穩(wěn)定性問答-2020

1、藥物穩(wěn)定性試驗的21個常見問題原料藥和制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。如果藥物的穩(wěn)定性較差，發(fā)生分降解就會引起質(zhì)量上的變化，可能會降低藥效，過程中會產(chǎn)生更多的雜質(zhì)，甚至是明顯的毒副作用，導(dǎo)致藥物的使用出現(xiàn)問題，無法保障藥物的安全性和有效性。藥物穩(wěn)定性試驗的21個常見問題01/原料藥穩(wěn)定性測定粒徑的意義？答：穩(wěn)定性測粒徑一般是在IND階段，是要對制劑工藝的確定或優(yōu)化起指導(dǎo)作用。02/穩(wěn)定性微生物考察點怎么設(shè)計？答：微生物檢測的頻率是一年一次。0點，12月，24月，36月。對于加速試驗，在最后一個點（6月）也要測試的。03/穩(wěn)定性樣品取出后必須多長時間內(nèi)檢測完成？答：

2、多長時間完成法規(guī)里并沒有明確的規(guī)定。常規(guī)六個月內(nèi)的穩(wěn)定性點15天測試完畢，六個月以后的穩(wěn)定性點一個月內(nèi)完成。這里指日歷日，非工作日。04/穩(wěn)定性中溶出度的顯著變化，包括溶出量要與初始值相差5%還是只要符合規(guī)定即可？答：不包括，符合規(guī)定即可。與初始值相差5%只應(yīng)用于含量。05/穩(wěn)定性箱每次短信報警時，需要記錄變化前后的溫濕度，并說明原因嗎？如果半夜報警，怎么辦？答：如果可以的話，穩(wěn)定性箱的管理最好是自動監(jiān)控系統(tǒng)，這樣不管什么時候的數(shù)據(jù)都是有的，即使是半夜報警。如果能接到電話，那認(rèn)為應(yīng)該是有自動系統(tǒng)的。這樣需要把相應(yīng)時間段的溫濕度記錄打印出來，并標(biāo)明異常。一般異常會維持一段時間，這個時候要找出原因

3、,并在記錄中說明。如果只是某個時間點的異常，也需要標(biāo)注，但不用處理，這個時候可能是某個變動引起來的。短時變動對樣品是沒有影響的。06/原研說明書很多時候會注明30C以下保存，是不是自制品的長期穩(wěn)定性需要做30C的，不能做25C的？答：原研長期穩(wěn)定性條件的選擇是取決于產(chǎn)品要在哪里上市，符合哪個氣候帶。如ICHQ1F中氣候帶ZoneIVa的長期條件就是30C-65C條件的，那標(biāo)簽應(yīng)是30C。但要在中國使用，如果打算儲存在室溫，那長期就是25C-60C的條件。07/如果在穩(wěn)定性考察期間，穩(wěn)定性箱需要進(jìn)行周期PQ,空載校驗的時候需要把里面的樣品進(jìn)行轉(zhuǎn)移，這種情況下是否需要就轉(zhuǎn)移這個步驟對樣品產(chǎn)生的影響

4、進(jìn)行評估？答：樣品轉(zhuǎn)移出來需要寫變更控制，因此要進(jìn)行評估，評估的內(nèi)容包含在變更控制報告里。08/在穩(wěn)定性實驗中，每個時間點是否都要做溶出曲線？四個條件都要做？還是可以做標(biāo)準(zhǔn)條件的溶出曲線？在穩(wěn)定性實驗中是否都做溶出曲線不做溶出度？答：穩(wěn)定性試驗溶出度測試是可以測單點的，IND不會要求那么嚴(yán)格。不過還是建議每個點都測，這樣可以看profile。09/做API的穩(wěn)定性試驗時經(jīng)常會參考IF文件中的條件，加速40C和長期25C，質(zhì)量沒有變化，那么標(biāo)準(zhǔn)中貯藏條件可以訂室溫保存嗎？答：可以定室溫保存。10 /如果轉(zhuǎn)移到另外一個同樣存儲條件的穩(wěn)定性箱，轉(zhuǎn)移這個過程時間較短，是否可以評估該間歇的時間不會對產(chǎn)品

5、質(zhì)量產(chǎn)生影響？這個時間的度該怎么把握呢？答：是可以評估的，一般24小時內(nèi)的偏離是不會對樣品有影響的。ICH里面有提到過這一點。這也是做影響因素實驗的目的，就是看短時超出范圍對樣品的影響。不過還是要確保轉(zhuǎn)移盡快完成，時間越短，越不會被質(zhì)疑。11 /在進(jìn)行穩(wěn)定性考察的時候，一般按照市售包裝進(jìn)行留樣，如果是一板一盒，受限于穩(wěn)定性箱的空間，那么是否可以放兩板一盒？答：不可以。兩板一盒就不是市售包裝。如果將來要用留樣的樣品進(jìn)行檢測，包裝不一樣,就不好評估結(jié)果。12 /原料藥用設(shè)定的包裝包好后，為取樣方便，將同一個時間點的樣品放到紙板桶中進(jìn)行穩(wěn)定性考察，這個紙板桶允許使用嗎？答：可以放在紙板桶中。13 /

6、空載溫度分布驗證是否首次做就可以，周期性驗證時只要做負(fù)載？答：只需要做負(fù)載。14 /如果穩(wěn)定性考察期恒溫恒濕箱出現(xiàn)了一天的故障，那么樣品取出的時間需要往后推遲一天嗎？答：這種情況下是要寫事件報告或偏差報告來評估這一天的故障對樣品有多大的影響。如果評估出來沒有影響，無需往后推遲，正常取樣即可。如果評估出來有影響或無法評估，可以推遲一天。關(guān)鍵是報告一定要寫。事實上穩(wěn)定性點的取樣是有一個窗口的，一般三個月前（含3個月）的點提前不超過一天，推遲不超過3天。4個月之后的點提前和推遲5天都可以接受的，取決于SOP里面怎么定義。這個不同的公司要求都會有細(xì)微的差別。15 /考察一個月是按照30天計算，還是按照

7、一個月來算，如2月28天該怎么處理？答：這是個特殊的情況。我經(jīng)歷過的項目中也碰到過這種情況。為了便于樣品的管理，我們就以相應(yīng)2月份的日期取樣。比如，8月30日放樣，那2月28日就為6個月的取樣點。但是我個人建議在放樣時考慮這一點，盡量避開前三個月的取樣點在2月份。3個月之后的沒有太大影響的（可以參考14題）。16 /一個OOS調(diào)查幾個月時間，那這個點的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)怎么體現(xiàn)？再如果OOS調(diào)查還沒結(jié)束，下個時間點已經(jīng)到了呢？答：一個穩(wěn)定性點往往是要測多個檢項，所以除了OOS的數(shù)據(jù)，其他數(shù)據(jù)正常報告。OOS的數(shù)據(jù)進(jìn)行實驗室調(diào)查直到找到根本原因。如果是實驗室錯誤，那么報告復(fù)測的數(shù)據(jù)，哪怕復(fù)測時已經(jīng)過了幾

8、個月了。如果是確認(rèn)的OOS結(jié)果，那么原始結(jié)果和復(fù)測結(jié)果都進(jìn)行報告。如果OOS調(diào)查還沒有結(jié)束，下個時間點已經(jīng)到了，那還是正常取樣，正常檢測。17 /穩(wěn)定性考察過程增加新的考察項目，怎樣確定0天數(shù)據(jù)？答：如果評估出來前面的穩(wěn)定性點無需再增加新的考察項目，那增加的這個點就是開始點。在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估報告中要說明清楚。若評估出來前面的點要重做，那么重做的開始點就是0點數(shù)據(jù)。同樣在穩(wěn)定性報告中要說明清楚。18 /如果參比制劑和自制在加速6月片劑表面都析出晶體，并且物料出現(xiàn)不守恒現(xiàn)象，后來發(fā)現(xiàn)析出的晶體為已知的降解雜質(zhì)，并且可升華。無法捕捉到，那是不是只要和參比相比，現(xiàn)象一致就可以不用繼續(xù)研究？答：光靠現(xiàn)象

9、比較不足以說明要不要繼續(xù)研究。只有數(shù)據(jù)才是最有說服力的，比如不守恒的規(guī)律是不是一樣的？含量是否一致？19 /微生物在加速6個月的點需不需要檢測？答：需要檢測，加速試驗6個月是最后一個點。20 /穩(wěn)定性考察過程中在什么情況下會增加新的考察項目？增加的考察項目的0天數(shù)據(jù)怎么定？答：有時在穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)需要增加新的考察項目以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性，如片劑穩(wěn)定性中發(fā)現(xiàn)水分、脆碎度、溶出曲線等指標(biāo)很重要，因此增加了上述指標(biāo)，那么原有的穩(wěn)定性研究資料仍然是很有意義的，反映了前一階段產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在后續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性考察中，應(yīng)進(jìn)行所有項目的考察。這個問題反映出，在設(shè)計穩(wěn)定性方案時應(yīng)結(jié)合劑型特點，國內(nèi)外該藥物的穩(wěn)定性方案中的考察指標(biāo)進(jìn)行選擇，盡量設(shè)計充分合理，減少產(chǎn)生后續(xù)增加新考察項目的情況。至于0天數(shù)據(jù)，如果評估出來前面的穩(wěn)定性點無需再增加新的考察項目，那增加的這個點就是開始點。在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估報告中要說明清楚。若評估出來前面的點要重做，那么重做的開始點就是0點數(shù)據(jù)