GCP培訓資料3各期臨床試驗技術要求

1、第1節(jié)I期臨床試驗設計及技術要求2.1目的和內(nèi)容試驗目的：中藥新藥I期臨床研究的任務是對新藥進行初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，包括人體耐受性試驗和人體藥物代謝動力學測定，其目的是為中藥新藥II期臨床研究確定合適的劑量，為用藥間隔和療程方案提供依據(jù)。因此，它是首創(chuàng)的新藥進行臨床研究必不可少的第一步試驗，對于其他類別的新藥有關法規(guī)則根據(jù)具體情況分別做了規(guī)定。試驗內(nèi)容：藥物耐受性試驗（tolerancetest）：在獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床研究批件后，方可按照法規(guī)規(guī)定進行I期臨床試驗。根據(jù)動物試驗的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小劑量及最大劑量，中藥試驗用藥劑量的確定可將臨

2、床常用量作為參照依據(jù)。采用劑量遞增方案，在人體（主要是健康志愿者）進行不同劑量給藥，考察人體對該藥的耐受性，找出人體可耐受的劑量，了解在此劑量下的不良反應，為II期臨床研究推薦合適的劑量。藥代動力學試驗（pharmacokineticsstudy）：根據(jù)人體耐受性試驗確定的3個劑量，在人體（主要是健康志愿者）測定血藥濃度變化，進行藥代動力學分析，計算有關藥代動力學參數(shù)。了解新藥的吸布、消除的特點，為II期臨床研究提供合適的給藥方案。2.2試驗方案及附件I期臨床試驗前必須事先制定項目研究計劃及試驗方案（見表4-1）表4-1項目內(nèi)容與要求封面標題申辦單位XX藥I期臨床試驗方案試驗單位蓋章試驗起至日

3、期X年X月X日X年X月X日首頁研究負責人姓名、簽字、職稱、單位試驗參加者，單位全體研究者姓名、簽字、職稱、單位原始資料保存保存地點、聯(lián)系人姓名、聯(lián)系電話摘要簡介試驗計劃方案正文試驗目的耐受性試驗或藥代動力學試驗研究背景試驗藥物的名稱、主要成分或有效部位或有效成分、劑型、給藥途徑、研制單位、功用主治、臨床前資料、以往的臨床試驗資料等總的試驗設計單次或多次給藥、耐受性或動力學試驗、開放或盲法、隨機對照或交叉等受試者選擇受試者來源、人數(shù)、性別、年齡、選擇標準、排除標準、剔除標準、退出標準、健康體檢項目試驗藥物受試藥物名稱、提供單位、規(guī)格、批號、有效日期、貯存條件、給藥途徑、劑量的確定包括初始劑量和最

4、大劑量、劑量的分組、觀察指標癥狀體征、實驗室指標、特殊檢查指標試驗步驟不良事件的記錄與處理試驗時間表、樣本收集時間、指標觀察記錄時間質(zhì)控措施人員培訓、SOP、注意事項數(shù)據(jù)管理與分析參考文獻受試者一般狀況分析、各劑量組間可比性分析、各項觀察指標結果分析圍繞I期臨床試驗方案，應制定相應的附屬文件：知情同意書、研究病歷及流程圖、倫理委員會批件、隨機編碼表、實驗室檢查項目正常值范圍表知情同意書(informedconsent)：I期臨床試驗前，志愿者應對所參加的試驗在知道詳情的前提下簽署知情同意書。各種藥物的知情同意書中應把該藥的具體情況，包括藥效、不良反應等列出。不良反應：確定不良事件與藥物是否存在

5、因果關系，可從以下幾方面進行分析。用藥與出現(xiàn)不良事件的時間關系及是否具有量效關系；停藥后不良事件是否有所緩解；或在嚴密觀察并確保安全的情況下，重復給藥時不良事件是否再次出現(xiàn)等。對于試驗中出現(xiàn)的不良事件應認真分析，仔細鑒別。必要時做相應的保護處理。在試驗中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實驗室檢查結果、或其他特殊檢查結果都應隨訪。2.3 耐受性試驗1. 受試對象：耐受性試驗在一般情況下選擇健康志愿者。年齡18-50歲。男性或男女各半。2. 觀察指標：臨床癥狀體征、實驗室檢查(包括心血管、呼吸、消化、肝腎功能、血液系統(tǒng)等)。3. 試驗終止標準：耐受性試驗不僅要找出不出現(xiàn)不良反應的劑量，還應了解出現(xiàn)輕度不

6、良反應的劑量及性質(zhì)。通常以受試者半數(shù)出現(xiàn)輕度不良反應為終止指標，對于抗癌藥等還可規(guī)定以出現(xiàn)嚴重不良反應為試驗終止指標。4. 劑量設計：根據(jù)臨床前研究資料首先設計“起始劑量”及“最大劑量”，在此范圍內(nèi)按遞增比例，設4-8個劑量，總數(shù)20-30人。5. 起始劑量的估計：可采用改良blachwell法：兩種動物急性毒性試驗LD50的1/600及兩種動物長期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。以其中最低者為起始劑量。本法是目前較為常用的方法。6. 最大劑量的估計：同類藥物或結構相近的藥物的單次最大劑量；動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5-

7、1/2。試驗到最大劑量仍無不良反應時，試驗即可終止，試驗遞增到出現(xiàn)終止指標或其他重度不良反應時，雖未達到最大劑量，也應終止試驗。7. 耐受性試驗的總結：耐受性試驗應由研究者負責人作出總結。2.4 藥代動力學研究因藥代動力學在相應的藥理學教科書有詳盡的敘述，本節(jié)僅就審評要求與研究步驟提出幾點注意事項：藥代動力學研究方法質(zhì)控要求：應建立靈敏度高、專屬性強、誤差小、重現(xiàn)性好的檢測方法。藥代動力學研究總結要求：應提供每名受試者各個時間血藥濃度測定數(shù)據(jù)及經(jīng)計算機擬合的血藥濃度-時間曲線；應提供符合要求的一定時限內(nèi)的尿中濃度測定結果與每個時間段內(nèi)尿中排除量；計算一定時限內(nèi)的尿中排除量占給藥量的百分率；求出

8、藥代動力學參數(shù)；應詳細說明所用測試方法及實驗條件，應提供標準曲線與靈敏度、以及對方法考核結果；應在書面總結中對所得的藥代動力學參數(shù)作出分析。第2節(jié)II期臨床試驗設計及技術要求3.1II期臨床試驗目的治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。3.2基本要求此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。1. 試驗組與對照組例數(shù)均等。試驗組例數(shù)不少于100例，主要病證不少于60例。2. 對罕見或特殊病種可說明具體情況，申請減少試驗例數(shù)。避孕藥要求不少于100對，每例觀察

9、時間不少于6個月經(jīng)周期。保胎藥與可能影響胎兒及子代發(fā)育的藥，應對嬰兒進行全面觀察與隨訪，包括體格和智力發(fā)育等。3. 對受試者藥劑嚴格控制可變因素，保證不附加治療方案范圍以外的任何因素。應對受試者進行依從性監(jiān)督。4. 觀察的療程應根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認標準者，均按其規(guī)定執(zhí)行。若無統(tǒng)一規(guī)定，應根據(jù)具體情況制定。對于某些病證應進行停藥后的隨訪觀察。3.4試驗設計技術要求臨床方案由申辦者和研究者共同商定。必須由有經(jīng)驗的合格的醫(yī)師及相關學科的專業(yè)技術人員根據(jù)中醫(yī)藥理論，結合臨床實際進行設計。1. 臨床研究單位臨床試驗必須在國家藥品監(jiān)督管理局確定的藥品臨床研究基地中選擇臨床研究負責單位和承擔

10、單位，并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局備案。如需增加承擔單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機構進行臨床研究，須按程序另行申請并獲得批準。2. 病例選擇臨床研究以中醫(yī)病證、證候為研究對象時，應明確相應的西醫(yī)疾病診斷；以西醫(yī)病名為研究對象時，應明確相應的中醫(yī)病證診斷。根據(jù)新藥的功能制訂嚴格的病名診斷、證候診斷標準，要突出中醫(yī)辨證特色。（1）病名診斷、證候診斷標準：應遵照現(xiàn)行公認標準執(zhí)行，若無公認標準應當參照國內(nèi)外文獻制訂。（2）納入標準：必須符合病名診斷和證候診斷標準，辨病與辨證相結合。受試者年齡范圍一般為18歲65歲，兒童或老年病用藥另定。根據(jù)試驗目的，可考慮病型、病期、病情程度、病程等因素具體

11、制定。（3）排除標準：根據(jù)試驗目的，可考慮以下因素具體制定，如：年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敏史、生活史、治療史、鑒別診斷等方面的要求。（4）病例的剔除和脫落納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準的病例，需予剔除。受試者依從性差、發(fā)生嚴重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接收試驗、盲法試驗中被破盲的個別病例、自行退出者等均為脫落病例，統(tǒng)計分析時應結合實際情況處理，如發(fā)生不良反應者應計入不良反應的統(tǒng)計；因無效而自行脫落者應計入療效分析；不能完成整個療程者，是否判為脫落，應按試驗方案中的規(guī)定處理。3.給藥方案臨床試驗的給藥劑量、次數(shù)、療程和有關合并用藥等可

12、根據(jù)藥效試驗及臨床實際情況，或I期臨床試驗結果，在保證安全的前提下，予以確定。若需要2個或2個以上給藥方案時，臨床試驗例數(shù)須符合統(tǒng)計學要求。4.試驗方法臨床試驗設計應遵循對照、隨機和盲法的原則。5.療效判斷（1）應按現(xiàn)行公認標準執(zhí)行。若無公認標準，應制訂合理的療效標準，綜合療效評定一般分為：臨床痊愈、顯效、進步、無效四級。注重顯效以上的統(tǒng)計。若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制訂相應的療效等級。若無臨床痊愈可能，則分為臨床控制、顯效、進步、無效四級?？鼓[瘤藥，其近期療效可分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展四級，以完全緩解、部分緩解為有效。（2）療效評定標準須重視規(guī)定療效評定指標參數(shù)。療效評定應包

13、括中醫(yī)證候、客觀檢測指標等內(nèi)容。（3）對于受試的每個病例，都應嚴格地按照療效標準，分別加以評定。在任何情況下都不能任意降低或提高標準。6.不良反應觀察應結合藥物成分特點，設計嚴密的不良反應觀察方案（包括客觀安全性指標）；試驗中須密切觀察和記錄各種不良反應（包括癥狀、體征、實驗室檢查），分析原因，作出判斷。統(tǒng)計不良反應發(fā)生率。對不良反應須認真處理并詳細記錄處理經(jīng)過及結果。臨床研究期間若發(fā)生嚴重不良事件，承擔臨床研究的單位須立即采取必要措施保護受試者安全，并在24小時內(nèi)向當?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管理局報告。7.觀察和記錄按照試驗方案，制訂周密的病例報告表，逐項詳細記錄。對于自覺癥狀的

14、描述應當客觀，切勿誘導或暗示，對于所規(guī)定的客觀指標，應當按方案規(guī)定的時點和方法等進行檢查。3.5試驗方案設計II期臨床試驗方案設計格式如下：1.首頁設計臨床試驗方案的首頁，目的是讓研究者對本次臨床試驗有一個初步的印象。所以，在方案首頁上方除寫有“XX藥X期臨床試驗方案”外，其下方有該項研究的題目，題目能體現(xiàn)該臨床試驗的試驗藥和對照藥名稱、治療病癥、設計類型和研究目的，如“XX藥與XX藥對照治療XX（病癥）評價其有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床研究,。此外，首頁上還應有申辦者試驗方案編號（或國家藥品監(jiān)督管理局批準臨床試驗的批準文號）；申辦者單位名稱；本次臨床研究的負責單位；試驗方案的設計者

15、；以及方案制定和修正時間。如果是多中心研究，還可增加一頁列出參加臨床試驗的醫(yī)院名稱、各中心主要研究者和本次臨床試驗的監(jiān)查員。另外，還需有統(tǒng)計分析單位及主要負責人。2.方案摘要為了方便研究者對方案的快速了解，建議設立試驗方案摘要頁，內(nèi)容有試驗藥物名稱、研究題目、試驗目的、有效性評價指標（包括主、次要指標）、安全性評價指標、受試者數(shù)量、給藥方案和試驗進度安排等。3.目錄4. 縮寫語表5. 研究背景資料（前言）扼要地敘述研究藥物的研制的背景、藥物的組方、適應病證、臨床前藥理和毒理簡況、國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀、已知對人體的可能的不良反應、危險性和受益情況。6. 試驗目的及觀察指標臨床試驗往往具有一定的試驗

16、目標，通過臨床試驗來驗證某一事先提出的假設，常常是有對照的驗證性臨床試驗，其次通過本次試驗還可得到一些探索性的結論，所以應該明確本次臨床試驗的主要目的和次要目的分別是什么。在試驗目的中，應明確提出能說明主要目的的主要指標，以及還能說明其他目的的次要指標。7. 試驗總體設計由于試驗設計的具體內(nèi)容將貫穿于試驗方案的各個方面，所以，此處的試驗設計只需明確該設計方案的類型（平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計等）、隨機化分組方法（完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配伍隨機分組等）、盲法的形式（單盲、雙盲等）、是多中心還是單一中心試驗。另外，需簡述所治療的病癥、各組受試者例數(shù)、療程、給藥途徑及

17、方法等。8. 受試者的選擇和退出（1）診斷標準（2）入選標準（3）排除標準（4）受試者退出試驗的條件及步驟（5）中止試驗的條件（6）剔除及脫落病例標準9.治療方案（1）試驗藥品試驗用藥品的名稱和規(guī)格：分別敘述試驗藥和對照藥的名稱（商品名、處方組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號。如果對照藥是安慰劑，應符合安慰劑制備要求，所有試驗藥品均應有藥檢部門的檢驗報告。藥品的包裝：藥品包裝的材料，每個包裝中所含藥品的數(shù)量，如果采用雙盲雙模擬技術，還應交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標簽的內(nèi)容應包括藥物編號、藥物名稱，數(shù)量、功能主治、服法，貯存條件，并寫上“僅供臨床研究用”和藥物供應單位。藥品的

18、隨機編盲：具體描述藥品的隨機編盲的過程和編盲技術。藥品分配：具體規(guī)定藥品分配方法和藥品發(fā)放登記要求服藥方法：即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、條件、療程。藥品清點：每次隨訪時，觀察醫(yī)生詳實記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性如何，必要時應列出計算依從性的公式。藥品保存：研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，按試驗設計要求發(fā)放給受試者。應有藥品保管的溫度、環(huán)境要求等。合并用藥：明確該項臨床試驗中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。（2）受試者的治療：洗脫期的處理，治療方法（試驗藥、對照藥的名稱、劑量、給藥時間及方式等）。療程及隨訪要求。10. 不良事件的觀察、處理與試驗用藥品有關的安全

19、性背景資料，不良事件的記錄，嚴重不良事件的處理，應急信件的拆閱與處理。11. 有效性與安全性的評價臨床有效性評估指標及標準包括主要療效指標和次要療效指標。臨床安全性評估指標及標準包括實驗室檢查的異常標準和不良事件的評估。12. 數(shù)據(jù)管理：對臨床試驗數(shù)據(jù)管理方法作出詳細規(guī)定。13. 統(tǒng)計分析。在試驗方案中應對全分析數(shù)據(jù)集和符合方案集作出明確的定義，并規(guī)定對主要指標要同時進行兩個數(shù)據(jù)集的分析。對安全性分析的數(shù)據(jù)集也需在此定義。統(tǒng)計分析方法應根據(jù)研究目的、研究設計方案和觀察資料的性質(zhì)等特點加以選擇，應明確統(tǒng)計檢驗的單雙側性、統(tǒng)計學意義的顯著性水平、不同性質(zhì)資料的統(tǒng)計描述和假設檢驗方法，以及將采用的統(tǒng)

20、計分析軟件名稱等。主要分析內(nèi)容應包括受試者脫落分析、基線值的同質(zhì)性分析、有效性分析和安全性分析這幾個方面。14. 試驗的質(zhì)量控制和保證臨床試驗過程中將由臨床監(jiān)查員定期進行研究醫(yī)院現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴格遵守，并對原始資料進行檢查以確保與CRF上的內(nèi)容一致。設計方案中應包括有具體的質(zhì)量控制措施，如多中心臨床試驗，參加人員應統(tǒng)一培訓；當主要指標可能受主觀影響時，需進行一致性檢驗；當各中心實驗室的檢驗結果有較大差異或正常參考值范圍不同時應采取一些有效措施進行校正，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗，或進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓、一致性測定等。15. 倫理學原則臨床試驗必須遵循赫爾辛基宣

21、言和我國有關臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進行。在試驗開始之前，由臨床研究負責單位的倫理委員會批準該試驗方案后方可實施臨床試驗。每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責任以書面文字形式，向其或其指定代表人完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風險。應讓患者知道他們有權隨時退出本研究。入選前必須給每位患者一份書面患者知情同意書（以附錄形式包括于方案中），研究醫(yī)師有責任在每位患者進入研究之前獲得知情同意，知情同意書應作為臨床試驗文檔保留備查。16. 資料保存：對所有與本次臨床試驗有關的研究資料保存的地點、時間等進行具體規(guī)定。17. 參考文獻18.主要研究者簽名和日期，各參加單位主要研究者簽名和日期。第3節(jié)III期臨床試驗設計及技術要求4.1 III期臨床試驗目的治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對