中國帕金森病的診斷標準2016版

1、最新中國帕金森病治療指南（第三版）（轉(zhuǎn)載）發(fā)表者：謝安木1015人已訪問中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組制訂的中國帕金森病治療指南（第三版）正式發(fā)布，發(fā)表在中華神經(jīng)科雜志第六期，指南由上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院陳生弟教授執(zhí)筆。學(xué)組在2006年和2009年分別制定了第一、二版中國帕金森病治療指南，對規(guī)范和優(yōu)化我國帕金森病的治療行為和提高治療效果均起到了重要的作用。近5年來，國內(nèi)、外在該治療領(lǐng)域又有了一些治療理念的更新和治療方法的進步。為了更好地適應(yīng)其發(fā)展以及更好地指導(dǎo)臨床實踐，指南制訂組對中國帕金森病治療指南第二版進行了必要的修改和更新。新版指南明確提出，對帕金森病的運動癥狀和非運動癥

2、狀采取全面綜合治療的理念，同時強調(diào)了阜診斷、早治療”的用藥原則。陳生弟教授呼吁：廣大神經(jīng)科醫(yī)生須在臨床實踐中參考新指南，以控制帕金森病癥狀、延緩疾病進展為治療目標，使患者獲得改善生活質(zhì)量的長期獲益?！薄局委熢瓌t】一、綜合治療應(yīng)該對帕金森病的運動癥狀和非運動癥狀采取全面綜合的治療。治療方法和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、運動療法、心理疏導(dǎo)及照料護理等。藥物治療為首選，且是整個治療過程中的主要治療手段，手術(shù)治療則是藥物治療的一種有效補充。目前應(yīng)用的治療手段，無論是藥物或手術(shù)治療，只能改善患者的癥狀，并不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不僅要立足當前，并且需要長期管理，以達到長期獲益。二、用藥

3、原則用藥原則應(yīng)該以達到有效改善癥狀、提高工作能力和生活質(zhì)量為目標。提倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好地改善癥狀，而且可能會達到延緩疾病進展的效果。應(yīng)堅持劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物的急性副作用，力求實現(xiàn)盡可能以小劑量達到滿意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運動并發(fā)癥尤其是異動癥的發(fā)生率。治療應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，也應(yīng)強調(diào)個體化特點，不同患者的用藥選擇需要綜合考慮患者的疾病特點（是以震顫為主，還是以強直少動為主）和疾病嚴重程度、有無認知障礙、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、有無共病、藥物可能的副作用、患者的意愿、經(jīng)濟承受能力等因素，盡可能避免、推遲或減少藥物的副作用和運動并發(fā)癥。進行抗帕金森病藥物治療時，特別

4、是使用左旋多巴時不能突然停藥，以免發(fā)生撤藥惡性綜合征?！舅幬镏委煛扛鶕?jù)臨床癥狀嚴重度的不同，可以將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Hoehn-Yahrl2.5級定義為早期，Hoehn-Yahr35級定義為中晚期。以下我們分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。一、早期帕金森病的治療一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關(guān)鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療（包括認識和了解疾病、補充營養(yǎng)、加強鍛煉、堅定戰(zhàn)勝疾病的信心以及社會和家人對患者的理解、關(guān)心與支持）和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點）的

5、聯(lián)合應(yīng)用，力求達到療效最佳、維持時間更長而運動并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標。藥物治療包括疾病修飾治療藥物和癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進展。目前，臨床上可能有疾病修飾作用的藥物主要包括單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑和多巴胺受體（DR）激動劑等。MAO-B抑制劑中的司來吉蘭+維生素E（DATATOP）和雷沙吉蘭（ADAGIO）臨床試驗可能具有延緩疾病進展的作用；DR激動劑中的普拉克索CALM-PD研究和羅匹尼羅REAL-PET研究提示其可能具有疾

6、病修飾的作用。大劑量（1200mg/d）輔酶Q10的臨床試驗也提示其可能具有疾病修飾的作用。（一）首選藥物原則1 .早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：非麥角類DR激動齊J;MAO-B抑制劑；金剛烷胺；復(fù)方左旋多巴；復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。若遵照美國、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案、或；若患者由于經(jīng)濟原因不能承受高價格的藥物，則可首選方案；若因特殊工作之需，力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退，則可首選方案或；也可在小劑量應(yīng)用方案、或時，同時小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案。對于震顫明顯而其他抗帕

7、金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。2 .晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時可添加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，因其具有較多的副作用。（二）治療藥物1 .抗膽堿能藥：目前國內(nèi)主要應(yīng)用苯海索，齊I量為12mg,3次/d。主要適用于伴有震顫的患者，而對無震顫的患者不推薦應(yīng)用。對60歲的患者，要告知長期應(yīng)用本類藥物可能會導(dǎo)致其認知功能下降，所以要定期復(fù)查認知功能，一旦發(fā)現(xiàn)患者的認知功能下降則應(yīng)立即停用；對學(xué)60歲的患者最好不應(yīng)用抗膽堿能藥。狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁

8、用。2 .金剛烷胺：齊1J量為50100mg,23次/d,末次應(yīng)在下午4時前服用。對少動、強直、震顫均有改善作用，并且對改善異動癥有幫助（C級證據(jù)）。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。3 .復(fù)方左旋多巴（葦絲脫左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：初始用量為62.5125.0mg,23次/d,根據(jù)病情而逐漸增加劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用的適宜劑量維持，餐前l(fā)h或餐后1.5h服藥。以往多主張盡可能推遲應(yīng)用，因為早期應(yīng)用會誘發(fā)異動癥；現(xiàn)有證據(jù)提示早期應(yīng)用小劑量（0400mg/d）并不增加異動癥的發(fā)生。復(fù)方左旋多巴常釋劑具有起效快的特點，而控釋劑具有維持時間相對長，但起效慢、生物

9、利用度低，在使用時，尤其是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時需加以注意。活動性消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、精神病患者禁用。4 .DR激動劑：目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其適用于早發(fā)型帕金森病患者的病程初期。因為，這類長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。激動劑均應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。DR激動劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺、食欲亢進、性欲亢進等）的發(fā)生率較高。DR激動劑有2種類型，麥角類包括漠隱亭、培高利特、d-二氫麥角隱

10、亭、卡麥角林和麥角乙月尿；非麥角類包括普拉克索、羅匹尼羅、叱貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。麥角類DR激動劑可導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，因此，目前已不主張使用，其中培高利特在國內(nèi)已停用。目前國內(nèi)上市多年的非麥角類DR激動劑有：叱貝地爾緩釋劑：初始劑量為50mg，每日1次，易產(chǎn)生副反應(yīng)患者可改為25mg，每日2次，第2周增至50mg，每日2次，有效劑量為150mg/d，分3次口服，最大劑量不超過250mg/d;普拉克索：有2種劑型：常釋劑和緩釋劑。常釋劑的用法：初始劑量為0.125mg，每日3次（個別易產(chǎn)生副反應(yīng)患者則為12次），每周增加0.125mg，每日3次，一般有效劑量為0.500.75

11、mg，每日3次，最大劑量不超過4.5mg/d。緩釋劑的用法：每日的劑量與常釋劑相同，但為每日1次服用。即將上市的非麥角類DR激動劑有：羅匹尼羅：初始劑量為0.25mg,每日3次，每周增加0.75mg至每日3mg,一般有效劑量為每日39mg,分3次服用，最大日劑量為24mg;羅替戈?。撼跏紕┝?mg,每日1次，每周增加2mg,一般有效劑量早期患者為每日68mg,中晚期患者為816mg。國內(nèi)上市多年的麥角類DR激動劑有：漠隱亭：0.625mg，每日1次，每隔5天增加0.625mg,有效劑量3.7515.00mg/d,分3次口服；a-二氫麥角隱亭：2.5mg，每日2次，每隔5天增加2.5mg,有效劑

12、量3050mg/d,分3次口服。上述5種藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為：叱貝地爾：普拉克索：羅匹尼羅：漠隱亭：d-二氫麥角隱亭=100:1:5:10:60）,因個體差異僅作為參考。5 .MAO-B抑制劑：主要有司來吉蘭和雷沙吉蘭，其中司來吉蘭有常釋劑和口腔黏膜崩解劑。司來吉蘭（常釋劑）的用法為2.55.0mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠，或與維生素E2000U合用（DATATOP方案）；口腔黏膜崩解劑的吸收、作用、安全性均好于司來吉蘭常釋劑，用量為1.252.50mg/do雷沙吉蘭的用量為1mg,每日1次，早晨服用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）合

13、用。6 .COMT抑制劑：在疾病早期首選復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑如恩他卡朋雙多巴片（為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑，按左旋多巴劑量不同分成4種劑型治療，不僅可以改善患者癥狀，而且有可能預(yù)防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生，但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋雙多巴早期應(yīng)用并不能推遲運動并發(fā)癥且增加異動癥發(fā)生的幾率，目前尚存爭議，有待進一步來驗證；在疾病中晚期，應(yīng)用復(fù)方左旋多巴療效減退時可以添加恩托卡朋或托卡朋治療而達到進一步改善癥狀的作用。恩托卡朋用量為每次100200mg,服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴相同，若每日服用復(fù)方左旋多巴次數(shù)較多，也可少于復(fù)方左旋多巴次數(shù)，需與復(fù)方左

14、旋多巴同服，單用無效。托卡朋每次用量為100mg，每日3次，第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6h服用，可以單用，每日最大劑量為600mg。其藥物副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋可能會導(dǎo)致肝功能損害，需嚴密監(jiān)測肝功能，尤其在用藥之后的前3個月。二、中晚期帕金森病的治療中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有疾病本身的進展，也有藥物副作用或運動并發(fā)癥的因素參與其中。對中晚期帕金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運動癥狀；另一方面要妥善處理一些運動并發(fā)癥和非運動癥狀。（一）運動并發(fā)癥的治療運動并發(fā)癥（癥狀波動和異動癥）是帕金森病中晚期

15、常見的癥狀，調(diào)整藥物種類、劑量及服藥次數(shù)可以改善癥狀，手術(shù)治療如腦深部電刺激術(shù)（DBS）亦有療效。1 .癥狀波動的治療：癥狀波動主要包括劑末惡化、開-關(guān)現(xiàn)象。劑末惡化的處理方法為：不增加服用復(fù)方左旋多巴的每日總劑量，而適當增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量（以仍能有效改善運動癥狀為前提），或適當增加每日總劑量（原有劑量不大的情況下），每次服藥劑量不變，而增加服藥次數(shù)；由常釋劑換用控釋劑以延長左旋多巴的作用時間，更適宜在早期出現(xiàn)劑末惡化，尤其發(fā)生在夜間時為較佳選擇，劑量需增加20%30%（美國指南認為不能縮短關(guān)”期，為C級證據(jù)，而英國NICE指南推薦可在晚期患者中應(yīng)用，但不作為首選，為B級證據(jù)）

16、；加用長半衰期的DR激動劑，其中普拉克索、羅匹尼羅為B級證據(jù)，卡麥角林、阿樸嗎啡為C級證據(jù)，漠隱亭不能縮短關(guān)”期，為C級證據(jù)，若已用DR激動劑而療效減退可嘗試換用另一種DR激動劑；加用對紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激的COMT抑制劑，其中恩托卡朋為A級證據(jù)，托卡朋為B級證據(jù)；加用MAO-B抑制劑，其中雷沙吉蘭為A級證據(jù)，司來吉蘭為C級證據(jù)；避免飲食（含蛋白質(zhì)）對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，宜在餐前1h或餐后1.5h服藥，調(diào)整蛋白飲食可能有效；手術(shù)治療主要為丘腦底核（STN）行DBS可獲裨益，為C級證據(jù)。對開一關(guān)現(xiàn)象的處理較為困難，可以選用口服DR激動劑，或可采用微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯或乙酯

17、或DR激動劑（如麥角乙月尿等）。2 .異動癥的治療：異動癥（AIMs）又稱為運動障礙，包括劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙。對劑峰異動癥的處理方法為：減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量；若患者是單用復(fù)方左旋多巴，可適當減少劑量，同時加用DR激動劑，或加用COMT抑制劑；加用金剛烷胺（C級證據(jù)）；加用非典型抗精神病藥如氯氮平；若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。對雙相異動癥（包括劑初異動癥和劑末異動癥）的處理方法為：若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動癥；加用長半衰期的DR激動劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期的COMT抑制劑，可以緩解劑

18、末異動癥，也可能有助于改善劑初異動癥。微泵持續(xù)輸注DR激動劑或左旋多巴甲酯或乙酯可以同時改善異動癥和癥狀波動，目前正在試驗口服制劑是否能達到同樣效果。其他治療異動癥的藥物如作用于基底節(jié)非DA能的腺昔A2A受體拮抗劑等治療效果的相關(guān)臨床試驗正在開展。對晨起肌張力障礙的處理方法為：睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長效DR激動劑，或在起床前服用復(fù)方左旋多巴常釋劑或水溶劑；對開”期肌張力障礙的處理方法同劑峰異動癥。手術(shù)治療方式主要為DBS,可獲裨益。（二）姿勢平衡障礙的治療姿勢平衡障礙是帕金森病患者摔跤的最常見原因，易在變換體位如轉(zhuǎn)身、起身和彎腰時發(fā)生，目前缺乏有效的治療措施，調(diào)整藥物劑量或添加藥物偶爾奏

19、效。主動調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體（真實的或假想的）等可能有益。必要時使用助行器甚至輪椅，做好防護。（三）非運動癥狀的治療帕金森病的非運動癥狀涉及許多類型，主要包括感覺障礙、精神障礙、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙，需給予積極、相應(yīng)的治療。1 .精神障礙的治療：最常見的精神障礙包括抑郁和（或）焦慮、幻覺、認知障礙或癡呆等。首先需要甄別患者的精神障礙是由抗帕金森病藥物誘發(fā)，還是由疾病本身導(dǎo)致。若為前者則需根據(jù)易誘發(fā)患者精神障礙的幾率而依次逐減或停用如下抗帕金森病藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動劑；若采取以上措施患者的癥狀仍然存在，在不明顯

20、加重帕金森病的運動癥狀的前提下，可將復(fù)方左旋多巴逐步減量。如果藥物調(diào)整效果不理想，則提示患者的精神障礙可能為疾病本身導(dǎo)致，就要考慮對癥用藥針對幻覺和妄想的治療，推薦選用氯氮平或唾硫平，前者的作用稍強于后者，但是氯氮平會有1%2%的幾率導(dǎo)致粒細胞缺乏癥，故需監(jiān)測血細胞計數(shù)。對于抑郁和（或）焦慮的治療，可應(yīng)用選擇性SSRI,也可應(yīng)用DR激動劑，尤其是普拉克索既可以改善運動癥狀，同時也可改善抑郁癥狀。勞拉西泮和地西泮緩解易激惹狀態(tài)十分有效。針對認知障礙和癡呆的治療，可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，如利伐斯明、多奈哌齊等，以及美金剛，其中利伐斯明的證據(jù)較為充分。2 .自主神經(jīng)功能障礙的治療：最常見的自主神經(jīng)功能

21、障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。對于便秘，攝入足夠的液體、水果、蔬菜、纖維素和乳果糖（10-20g/d）或其他溫和的導(dǎo)瀉藥物能改善便秘癥狀，如乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等；也可加用胃蠕動藥，如多潘立酮、莫沙必利等。需要停用抗膽堿能藥并增加運動。對泌尿障礙中的尿頻、尿急和急迫性尿失禁的治療，可采用外周抗膽堿能藥，如奧昔布寧、漠丙胺太林、托特羅定和蔗若堿等；而對逼尿肌無反射者則給予膽堿能制劑（但需慎用，因會加重帕金森病的運動癥狀），若出現(xiàn)尿潴留，應(yīng)采取間歇性清潔導(dǎo)尿，若由前列腺增生肥大引起，嚴重者必要時可行手術(shù)治療。位置性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水的攝入量；睡眠時抬高頭位，不要平躺；可穿彈

22、力褲；不要快速地從臥位或坐位起立；首選a-腎上腺素能激動劑米多君治療，且療效最佳；也可使用選擇性外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮。3 .睡眠障礙的治療：睡眠障礙主要包括失眠、快速眼動期睡眠行為異常（RBD）、白天過度嗜睡（EDS）。失眠最常見的問題是睡眠維持困難（又稱睡眠破碎）。頻繁覺醒可能使得震顫在淺睡眠期再次出現(xiàn)，或者由于白天服用的多巴胺能藥物濃度在夜間已耗盡，患者夜間運動不能而導(dǎo)致翻身困難，或者夜尿增多。如果與夜間的帕金森病癥狀相關(guān)，加用左旋多巴控釋劑、DR激動劑或COMT抑制劑則會有效。如果正在服用司來吉蘭或金剛烷胺，尤其在傍晚服用者，首先需糾正服藥時間，司來吉蘭需在早晨、中午服用，金剛烷

23、胺需在下午4點前服用；若無明顯改善，則需減量甚至停藥，或選用短效的鎮(zhèn)靜安眠藥。對RBD患者可睡前給予氯硝西泮，一般0.5mg就能奏效。EDS可能與帕金森病的嚴重程度和認知功能減退有關(guān)，也可與抗帕金森病藥物DR激動劑或左旋多巴應(yīng)用有關(guān)。如果患者在每次服藥后出現(xiàn)嗜睡，則提示藥物過量，將用藥減量會有助于改善EDS;也可予左旋多巴控釋劑代替常釋劑，可能會有助于避免或減輕服藥后嗜睡。4 .感覺障礙的治療：最常見的感覺障礙主要包括嗅覺減退、疼痛或麻木、不寧腿綜合征（RLS）。嗅覺減退在帕金森病患者中相當常見，且多發(fā)生在運動癥狀出現(xiàn)之前多年，但是目前尚無明確措施能夠改善嗅覺障礙。疼痛或麻木在帕金森病尤其在晚

24、期帕金森病患者中比較常見，可以由其疾病引起，也可以是伴隨骨關(guān)節(jié)病變所致，如果抗帕金森病藥物治療開期”疼痛或麻木減輕或消失，關(guān)期”復(fù)現(xiàn)，則提示由帕金森病所致，可以調(diào)整治療以延長開期”。反之，則由其他疾病或其他原因引起，可以選擇相應(yīng)的治療措施。對伴有RLS的帕金森病患者，在入睡前2h內(nèi)選用DR激動劑如普拉克索治療十分有效，或給予復(fù)方左旋多巴也可奏效。手術(shù)治療早期藥物治療顯效明顯，而長期治療的療效明顯減退，或出現(xiàn)嚴重的運動波動及異動癥者可考慮手術(shù)治療，詳見中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識。需要強調(diào)的是手術(shù)可以明顯改善運動癥狀，但不能根治疾病，術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療，但可相應(yīng)減少劑量。手術(shù)需嚴格掌握其適應(yīng)證，非原發(fā)性帕金森病的帕金森疊加綜合征患者是手術(shù)的禁忌證。手術(shù)對肢體震顫和（或）肌強直有較好的療效，但對軀體性中軸癥狀如姿勢平衡障礙則無明顯療效。手術(shù)方法主要包括神經(jīng)核毀損術(shù)和DBS,DBS因其相對無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而作為主要選擇。手術(shù)靶點包括蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPI）、丘腦腹中間核（VIM和丘腦底核（STN）,其中在STN行DB