臨床常用抗骨質(zhì)疏松藥物

1、臨床常用抗骨質(zhì)疏松藥物原文作者：吳曦摘要臨床常用的抗骨質(zhì)疏松藥物種類(lèi)很多，各有不同的特點(diǎn)。本文簡(jiǎn)述各類(lèi)抗骨質(zhì)疏松藥物的作用機(jī)制、作用特點(diǎn)和不良反應(yīng)。關(guān)鍵詞骨質(zhì)疏松癥激素替代療法選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雙麟酸鹽類(lèi)藥物降鈣素甲狀旁腺激素維生素D中圖分類(lèi)號(hào)：R977文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-1533(20XR09-0006-04Commonlyusedanti-osteoporosisdrugsinclinicTanWen1,WuXi2(1.DepartmentofEndocrinology,HuadongHospital,FudanUniversity,Shanghai20XX40,Chin

2、a;2.DepartmentofEndocrinology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai20XX40,China)ABSTRACThereareavarietyofmonlyusedanti-osteoporosisdrugsinclinic,whichhavedifferentcharacteristics.Thispaperreviewstheirmechanismsofactions,characteristicsofrolesandadversereactions.KEYWORDSsteoporosis;hormonereplacem

3、enttherapy;selectiveestrogenreceptormodulators;bisphosphonates;calcitonin；parathyroidhormone；vitaminD骨質(zhì)疏松癥是以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥占骨質(zhì)疏松癥的90%可進(jìn)一步分為I型和II型兩種亞型，其中I型又稱(chēng)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，II型為老年性骨質(zhì)疏松癥。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可繼發(fā)于其他疾病或由藥物引起。骨的強(qiáng)度和完整性取決于來(lái)自造血組織的破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收及來(lái)自骨髓基質(zhì)的成骨細(xì)胞對(duì)骨的重建之間的平

4、衡。隨著年齡老化或由于疾病原因，骨吸收超過(guò)骨形成，出現(xiàn)骨量丟失。骨質(zhì)疏松癥治療藥物中大部分是骨吸收抑制劑，通過(guò)減少破骨細(xì)胞的生成(如雌激素)或減少破骨細(xì)胞的活性(如雙瞬酸鹽類(lèi)藥物)來(lái)抑制骨的吸收，防止骨量過(guò)多丟失。論文1 激素替代療法(hormonereplacementtherapy,HRT)HRT®用于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。HRT的應(yīng)用至今已有70多年歷史，公認(rèn)雌激素對(duì)骨具有保護(hù)作用。以往研究主要針對(duì)絕經(jīng)早期婦女，以骨密度為治療有效性的觀察終點(diǎn)。雌激素能抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度2%-4%對(duì)骨質(zhì)疏松癥有預(yù)防作用。但是，對(duì)雌激素預(yù)防骨折的作用以及雌激素、孕激素對(duì)其他許

5、多組織，包括乳腺、子宮、心血管的影響和較少發(fā)生的嚴(yán)重深靜脈血栓等不良反應(yīng)，臨床上一直存在擔(dān)憂。為了評(píng)估絕經(jīng)后婦女使用HRT勺利弊，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所開(kāi)展了一項(xiàng)名為“婦女健康倡議（WomensHealthInitiative,WHI）”的研究。40多個(gè)臨床中心的16608例年齡5079歲的健康絕經(jīng)后婦女（子宮完好）被隨機(jī)分成兩組，分別服用結(jié)合雌激素每日mg聯(lián)合醋酸甲羥孕酮每日mg或安慰劑。研究自1993年開(kāi)始，計(jì)劃于20XX年結(jié)束，為期年。隨訪至20XX年7月（即年）時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然HRT&患者的牌部和椎體骨折危險(xiǎn)性降低1/3、結(jié)腸癌發(fā)生率降低37%但乳腺癌的發(fā)生率卻增加了26%!冠心病、腦

6、卒中和肺栓塞危險(xiǎn)均有增加，總體上弊大于利，研究被提前終止。不過(guò)，WHI研究同時(shí)提出，上述結(jié)果不一定適用于較低劑量的或其他口服雌激素或經(jīng)皮吸收的雌激素（經(jīng)皮吸收更接近于內(nèi)源性性激素的生理及代謝特征）等，且研究不能分辨是雌激素還是孕激素對(duì)乳腺癌及動(dòng)脈硬化性疾病產(chǎn)生了上述影響。目前認(rèn)為應(yīng)用HRTS嚴(yán)格選擇患者并加強(qiáng)隨訪，以減少危險(xiǎn)性。例如，對(duì)無(wú)雌激素和孕激素禁忌的絕經(jīng)后婦女、有更年期癥狀或有陰道萎縮者以及骨量低、有骨質(zhì)疏松癥高危因素者，建議短期使用HRT待癥狀消失后再換用其他藥物。2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)齊1J（selectiveestrogenreceptormodulator,SERMSER一類(lèi)

7、人工合成的非激素藥物，可與雌激素受體結(jié)合、選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織中分別產(chǎn)生類(lèi)雌激素或抗雌激素作用。雷洛昔芬是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERM對(duì)骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激活作用，對(duì)乳腺和子宮則具有雌激素拮抗作用?！袄茁逦舴叶嘀仡A(yù)后評(píng)價(jià)（MultipleOutesofRaloxifeneEvaluation,MORE”研究的對(duì)象是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女，是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，有25個(gè)國(guó)家180個(gè)中心的7705例婦女參與，為期3年。受試者隨機(jī)服用雷洛昔芬（每日60或120mg或安慰劑。MOREF究顯示，雖然股骨頸和椎體骨密度提

8、高僅%但腰椎骨折的危險(xiǎn)性卻降低30%-50%不過(guò)，非椎體骨折的危險(xiǎn)性沒(méi)有明顯降低。與HR#目比，雷洛昔芬治療不增加子宮內(nèi)膜的厚度、不引起陰道出血并可顯著降低浸潤(rùn)性乳腺癌的危險(xiǎn)性（72%;對(duì)血脂代謝也有良好的作用，可降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的水平且不引起C反應(yīng)蛋白水平的升高。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴(yán)重，很少導(dǎo)致停藥；罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是深靜脈血栓栓塞。3雙瞬酸鹽類(lèi)藥物雙瞬酸鹽類(lèi)藥物是有效的骨吸收抑制劑，能減少各種原因引起的骨吸收，故被用于預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、制動(dòng)引起的骨質(zhì)疏松、骨月中瘤、成骨不全、骨纖維發(fā)育不良和炎性骨病等，還可用于治療糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素及肝

9、素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。止匕外，雙瞬酸鹽類(lèi)藥物還是惡性月中瘤及Paget病引起的高鈣血癥的一線治療藥物。雙麟酸鹽類(lèi)藥物主要通過(guò)以下途徑抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收：抑制破骨細(xì)胞前體的分化和募集、抑制破骨細(xì)胞的形成；破骨細(xì)胞吞噬雙瞬酸鹽類(lèi)藥物，導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡；附著于骨表面、影響破骨細(xì)胞的活性；干擾破骨細(xì)胞從基質(zhì)接受骨吸收信號(hào)；通過(guò)成骨細(xì)胞介導(dǎo)降低破骨細(xì)胞的活性。不同的雙瞬酸鹽類(lèi)藥物因結(jié)構(gòu)不同，抑制骨吸收和影響骨礦化的能力也可能有顯著差異。阿侖瞬酸鈉是一種應(yīng)用廣泛的骨質(zhì)疏松癥治療藥物并能預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)丟失?！鞍鏊菜徕c國(guó)際試驗(yàn)（FosamaxInternationalTrial,FOSIT）”是一

10、項(xiàng)在34個(gè)國(guó)家、153個(gè)中心的1908例絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的為期1年的臨床研究，受試者被隨機(jī)分成阿侖瞬酸鈉組及安慰劑組。結(jié)果顯示，治療組的骨密度顯著增加，腰椎、股骨頸、股骨粗隆和全牌部分別增加%口%治療組的非椎體骨折危險(xiǎn)性降低40%骨轉(zhuǎn)換率明顯下降?！肮钦鄹深A(yù)試驗(yàn)（FractureIntereventionTrial,FIT）”中的6459例絕經(jīng)后婦女根據(jù)是否存在椎體骨折史分為椎體骨折組（2027例）和非椎體骨折組（4432例），然后隨機(jī)服用阿侖瞬酸鈉（前2年每日5mg后3年每日10mcg）或安慰劑治療5年。結(jié)果顯示，椎體骨折組和非椎體骨折組的椎體骨折發(fā)生率分別降低47%口55%牌部和腕部骨折發(fā)

11、生率分別減少51喲口48%阿侖瞬酸鈉能在增加骨量的同時(shí)保持新形成骨骼的質(zhì)量，從而降低骨折危險(xiǎn)性。Hosking等研究了阿侖瞬酸鈉對(duì)絕經(jīng)早期婦女骨量丟失的預(yù)防作用，結(jié)果表明阿侖瞬酸鈉每日5mg治療2年可使椎體、牌部和全身骨密度較安慰劑組顯著增加，提示阿侖麟酸鈉可以有效預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨量丟失。一項(xiàng)為期2年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，241例男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者使用阿侖瞬酸鈉（每日10mg治療后的骨密度較安慰劑組顯著增加，腰椎、股骨頸和牌部骨密度分別增加了%口%11。止匕外，阿侖瞬酸鈉組的新發(fā)椎體骨折發(fā)生率明顯低于安慰劑組。阿侖瞬酸鈉對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥的療效與對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效接近。

12、利塞瞬酸鈉是一種較新的雙瞬酸鹽類(lèi)藥物。一項(xiàng)研究將1226例有椎體骨折史的骨質(zhì)疏松癥患者分為治療組（口服利塞瞬酸鈉每日或5mg）及安慰劑組，治療3年后發(fā)現(xiàn)，治療組的新發(fā)椎體骨折危險(xiǎn)性下降40%新發(fā)非椎體骨折危險(xiǎn)性下降33%120另一項(xiàng)研究將2458例骨質(zhì)疏松癥患者分成治療組（口服利塞瞬酸鈉每日或5mg）及安慰劑組，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，利塞瞬酸鈉每日5mg劑量組的椎體骨折和非椎體骨折發(fā)生率分別下降41%口13。雙瞬酸鹽類(lèi)藥物的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。雙瞬酸鹽類(lèi)藥物對(duì)食管炎、食管潰瘍、糜爛或吞咽困難等患者禁用。阿侖麟酸鈉已有每片70mg每周僅需口服1片的制劑，研究證實(shí)其療效

13、與每日口服10mg的制劑相近，且胃腸道不良反應(yīng)較少，依從性良好。4降鈣素降鈣素可直接與破骨細(xì)胞上的受體結(jié)合、由此快速抑制破骨細(xì)胞的活性而產(chǎn)生骨吸收抑制作用14,能防止骨小梁斷裂和穿孔、增加高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者的骨量、抑制低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者的骨量減少并維持骨量。但低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者長(zhǎng)期使用降鈣素后會(huì)出現(xiàn)新骨減少、陳舊骨相對(duì)增加現(xiàn)象，使骨質(zhì)變差；對(duì)高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者，使用降鈣素治療23年后骨量增加達(dá)到頂峰，此后繼續(xù)使用降鈣素同樣也存在骨質(zhì)變差的危險(xiǎn)。因此，對(duì)高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者可間歇性地給予降鈣素治療；而對(duì)正?；虻娃D(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者，在使用降鈣素治療的同時(shí)應(yīng)考慮聯(lián)合使用骨形成促進(jìn)

14、劑。降鈣素可用作高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者腰背痛（特別是椎體骨折后）的首選治療藥物。降鈣素能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特異性受體、升高B-內(nèi)啡肽水平15,還能阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞、抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成。但長(zhǎng)期使用降鈣素后會(huì)導(dǎo)致降鈣素受體減少，治療時(shí)須予注意?！邦A(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)（PreventRecurrenceofOsteoporoticFractures,PROOF”研究入選了1226例患者，使用處降鈣素鼻噴劑每日200IU治療5年。結(jié)果顯示，椎體骨折發(fā)生率下降36%對(duì)非椎體骨折發(fā)生率則無(wú)影響160雖然所有骨吸收抑制劑都經(jīng)破骨細(xì)胞產(chǎn)生作用，但它們?cè)谶m用范圍（預(yù)防、治療或兩者兼有）、給藥

15、方式、減少骨折的部位、對(duì)骨以外的作用和不良反應(yīng)等方面存在一定的差異。臨床上應(yīng)對(duì)不同患者選擇不同的骨吸收抑制劑進(jìn)行個(gè)體化治療。5甲狀旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）多項(xiàng)臨床前研究顯示，間歇性使用低劑量PTH能增加卵巢切除大鼠和猴的椎體和皮質(zhì)骨的骨量及機(jī)械強(qiáng)度17。研究表明，PTH能通過(guò)誘導(dǎo)骨內(nèi)襯細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞而增加成骨細(xì)胞的數(shù)量及活性，還可阻止成骨細(xì)胞凋亡18。PTH是骨形成促進(jìn)劑，用于防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。在一項(xiàng)在17個(gè)國(guó)家的99個(gè)研究中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究中，1637例既往有椎體骨折史的絕經(jīng)后婦女（平均年齡70歲）分別接受特立帕肽每日皮下注射20或40

16、g、或安慰劑治療，平均隨訪21個(gè)月。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，特立帕肽20和40g治療組的腰椎骨密度分別增加9%口13%股骨頸骨密度分別增加3咐口6%全身骨密度分別增加2%口4%椎體骨折危險(xiǎn)性均降低65%非椎體骨折危險(xiǎn)性均降低53%19。骨活組織檢查還顯示，特立帕肽治療組的皮質(zhì)骨厚度明顯增加、狀骨結(jié)構(gòu)改善，骨量得到恢復(fù)20o特立帕肽40g組的骨密度較20g組明顯增加，但在降低骨折危險(xiǎn)性方面的作用相似。治療期間未見(jiàn)發(fā)生高鈣血癥，不良反應(yīng)（間斷性惡心和頭痛）較小，依從性好。6維生素D及其衍生物原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（包括絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松癥）患者都存在維生素D的生成和代謝障礙、致使活性維生素D水平降

17、低的現(xiàn)象21。近期體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D有促進(jìn)成骨細(xì)胞前體分化及成熟、促使成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨鈣蛋白、增強(qiáng)堿性磷酸酶活性、促進(jìn)膠原生成和增加胰島素樣生長(zhǎng)因子等作用22oTilyard等23對(duì)622例曾有學(xué)1處椎體壓縮性骨折婦女進(jìn)行了一項(xiàng)為期3年的多中心研究，比較了骨化三醇（治療組，314例，骨化三醇每日2次、每次1g）和鈣劑（對(duì)照組，308例，鈣每日g）治療的作用。結(jié)果顯示，治療組患者的新發(fā)椎體和肢體骨折率顯著降低。目前，歐美對(duì)此類(lèi)藥物防治骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性尚存在爭(zhēng)議。亞洲人鈣攝入量較低、維生素D受體基因型分布又與西方白人有顯著差異（亞洲人BB基因型少），活性維生素D對(duì)骨質(zhì)疏松癥防治可能有重

18、要意義。近年來(lái)，隨著對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞生物學(xué)的更深入了解，骨質(zhì)疏松癥治療藥物的研究與開(kāi)發(fā)有了很大進(jìn)展，一些新型藥物已用于預(yù)防和治療原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。聯(lián)合應(yīng)用骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑值得進(jìn)一步探索。參考文獻(xiàn)CaufriezA.Hormonalreplacementtherapy（HRTinpostmenopause:areappraisalJ.AnnEndocrinol（Paris）,20XX,68（4）:241-250.AndersonGLChlebowskiRT,RossouwJE,etal.PriorhormonetherapyandbreastcancerriskintheW

19、omensHealthInitiativerandomizedtrialofestrogenplusprogestinJ.Maturitas,20XX,55(2)：103-115.BurgerHG,MacLennanAH,HuangKE,etal.Evidence-basedassessmentoftheimpactoftheWHIonwomenshealthJ.Climacteric,20XX15(3):281-287.ChengMHChenJF,FuhJL,etal.Osteoporosistreatmentinpostmenopausalwomenwithpre-existingfrac

20、tureJ.TaiwanJObstetGynecol,20XX,51(2):153-166.QuY,WongM,ThiebaudD,etal.Theeffectofraloxifenetherapyontheriskofnewclinicalvertebralfracturesatthreeandsixmonths：asecondaryanalysisoftheMOREtrialJ.CurrMedResOpin,20XX,21(12):1955-1959.DuvernoyCS,KulkarniPMDowsettSA,etal.VasculareventsintheMultipleOutesofRaloxifeneEvaluation(MOREtrial:incidence,patientcharacteristics,andeffectofraloxifeneJ.Menopause20XX,12(4):444-452.McClungM,Harris