shù)：某粒子的比表面積形狀系數(shù)越接近于6，該粒子越接近于球體或立方體，不對(duì)稱粒子的比表面積形狀系數(shù)大于6，常見粒子的比表面積形狀系數(shù)在68范圍內(nèi)。3.粒子的比表面積 比表面積是表征粉體中粒子粗細(xì)的一種量度，也是表示固體吸附能力的重要參數(shù)，可用于計(jì)算無孔粒子和高度分散粉末的平均粒徑。比表面積不僅對(duì)粉體性質(zhì)，而且對(duì)制劑性質(zhì)和藥理性質(zhì)都有重要意義。（1）比表面積的表示方法：根據(jù)計(jì)算基準(zhǔn)不同可分為體積比表面積Sv 和重量比表面積Sw。體積比表面積是單位體積粉體的表面積；重量比表面積是單位重量粉體的表面積。（2）比表面積的測(cè)定方法：直接測(cè)定粉

6、體比表面積的常用方法有氣體吸附法和氣體透過法。此外，還有溶液吸附、浸潤熱、消光、熱傳導(dǎo)、陽極氧化原理等方法。（二）粉體的密度與孔隙率1.粉體的密度系指單位體積粉體的質(zhì)量。粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為真密度、顆粒密度、松密度三種。（1）真密度：是指粉體質(zhì)量（W）除以不包括顆粒內(nèi)外空隙的體積（真體積Vt）求得的密度。（2）顆粒密度：是指粉體質(zhì)量除以包括開口細(xì)孔與封閉細(xì)孔在內(nèi)的顆粒體積Vg所求得的密度。（3）松密度：是指粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積V求得的密度，亦稱堆密度。2.空隙率 空隙率是粉體層中空隙所占有的比率。顆粒的充填體積（V）是粉體的真體積（Vt）、顆粒內(nèi)部空隙體積（V內(nèi)）與顆粒

7、間空隙體積（V間）之和，即V= Vt + V內(nèi) + V間。根據(jù)定義：也可以通過相應(yīng)的密度計(jì)算求得?？障堵实臏y(cè)定方法還有壓汞法、氣體吸附法等。（三）粉體的流動(dòng)性與充填性1.粉體的流動(dòng)性 粉體的流動(dòng)性與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、孔隙率等有關(guān)，加上顆粒之間的內(nèi)摩擦力和黏附力等的復(fù)雜關(guān)系，粉體的流動(dòng)性無法用單一的物性值來表達(dá)。然而粉體的流動(dòng)性對(duì)顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操作影響較大。粉體的流動(dòng)形式很多，如重力流動(dòng)、振動(dòng)流動(dòng)、壓縮流動(dòng)、流態(tài)化流動(dòng)等，其對(duì)應(yīng)的流動(dòng)性的評(píng)價(jià)方法也有所不同表 流動(dòng)形式與其相對(duì)應(yīng)的流動(dòng)性評(píng)價(jià)方法種類現(xiàn)象或操作流動(dòng)性的評(píng)價(jià)方法重力流動(dòng)瓶或加料斗中的流出

8、旋轉(zhuǎn)容器型混合器，充填流出速度，壁面摩擦角休止角，流出界限孔徑振動(dòng)流動(dòng)振動(dòng)加料，振動(dòng)篩充填，流出休止角，流出速度，壓縮度，表觀密度壓縮流動(dòng)壓縮成形（壓片）壓縮度，壁面摩擦角內(nèi)部摩擦角流態(tài)化流動(dòng)流化層干燥，流化層造粒顆或片劑的空氣輸送休止角，最小流化速度（1）粉體流動(dòng)性的評(píng)價(jià)與測(cè)定方法1）休止角：粒子在粉體堆積層的自由斜面上滑動(dòng)時(shí)受到重力和粒子間摩擦力的作用，當(dāng)這些力達(dá)到平衡時(shí)處于靜止?fàn)顟B(tài)。休止角是此時(shí)粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。常用的測(cè)定方法有注入法、排出法、傾斜角法等。休止角是檢驗(yàn)粉體流動(dòng)性好壞的最簡便的方法。休止角越小，說明摩擦力越小，流動(dòng)性越好，一般認(rèn)為30°時(shí)

9、流動(dòng)性好，40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)過程中對(duì)流動(dòng)性的需求。2）流出速度：是將物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的時(shí)間來描述。3）壓縮度：將一定量的粉體輕輕裝入量筒后測(cè)量最初松體積；采用輕敲法使粉體處于最緊狀態(tài)，測(cè)量最終的體積；計(jì)算最松密度O與最緊密度f；根據(jù)下式計(jì)算壓縮度C。壓縮度是粉體流動(dòng)性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)。壓縮度20%以下時(shí)流動(dòng)性較好，壓縮度增大時(shí)流動(dòng)性下降，當(dāng)C值達(dá)到40%50%時(shí)粉體很難從容器中自動(dòng)流出。（2）粉體流動(dòng)性的影響因素與改善方法：增大粒子大小；粒子形態(tài)及表面粗糙度，球形粒子的光滑表面，能減少接觸點(diǎn)數(shù)，減少摩擦力；含濕量，由于粉體的吸濕作用，粒

10、子表面吸附的水分增加粒子間黏著力，因此適當(dāng)干燥有利于減弱粒子間作用力；加入助流劑，在粉體中加入0.5%2%滑石粉、微粉硅膠等助流劑時(shí)可大大改善粉體的流動(dòng)性，但過多的助流劑反而增加阻力。2.粉體的充填性 充填性是粉體集合體的基本性質(zhì)，在片劑、膠囊劑的裝填過程中具有重要意義。松密度與孔隙率反映粉體的充填狀態(tài)，緊密充填時(shí)密度大，孔隙率小。助流劑對(duì)充填性有影響，助流劑的粒徑較小，一般為40m左右，與粉體混合時(shí)在粒子表面附著，減弱粒子間的黏附從而增強(qiáng)流動(dòng)性，增大充填密度。助流劑微粉的添加量在0.05%0.1%（w/w）范圍內(nèi)最適宜，過量加入反而減弱流動(dòng)性。馬鈴薯淀粉中加入微粉硅膠，使淀粉粒子表面的20%

11、30%被硅膠覆蓋，防止粒子間的直接接觸，黏著力下降到最低，松密度上升到最大。（四）粉體的吸濕性與潤濕性1.吸濕性 吸濕性是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象。藥物的吸濕性與空氣狀態(tài)有關(guān)。將物料長時(shí)間放置于一定空氣狀態(tài)后物料中所含水分為平衡含水量。不同藥物的平衡水分隨空氣狀態(tài)的變化而變化。CRH是水溶性藥物固定的特征參數(shù)，是藥物吸濕性大小的衡量指標(biāo)。物料的CRH越小則越易吸濕；反之則不易吸濕。2.潤濕性 潤濕性是固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面的現(xiàn)象。粉體的潤濕性對(duì)片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。接觸角最小為0°，最大為180°，接觸角越小潤濕性越好。（五）黏附

12、性、凝聚性與壓縮性1.黏附性與凝聚性 在粉體的處理過程中經(jīng)常發(fā)生黏附器壁或形成凝聚的現(xiàn)象。一般情況下，粒度越小的粉體越易發(fā)生黏附與凝聚，因而影響流動(dòng)性、充填性。以造粒方法增大粒徑或加入助流劑等手段是防止黏附、凝聚的有效措施。2.粉體的壓縮特性 粉體具有壓縮成形性，片劑的制備過程就是將藥物粉末或顆粒壓縮成具有一定形狀和大小的堅(jiān)固聚集體的過程。二、固體制劑簡介（一）固體制劑的共同特點(diǎn)常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70%。固體制劑的共同特點(diǎn)是：與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證

13、藥物的均勻混合與準(zhǔn)確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生物膜，被吸收入血液循環(huán)中。（二）固體制劑的制備工藝與體內(nèi)吸收途徑1.固體制劑的制備工藝 對(duì)于固體制劑來說物料的混合度、流動(dòng)性、充填性顯得非常重要，如粉碎、過篩、混合是保證藥物的含量均勻度的主要單元操作，幾乎所有的固體制劑都要經(jīng)歷。固體物料的良好流動(dòng)性、充填性可以保證產(chǎn)品的準(zhǔn)確劑量，制?；蛑鲃┑募尤胧歉纳屏鲃?dòng)性、充填性的主要措施之一。2.固體劑型的體內(nèi)吸收路徑 固體制劑共同的吸收路徑是將固體制劑口服給藥后，須經(jīng)過藥物的溶解過程，才能經(jīng)胃腸道上皮細(xì)胞膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)中而發(fā)揮其治療作用。特別是對(duì)一些難溶性藥物來說

14、，藥物的溶出過程將成為藥物吸收的限速過程。若溶出速度小，吸收慢，則血藥濃度就難以達(dá)到治療的有效濃度。表 不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑劑型崩解或分散溶角過程吸收片劑臍囊劑顆粒劑×散劑×混懸劑×溶液劑××注：O需要此過程；×不需要此過程口服制劑吸收的快慢順序一般是：溶液劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑。固體制劑在體內(nèi)首先分散成細(xì)顆粒是提高溶解速度，以加快吸收速度的有效措施之一。（三）Noyes-Whitney方程對(duì)于多數(shù)固體劑型來說，藥物的溶出速度直接影響藥物的吸收速度。藥物的溶出速度（dC/d

15、t）可用NoyesWhitney方程描述：式中，k為溶出速度常數(shù)；D為藥物的擴(kuò)散系數(shù)；h為擴(kuò)散邊界層厚；V為溶出介質(zhì)的量；S為溶出界面積。可采取以下措施來加以改善藥物的溶出速度：增大藥物的溶出面積。通過粉碎減小粒徑、崩解等措施；增大溶解速度常數(shù)。加強(qiáng)攪拌，以減少藥物擴(kuò)散邊界層厚度或提高藥物的擴(kuò)散系數(shù)；提高藥物的溶解度。提高溫度，改變晶型，制成固體分散物等。三、散劑（一）散劑的概念與特點(diǎn)散劑系指一種或數(shù)種藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、過篩均勻混合而制成的粉末狀制劑。一般的散劑能通過六號(hào)篩95%；難溶性藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散能通過七號(hào)篩95% ；眼用散應(yīng)全部通過九號(hào)篩。散劑具有以下特點(diǎn)：散劑

16、粉狀顆粒的粒徑小、比表面積大、容易分散、起效快；外用散的覆蓋面積大，可同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和收斂等作用；貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便；制備工藝簡單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。但也要注意由于分散度大而造成的吸濕性、化學(xué)活性、氣味、刺激性等方面的不良影響。（二）散劑的制備1.散劑的制備工藝物料粉碎過篩混合分劑量質(zhì)量檢查包裝散劑輔料2.粉碎（1）粉碎的目的：固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機(jī)械力破碎成適宜大小的顆?；蚣?xì)粉的操作。有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均勻；有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度；有助于從天然藥物中提取有效成分等。（2）粉碎機(jī)制：粉碎過程主要是

17、依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實(shí)現(xiàn)的。（3）粉碎設(shè)備1）研缽2）球磨機(jī)：粉碎效果與圓筒的轉(zhuǎn)速、球與物料的裝量、球的大小與重量等有關(guān)。適合于貴重物料的粉碎、無菌粉碎、干法粉碎、濕法粉碎、間歇粉碎，必要時(shí)可充入惰性氣體，所以適應(yīng)范圍很廣。3）沖擊式粉碎機(jī)：沖擊式粉碎機(jī)對(duì)物料的作用力以沖擊力為主，具有“萬能粉碎機(jī)”之稱。4）流能磨：亦稱氣流粉碎機(jī)。可超微粉碎由于高壓空氣從噴嘴噴出時(shí)產(chǎn)生焦耳-湯姆遜冷卻效應(yīng)，故適用于熱敏性物料和低熔點(diǎn)物料的粉碎；可用于無菌粉末的粉碎；和其他粉碎機(jī)相比粉碎費(fèi)用高。3.篩分 篩分是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法。篩分用的藥篩分為兩種沖眼篩和編織篩。沖眼

18、篩系在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。我國有中國藥典標(biāo)準(zhǔn)和工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，下表所示為中國藥典標(biāo)準(zhǔn)篩規(guī)格。我國工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)篩常用“目”數(shù)表示篩號(hào)，即以每一英寸（25.4mm）長度上的篩孔數(shù)目表示，孔徑大小，常用m表示。表 中國藥典標(biāo)準(zhǔn)篩規(guī)格表篩號(hào)一號(hào)篩二號(hào)篩三號(hào)篩四號(hào)篩五號(hào)篩六號(hào)篩七號(hào)篩八號(hào)篩九號(hào)篩篩孔平均20008503552501801501259075內(nèi)徑/m±70±29±13±9.9±7.6±6.6±5.8±4.6±4.14.混合 把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。（1）混合機(jī)制：混合機(jī)內(nèi)粒子經(jīng)隨機(jī)

19、的相對(duì)運(yùn)動(dòng)完成混合，混合機(jī)制概括起來有三種運(yùn)動(dòng)方式，即對(duì)流混合、剪切混合、擴(kuò)散混合。（2）影響混合的因素：有物料粉體的性質(zhì)、設(shè)備類型、操作條件等。（3）采取措施： 1）各組分的混合比例：比例相差過大時(shí)，難以混合均勻，此時(shí)應(yīng)該采用等量遞加混合法（又稱配研法）進(jìn)行混合，即量小藥物研細(xì)后，加入等體積其他細(xì)粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成。“倍散”系指在小劑量的劇毒藥中添加一定量的填充劑制成的稀釋散。稀釋倍數(shù)由劑量而定：劑量0.10.01g可配成10倍散（即9份稀釋劑與1份藥物混合），0.010.O01g配成100倍散，0.O01g以下應(yīng)配成1000倍散。一般采用配研法制備，為便于觀

20、察混合是否均勻，可加入少量色素。2）各組分的密度：各組分密度差異較大時(shí)，應(yīng)避免密度小者浮于上面，密度大者沉于底部而不易混勻。3）各組分的黏附性與帶電性：有的藥物粉末對(duì)混合器械具有黏附性，影響混合也造成損失，一般應(yīng)將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，量少或易吸附者后加入。4）含液體或易吸濕成分的混合：如處方中含有液體組分時(shí)，可用處方中其他固體組分或吸收劑吸收該液體至不潤濕為止。常用的吸收劑有磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。5）形成低共熔混合物：有些藥物按一定比例混合時(shí)，可形成低共熔混合物而在室溫條件下出現(xiàn)潤濕或液化現(xiàn)象。（4）混合方式與設(shè)備：實(shí)驗(yàn)室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。5.

21、分劑量 分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。常用方法有：目測(cè)法、重量法、容量法三種。機(jī)械化生產(chǎn)多用容量法分劑量。（三）散劑的質(zhì)量檢查中國藥典（2010年版）收載了散劑的質(zhì)量檢查項(xiàng)目，主要有：外觀均勻度、干燥失重（除另有規(guī)定外不得超過2.0%）、裝量差異和粒度。散劑的吸濕特性及防止吸濕措施是控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容。四、顆粒劑（一）顆粒劑的概念與特點(diǎn)顆粒劑是將藥物與適宜的輔料混合而制成的顆粒狀制劑。既可直接吞服，又可沖入水中飲服。根據(jù)顆粒劑在水中的溶解情況可分類為可溶性顆粒劑、混懸性顆粒劑及泡騰性顆粒劑。顆粒劑與散劑相比具有以下特點(diǎn)：飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較?。环梅奖?，根

22、據(jù)需要可制成色、香、味俱全的顆粒劑；必要時(shí)對(duì)顆粒進(jìn)行包衣，根據(jù)包衣材料的性質(zhì)可使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但包衣時(shí)需注意顆粒大小的均勻性以及表面光潔度，以保證包衣的均勻性；注意多種顆粒的混合物，如各種顆粒的大小或粒密度差異較大時(shí)易產(chǎn)生離析現(xiàn)象，從而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。（二）顆粒劑的制備與質(zhì)量檢查1.顆粒劑的制備 顆粒劑的傳統(tǒng)制備工藝簡介如下：輔料物料粉碎過篩混合制軟材制粒干燥整粒質(zhì)量檢查分劑量包裝顆粒劑藥物的粉碎、過篩、混合操作完全與散劑的制備過程相同。（1）制軟材：將藥物與適當(dāng)?shù)南♂寗ㄈ绲矸?、蔗糖或乳糖等）、崩解劑（如淀粉、纖維素衍生 物等）充分混勻，加入適量的水或其他黏合劑制軟材，黏

23、合劑的加入量可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)“手握成團(tuán)， 輕壓即散”為準(zhǔn)。（2）制濕顆粒：將軟材用機(jī)械擠壓通過篩網(wǎng)，即可制得濕顆粒，或通過流化（沸騰）制粒即“一步制粒法”制粒。（3）干燥：除了流化（或噴霧制粒法）制得的顆粒已被干燥以外，其他方法制得的顆粒常采用箱式干燥法、流化床干燥法進(jìn)行干燥。（4）整粒與分級(jí)：一般采用過篩的辦法整粒和分級(jí)。（5）質(zhì)量檢查：與分劑量將制得的顆粒進(jìn)行含量檢查與粒度測(cè)定等，按劑量裝入適宜袋中。2.顆粒劑的質(zhì)量檢查 除主要含量外，中國藥典（2010年版）還規(guī)定了粒度、干燥失重、溶化性、裝量差異及裝量等檢查項(xiàng)目。五、片劑（一）片劑的概念、特點(diǎn)與分類1.片劑的概念與特點(diǎn) 片劑是指藥物與輔料均勻

24、混合后壓制而成的片狀制劑，其外觀有圓形的，也有異形的（如橢圓形、三角形、菱形等）。片劑的優(yōu)點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確，含量均勻，以片數(shù)作為劑量單位；化學(xué)穩(wěn)定性較好，因?yàn)轶w積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時(shí)通過包衣加以保護(hù)；攜帶、運(yùn)輸、服用均較方便；生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度較高，產(chǎn)量大、成本及售價(jià)較低；可以制成不同類型的各種片劑，如分散（速效）片、控釋（長效）片、腸溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以滿足不同臨床醫(yī)療的需要。不足之處：幼兒及昏迷患者不易吞服；壓片時(shí)加入的輔料，有時(shí)影響藥物的溶出和生物利用度；如含有揮發(fā)性成分，久貯含量有所下降。2.片劑的分類（1）普通片：藥物與輔料混合、壓制

25、而成的未包衣常釋片劑。其片重一般為0.10.5g。（2）包衣片：在普通片的外表面包上一層衣膜的片劑。根據(jù)包衣材料不同可分為：糖衣片、薄膜衣片和腸溶衣片。（3）泡騰片：含有泡騰崩解劑的片劑。所謂泡騰崩解劑是指碳酸氫鈉與枸櫞酸等有機(jī)酸成對(duì)構(gòu)成的混合物，遇水時(shí)兩者反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳?xì)怏w，從而使片劑迅速崩解。（4）咀嚼片：在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以調(diào)整口味，適合于小兒服用，對(duì)于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收。（5）分散片：遇水迅速崩解并均勻分散的片劑（在21土1下水中3分鐘即可崩解分散，并通過180m孔徑的篩網(wǎng)），加入水中分散后飲用，也可咀嚼或含服。（6）緩釋片

26、或控釋片：能夠控制藥物釋放速度，以延長藥物作用時(shí)間的一類片劑。具有血藥濃度平穩(wěn)、服藥次數(shù)少、治療作用時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)。（7）多層片：由兩層或多層構(gòu)成的片劑。一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，這樣可以避免復(fù)方制劑中不同藥物之間的配伍變化，或者達(dá)到緩釋、控釋的效果。（8）舌下片：將片劑置于舌下，藥物經(jīng)黏膜直接且快速吸收而發(fā)揮全身作用的片劑?？杀苊飧闻K對(duì)藥物的首過作用，如硝酸甘油舌下片。（9）口含片：含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮局部或全身治療作用的片劑。常用于口腔及咽喉疾病的治療，如復(fù)方草珊瑚含片等。（10）口腔粘貼片：貼在口腔黏膜，藥物直接由黏膜吸收，發(fā)揮全身作用的片劑。適用于肝臟首過

27、作用較強(qiáng)的藥物。（11）植入片：將無菌藥片植入到皮下后緩緩釋藥，維持療效幾周、幾個(gè)月直至幾年的片劑。如避孕植入片已獲得較好的效果。（12）皮下注射用片：經(jīng)無菌操作制作的片劑。用時(shí)溶解于滅菌注射用水中，供皮下或肌內(nèi)注射的無菌片劑，現(xiàn)已很少使用。（13）溶液片：臨用前加水溶解成溶液的片劑。一般用于漱口、消毒、洗滌傷口等，如復(fù)方硼砂漱口片等。（14）陰道片：供塞入陰道內(nèi)產(chǎn)生局部作用的片劑。起消炎、殺菌、殺精子及收斂等作用。3.片劑的質(zhì)量要求 含量準(zhǔn)確、重量差異??；硬度適宜；色澤均勻，完整美觀；在規(guī)定貯藏期內(nèi)不得變質(zhì)；一般口服片劑的崩解度和溶出度應(yīng)符合要求；符合衛(wèi)生學(xué)檢查的要求。對(duì)于某些片劑還有各自的

28、要求，如小劑量藥物片劑應(yīng)符合含量均勻度檢查要求，植入片應(yīng)無菌，口含片、舌下片、咀嚼片應(yīng)有良好的口感等。（二）片劑常用的輔料片劑由藥物和輔料組成。片劑的輔料系指片劑內(nèi)除藥物以外的一切附加物料的總稱，亦稱賦形劑。片劑常用的輔料一般包括填充劑、潤濕劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑等，根據(jù)需要還可加入著色劑、矯味劑等，以提高患者的順應(yīng)性。1.稀釋劑 稀釋劑的主要作用是用來增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑。常用的有：如淀粉、糊精、可壓性淀粉（亦稱為預(yù)膠化淀粉）、乳糖、微晶纖維素、一些無機(jī)鈣鹽（如硫酸鈣、磷酸氫鈣及碳酸鈣等）糖粉、甘露醇、山梨醇等。2.潤濕劑與黏合劑 潤濕劑系指本身沒有黏性，但能誘發(fā)待制粒物料

29、的黏性，以利于制粒的液體。在制粒過程中常用的潤濕劑有蒸餾水、乙醇及水醇的混合物。黏合劑系指對(duì)無黏性或黏性不足的物料給予黏性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料。常用的有：淀粉漿（常用濃度為8%15%）、聚維酮（PVP）的純?nèi)芤夯蛩芤?、糖粉與糖漿、聚乙二醇、膠漿及纖維素衍生物，如甲基纖維素（MC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、乙基纖維素（EC）等。3.崩解劑 崩解劑是促使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細(xì)小顆粒的輔料。崩解劑的主要作用是消除因黏合劑或高度壓縮而產(chǎn)生的結(jié)合力，從而使片劑在水中瓦解。除了緩控釋片、口含片、咀嚼片、舌下片、植入片等有特殊要求的片

30、劑外，一般均需加入崩解劑。常用崩解劑有：干淀粉、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CC-Na）、交聯(lián)聚維酮（亦稱交聯(lián)PVPP）、泡騰崩解劑等。崩解劑的加入方法有外加法、內(nèi)加法和內(nèi)外加法。外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部；內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果。崩解劑的“內(nèi)外加法”集中了前兩種的優(yōu)點(diǎn)，在崩解劑用量相同時(shí)，片劑崩解速率的順序?yàn)椋和饧臃?gt;內(nèi)外加法>內(nèi)加法；片劑溶

31、出速率的順序?yàn)椋簝?nèi)外加法>內(nèi)加法>外加法。根據(jù)崩解劑的性能加入量有所不同，通常內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的50%75%，外加崩解劑量占崩解劑總量的25%50%，崩解劑總量一般為片重的5%20%。4.潤滑劑 壓片時(shí)為了能順利加料和出片，并減少粘沖及降低顆粒與顆粒、藥片與?？妆谥g的摩擦力，使片面光滑美觀，在壓片前一般均需在顆粒（或結(jié)晶）中加入適宜的潤滑劑。按其作用不同，潤滑劑可分為三類，助流劑（主要用于增加顆粒流動(dòng)性，改善顆粒的填充狀態(tài)）；抗黏著（附）劑（主要用于減輕物料對(duì)沖模的黏附性）；潤滑劑（主要用于降低顆粒間以及顆粒與沖頭和模孔壁間的摩擦力，改善力的傳遞和分布）。一般將具有上述任

32、何一種作用的輔料都稱為潤滑劑。常用的有：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類（PEG4000，PEG6000）、月桂硫酸鈉（鎂）等。（三）片劑的制備方法與分類壓片過程的三大要素是流動(dòng)性、壓縮成形性和潤滑性：流動(dòng)性好：使流動(dòng)、充填等粉體操作順利進(jìn)行，可減小片重差異；壓縮成形性好：不出現(xiàn)裂片、松片等現(xiàn)象；潤滑性好：片劑不粘沖，可得到完整、光潔的片劑。片劑的制備方法按制備工藝分為：制粒壓片法（濕法制粒壓片法和干法制粒壓片法）和直接壓片法（粉末或結(jié)晶直接壓片法、半干式顆粒壓片法）。1.濕法制粒壓片法 將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體黏合劑制備顆粒的方法。是在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的方

33、法，但對(duì)于熱敏性、濕敏性、極易溶性等物料可采用其他方法制粒。2.干法制粒壓片法 將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。常用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。3.直接粉末壓片法 不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進(jìn)行壓片的方法。粉末直接壓片法避開了制粒過程，因而具有省時(shí)節(jié)能、工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物等突出優(yōu)點(diǎn)，但也存在粉末的流動(dòng)性差、片重差異大，粉末壓片容易造成裂片等弱點(diǎn)。4.半干式顆粒壓片法 將藥物粉末和預(yù)先制好的輔料顆粒（空白顆粒）混合進(jìn)行壓片的方法。（四）濕法制粒技術(shù)1.擠壓制粒方法與設(shè)備 先將藥物粉末與處方中的輔料混合均勻后加入黏合

34、劑制軟材，然后將軟材用強(qiáng)制擠壓的方式通過具有一定大小的篩孔而制粒的方法。這類制粒設(shè)備有螺旋擠壓式、旋轉(zhuǎn)擠壓式、搖擺擠壓式等。2.轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備 在藥物粉末中加入一定量的黏合劑，在轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng)、攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強(qiáng)度的球形粒子的方法。這種轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)多用于藥丸的生產(chǎn)。3.高速攪拌制粒方法與設(shè)備 先將藥物粉末和輔料加入于高速攪拌制粒機(jī)的容器內(nèi)，攪拌混勻后加入黏合劑高速攪拌制粒的方法。4.流化床制粒方法與設(shè)備 當(dāng)物料粉末在容器內(nèi)自下而上的氣流作用下保持懸浮的流化狀態(tài)時(shí)，液體黏合劑向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法。由于在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)可完成混合、制粒、干燥過程等，所以兼有“一步制?！敝Q。

35、5.復(fù)合型制粒方法與設(shè)備 復(fù)合型制粒機(jī)是攪拌制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、流化床制粒法等各種制粒技能結(jié)合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多個(gè)單元操作在一個(gè)機(jī)器內(nèi)進(jìn)行的新型設(shè)備。6.噴霧制粒方法與設(shè)備 噴霧制粒是將藥物溶液或混懸液噴霧于干燥室內(nèi)，在熱氣流的作用下使霧滴中的水分迅速蒸發(fā)以直接獲得球狀干燥細(xì)顆粒的方法。（五）固體的干燥、整粒與混合1.干燥 干燥是利用熱能使?jié)裎锪现械臐穹郑ㄋ只蚱渌軇┢⒗脷饬骰蛘婵諑ё咂说臐穹?，從而獲得干燥固體產(chǎn)品的操作。（1）含水量的測(cè)定方法：把物料干燥后測(cè)定含水量時(shí)常用干燥失重測(cè)定法。（2）干燥方法與設(shè)備：干燥方法的分類方式有多種。按操作方式分為間歇式、

36、連續(xù)式；按操作壓力分為常壓式、真空式；按加熱方式分為熱傳導(dǎo)于燥、對(duì)流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥等。干燥設(shè)備常用的有：廂式干燥器、流化床干燥器、噴霧干燥器、紅外干燥器、微波干燥器等。2.整粒與混合 在上述的干燥過程中，某些顆?？赡馨l(fā)生粘連，甚至結(jié)塊。整粒的目的是使干燥過程中結(jié)塊、粘連的顆粒分散開，以得到大小均勻的顆粒。一般采用過篩的方法進(jìn)行整粒。（六）壓片、質(zhì)檢與包裝1.片重的計(jì)算（1）按主藥含量計(jì)算片重片重=每片含主藥量（標(biāo)示量）/顆粒中主藥的百分含量（實(shí)測(cè)值）例：某片劑中含主藥量為0.2g，測(cè)得顆粒中主藥的百分含量為50%，則每片所需顆粒的重量應(yīng)為：0.2/0.5=0.4g，即片重應(yīng)為0.

37、4g，若片重的重量差異限度為5%，本品的片重上下限為0.380.42g。（2）按干顆?？傊赜?jì)算片重2.壓片機(jī) 常用壓片機(jī)按其結(jié)構(gòu)分為單沖壓片機(jī)和旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)；按壓制片形分為圓形片壓片機(jī)和異形片壓片機(jī)；按壓制次數(shù)分為一次壓制壓片機(jī)和二次壓制壓片機(jī)；按片層分為雙層壓片機(jī)、有芯片壓片機(jī)等。3.片劑成形的影響因素（1）物料的壓縮成形性（2）藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)（3）黏合劑和潤滑劑（4）水分（5）壓力4.片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析（1）裂片：片劑發(fā)生裂開的現(xiàn)象叫做裂片。解決裂片的主要措施是選用彈性小、塑性大的輔料，選用適宜制粒方法，選用適宜壓片機(jī)和操作參數(shù)。（2）松片：片劑硬度不夠，稍加觸動(dòng)即散碎

38、的現(xiàn)象稱為松片。主要原因是黏性差，壓縮壓力不足等。（3）黏沖：片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象稱為黏沖。（4）片重差異超限：片重差異超過規(guī)定范圍，即為片重差異超限。（5）崩解遲緩：若片劑超過了規(guī)定的崩解時(shí)限，即稱為崩解超限或崩解遲緩。（6）溶出超限：片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。（7）藥物含量不均勻：所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻。5.片劑的質(zhì)量檢查 片劑的質(zhì)量檢查包括外觀性狀、片重差異、硬度和脆碎度、崩解度、溶出度或釋放度、含量均勻度、片重差異等。除此之外應(yīng)符合藥典“制劑通則”項(xiàng)下對(duì)片

39、劑的要求。6.復(fù)方阿司匹林片六、包衣片劑包衣技術(shù)在制藥工業(yè)中越來越占有重要的地位。包衣的目的有以下幾個(gè)方面：避光、防潮，以提高藥物的穩(wěn)定性；遮蓋藥物的不良?xì)馕?，增加患者的順?yīng)性；隔離配伍禁忌成分；采用不同顏色包衣，增加藥物的識(shí)別能力，增加用藥的安全性；包衣后表面光潔，提高流動(dòng)性；提高美觀度；改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。包衣的基本類型有糖包衣、薄膜包衣和壓制包衣等方式。1.糖包衣工藝與材料（1）隔離層：一般包35層。（2）粉衣層：為消除片劑的棱角，主要材料是糖漿和滑石粉。1518次，直到片劑的棱角消失。（3）糖衣層：一般包制1015層。（4）有色糖衣層：一般需包制815層。

40、（5）打光：其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用川蠟。2.薄膜包衣材料與工藝 常用薄膜包衣工藝有有機(jī)溶劑包衣法和水分散體乳膠包衣法。采用有機(jī)溶劑包衣時(shí)包衣材料的用量較少，表面光滑、均勻，但必須嚴(yán)格控制有機(jī)溶劑的殘留量?，F(xiàn)代的薄膜衣采用不溶性聚合物的水分散體作為包衣材料，并已經(jīng)日趨普遍，目前在發(fā)達(dá)國家中已幾乎取代了有機(jī)溶劑包衣。薄膜包衣材料通常由高分子材料、增塑劑、速度調(diào)節(jié)劑、增光劑、固體物料、色料和溶劑等組成。（1）高分子包衣材料：按衣層的作用分為普通型、緩釋型和腸溶型三大類。普通型薄膜包衣材料主要用于改善吸潮和防止粉塵污染等，如HPMC、MC、HEC、HPC等；緩釋型包衣材料常用

41、中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素，在整個(gè)生理pH范圍內(nèi)不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶脹性，對(duì)水及水溶性物質(zhì)有通透性，因此可作為調(diào)節(jié)釋放速度的包衣材料，乙基纖維素通常與HPMC或PEG混合使用，產(chǎn)生致孔作用，使藥物溶液容易擴(kuò)散；腸溶包衣材料常用醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、聚乙烯醇酞酸酯（PVAP）、甲基丙烯酸共聚物，醋酸纖維素苯三酸酯（CAT）、羥丙基纖維素酞酸酯（HPMCP）、丙烯酸樹脂EuS100、EuL100等。（2）增塑劑：增塑劑改變高分子薄膜的物理機(jī)械性質(zhì)，使其更具柔順性。聚合物與增塑劑之間要具有化學(xué)相似性，例如甘油、丙二醇、作某些纖維素衣材的增塑劑；精制椰子油、蓖麻油可用做脂肪族

42、非極性聚合物的增塑劑。（3）釋放速度調(diào)節(jié)劑：又稱釋放速度促進(jìn)劑或致孔劑。（4）固體物料及色料：在包衣過程中有些聚合物的黏性過大時(shí)，適當(dāng)加入固體粉末以防止顆?；蚱瑒┑恼尺B。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸鎂；乙基纖維素中加入膠態(tài)二氧化硅等。3.包衣的方法與設(shè)備 包衣方法有滾轉(zhuǎn)包衣法、流化包衣法、壓制包衣法。片劑包衣最常用的方法為滾轉(zhuǎn)包衣法。包衣裝置可分為：傾斜包衣鍋和埋管包衣鍋、高效水平包衣鍋、轉(zhuǎn)動(dòng)包衣裝置、流化包衣裝置。七、膠囊劑（一）膠囊劑的概念、特點(diǎn)與分類1.膠囊劑的概念和特點(diǎn) 膠囊劑系指將藥物（或藥物與輔料的混合物）填裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。膠囊劑具有如

43、下一些特點(diǎn)：能掩蓋藥物的不良臭味、提高藥物穩(wěn)定性。膠囊劑中的藥物是以粉末或顆粒狀態(tài)直接填裝于囊殼中，不受壓力等因素的影響，所以在胃腸道中迅速分散、溶出和吸收，一般情況下其起效高于丸劑、片劑等劑型。液態(tài)藥物固體劑型化?？裳泳徦幬锏尼尫藕投ㄎ会屗?。由于膠囊殼的主要囊材是水溶性明膠，所以，填充的藥物不能是水溶液或稀乙醇溶液，以防囊壁溶化。若填充易風(fēng)干的藥物，可使囊壁軟化，若填充易潮解的藥物，可使囊壁脆裂，因此，具這些性質(zhì)的藥物一般不宜制成膠囊劑。膠囊殼在體內(nèi)溶化后，局部藥量很大，因此易溶性的刺激性藥物也不宜制成膠囊劑。2.膠囊劑的分類 通常將膠囊劑分為硬膠囊和軟膠囊（亦稱膠丸）兩大類：（1）硬膠囊劑

44、：將一定量的藥物及適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加輔料）制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中而制成。（2）軟膠囊劑：將一定量的藥物（或藥材提取物）溶于適當(dāng)液體輔料中，再用壓制法（或滴制法）使之密封于球形或橄欖形的軟質(zhì)膠囊中。其他還有根據(jù)特殊用途命名的腸溶膠囊劑和結(jié)腸靶向膠囊劑。（二）膠囊劑的制備與質(zhì)量檢查1.空膠囊的制備（1）空膠囊的組成：明膠是空膠囊的主要成囊材料。為增加韌性與可塑性，一般加入增塑劑，如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸鈉等；為減小流動(dòng)性、增加膠凍力，可加入增稠劑瓊脂等；對(duì)光敏感藥物，可加遮光劑二氧化鈦（2%3%）；為美觀和便于識(shí)別，加食用色素等著色劑；為防止霉變，可加

45、防腐劑尼泊金等。（2）空膠囊制備工藝：空膠囊系由囊體和囊帽組成，其主要制備流程如下：溶膠蘸膠（制坯）干燥拔殼切割整理（3）空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量：空膠囊的質(zhì)量與規(guī)格均有明確規(guī)定，空膠囊共有8種規(guī)格，但常用的為05號(hào)，隨著號(hào)數(shù)由小到大，容積由大到小。2.硬膠囊劑的制備（1）物料的處理與填充：若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充，但多數(shù)藥物由于流動(dòng)性差等方面的原因，均需加一定的稀釋劑、潤滑劑等輔料才能滿足填充（或臨床用藥）的要求。（2）膠囊規(guī)格的選擇與套合、封口：應(yīng)根據(jù)藥物的填充量選擇空膠囊的規(guī)格，將藥物填充于囊體后，即可套合膠囊帽。3.軟膠囊劑的制備（1）影響軟膠囊成形的因

46、素：軟膠囊是軟質(zhì)囊材包裹液態(tài)物料而成，因此有必要了解囊壁和囊芯液對(duì)軟膠囊成形的影響。1）囊壁組成的影響：囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊劑的特點(diǎn)，也是軟膠囊劑成形的基礎(chǔ)，它由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成，其重量比例通常是：干明膠:干增塑劑:水=1: （0.40.6） :12）藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響：由于軟質(zhì)囊材以明膠為主，因此對(duì)蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑才能填充，填充物多為液體，pH以2.57.5為宜，否則易使明膠水解或變性。 3）藥物為混懸液時(shí)對(duì)膠囊大小的影響：軟膠囊劑常用固體藥物粉末混懸在油性或非油性（PEG400等）液體介質(zhì)中包制而成。（2）軟膠囊劑的制備方法：常用滴制法和壓制法制備軟膠囊。1）滴制法：滴制法由具雙層滴頭的滴丸機(jī)完成。2）壓制法：壓制法是將膠液制成厚薄均勻的膠片，再將藥液置于兩個(gè)膠片之間，用鋼板?；蛐D(zhuǎn)模壓制軟膠囊的一種方法。4.腸溶膠囊劑的制備 腸溶膠囊的制備有兩種方法，一種是明膠與甲醛作用生成甲醛明膠。另一類方法是在明膠殼表面包被腸溶衣料。5.膠囊劑的