抗腫瘤藥物新靶點

1、本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)專家制作本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)專家制作免費咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：http:/ 隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質(zhì)是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致識到細胞癌變的本質(zhì)是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細胞無限增殖，的細胞無限增殖， 隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn)變。的重大轉(zhuǎn)變。 研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)細胞毒藥物轉(zhuǎn)移到針塒腫瘤細研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)細胞毒藥物轉(zhuǎn)移到針塒腫瘤細胞內(nèi)異常信號系統(tǒng)靶點的特異性新一代抗腫瘤藥物。胞內(nèi)異常信號系統(tǒng)靶點的特異性新一代抗腫瘤藥物。 不同于

2、傳統(tǒng)細胞毒藥物選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)不同于傳統(tǒng)細胞毒藥物選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥性等特點，靶點特異性抗腫瘤藥針對于正常細生耐藥性等特點，靶點特異性抗腫瘤藥針對于正常細胞和腫瘤細胞之間的差異，達到了高選擇性、低毒性胞和腫瘤細胞之間的差異，達到了高選擇性、低毒性的治療效果。的治療效果。 隨著蛋白酪氨酸激酶抑制劑隨著蛋白酪氨酸激酶抑制劑G1eevec等新藥的不斷涌等新藥的不斷涌現(xiàn)，抗腫瘤藥物研發(fā)已經(jīng)迎來了一個新的時代?，F(xiàn)，抗腫瘤藥物研發(fā)已經(jīng)迎來了一個新的時代。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.1

3、4福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 2005年年12月在美國首次上市，用于治療晚期月在美國首次上市，用于治療晚期RCC或腎癌。臨床研究顯示，本品能使

4、晚期或腎癌。臨床研究顯示，本品能使晚期RCC患者疾病無進展生存期患者疾病無進展生存期(PFS)增加一倍，增加一倍，且本品可顯著改善患者的生活質(zhì)量。是首個口且本品可顯著改善患者的生活質(zhì)量。是首個口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞或腫瘤服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞或腫瘤脈管中的絲氨酸蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，脈管中的絲氨酸蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，也是第一個既作用于也是第一個既作用于RAF/MEKERK介導(dǎo)的介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細胞增生，又作細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細胞增生，又作用于用于VEGFR-2抑制腫瘤新血管生成的藥物。抑制腫瘤新血管生成的藥物。2008.10.14福建醫(yī)科

5、大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 由一組級聯(lián)活化的絲蘇氨酸蛋白激酶組成，廣泛存在于由一組級聯(lián)活化的絲蘇氨酸蛋白激酶組成，廣泛存在于各種細胞中，與各種細胞中，與PI 3KAkt通路共同肩負著將膜受體信號通路共同肩負著將膜受體信號向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的任務(wù)，對細胞周期的運行和基因表達有重向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的任務(wù)，對細胞周期的運行和基因表達有

6、重要調(diào)控作用。在多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了該通路蛋白突變引起要調(diào)控作用。在多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了該通路蛋白突變引起的持續(xù)激活，在腫瘤的發(fā)生過程中起到重要作用。的持續(xù)激活，在腫瘤的發(fā)生過程中起到重要作用。 Ras癌基因蛋白作為癌基因蛋白作為MAPK通路分子開關(guān)，可被包括通路分子開關(guān)，可被包括EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和和MET等在內(nèi)的多個等在內(nèi)的多個細胞膜上的酪氨酸激酶受體激活，引發(fā)下游的級聯(lián)信號通細胞膜上的酪氨酸激酶受體激活，引發(fā)下游的級聯(lián)信號通路。在各種腫瘤中路。在各種腫瘤中Ras的總的突變率大約為的總的突變率大約為30，是人類，是人類腫瘤中突變率最高的基因。腫瘤中突變率最高的基因。2

7、008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院STAT (Signa1 Transducer and Activator of Transcription)2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)

8、科大學(xué)藥學(xué)院靶向泛素靶向泛素-蛋白酶體通路蛋白酶體通路( ubiquitin proteasome system，UPS ) 2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 最下游的E3通過識別不同底物決定著整個泛素化過程的特異性。E 3的功能可以通過抑制其與上游E2或下游蛋白底物的作用兩條途徑米實現(xiàn)。 E 3連接酶下游的多個環(huán)節(jié)，包括蛋白酶體、參與泛素游離再循環(huán)的金屬異肽酶 ( metalloisopeptidase )以及對多聚泛素鏈的識別等都可能影響UPS通路。 MDM2 對 p53蛋白降解的調(diào)控。MDM2分子具有E3連接

9、酶活性，通過泛素化調(diào)控p53的降解。 Nutlins是首個發(fā)現(xiàn)的阻礙p53 和MDM2 相互作用的小分子抑制劑，其空間構(gòu)象和p53分子中與MDM2作用的氨基酸殘基非常相似，可以與p53 分予競爭MDM2的結(jié)合位點。 Nutlins在體內(nèi)外都體現(xiàn)出抗腫瘤活性，對正常組織沒有明顯毒性 。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 在外界損傷的刺激下，細胞能啟動6條修復(fù)通路：直接修復(fù) ( direct repair，DR )通路修復(fù)O6-烷基鳥嘌啉引起的損傷；堿基切除修復(fù) ( base excision repai r ，BER )針對因氧化還原或烷基化引起的堿基損傷；核苷酸切除修復(fù) ( nuc1eot ide excision repair ，NER )修復(fù)因輻射、化學(xué)藥物或蛋白DNA交聯(lián)引起的核苷酸水平的損傷；堿基錯配修復(fù) ( mismatch repair ，MMR )糾正堿基錯配；同源重組修復(fù) ( homologous repair ，HR) ；非同源的末端連接 (non - homo1ogous end -joining ，NHE J )通路，其中后兩條通路專門修復(fù) DNA雙鏈斷裂 ( DNA doub1e strand breaks ，