2020急性缺血性卒中靜脈溶栓治療研究新進(jìn)展(完整版)

1、2020急性缺血性卒中靜脈溶栓治療研究新進(jìn)展（完整版）卒中是全球第二大死亡原因，是導(dǎo)致我國(guó)成人死亡和殘疾的首位原因，其中71%為缺血性卒中。2019美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AmericanHeartAssociation”AHA）/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（AmericanStrokeAssociationASA）指南更新了對(duì)缺血性卒中靜脈溶栓的推薦，除了對(duì)發(fā)病3h內(nèi)、34.5h的患者溶栓推薦外，新增了對(duì)醒后或發(fā)病時(shí)間不明卒中患者（在發(fā)現(xiàn)癥狀后4.5h內(nèi)，MRI-DWI陽性且FLAIR陰性的條件下）溶栓推薦。本文回顧了25年來靜脈溶栓的發(fā)展歷程，并綜述靜脈溶栓治療的最新研究進(jìn)展，即組織窗評(píng)估的影像學(xué)方法、靜脈溶栓的

2、藥物選擇及未來發(fā)展前景，希望能為急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的臨床實(shí)踐提供參考.靜脈溶栓的發(fā)展歷程1995年發(fā)表在NEJM上的美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中硏究院急性卒中靜脈溶栓試驗(yàn)（NationalInstituteforNeurologicalDisordersandStroke,NINDS）證實(shí)了急性缺血性卒中靜脈溶栓的有效性和安全性，從此開啟了卒中血管再通治療的新紀(jì)元。近年來隨著影像技術(shù)的發(fā)展和臨床硏究的開展，靜脈溶栓治療由時(shí)間窗理念逐漸擴(kuò)展到組織窗（表1）。2019年發(fā)表的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓擴(kuò)展時(shí)間窗硏究（ExtendingtheTimeforThrombolysisinEmergen

3、cyNeurologicalDeficits,EXTEND）結(jié)果證實(shí)了基于多模影像篩選的超時(shí)間窗溶栓的有效性和安全性，每治療11例發(fā)病在4.59h或者醒后卒中且伴有影像不匹配的患者就有1例可獲得良好功能預(yù)后。Campbell等對(duì)平面回波成像指導(dǎo)的溶栓評(píng)價(jià)試驗(yàn)（EchoplanarImagingThrombolyticEvaluationTrial,EPITHET）、歐洲協(xié)作性急性卒中溶栓試驗(yàn)-4（EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy4,ECASS-4）、EXTEND試驗(yàn)等進(jìn)行Meta分析，得出了相似的結(jié)論，即每治療14例醒后卒中或者發(fā)病在4.5-9h且伴有影像

4、不匹配的患者就有1例可獲得良好功能預(yù)后。基于該硏究結(jié)果，該領(lǐng)域?qū)W者普遍認(rèn)為靜脈溶栓時(shí)間窗應(yīng)該從4.5h擴(kuò)展到9h，前提是患者能夠進(jìn)行多模影像的檢查并存在符合溶栓要求的組織窗。組織窗的理論基礎(chǔ)一一缺血半暗帶腦細(xì)胞首先需要維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定，然后才能傳遞信息，這兩種活動(dòng)需要的能量和腦血流有不同的閾值，高閾值代表可逆性膜功能損傷（電衰竭），低閾值代表不可逆膜功能損傷和形態(tài)損傷（細(xì)胞能量衰竭），處于高低閾值之間的腦組織就是缺血半暗帶。PET是目前判斷缺血半暗帶的金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)腦組織缺血程度不同，可分為中心梗死區(qū)、彌散異常區(qū)、灌注異常區(qū)和最外層良性缺血區(qū)。Chung等證實(shí)了良好缺血半暗帶與患者功能獨(dú)立結(jié)局顯

5、著相關(guān)，即使是延遲的血管再通，這種相關(guān)性依然顯著。然而，PET雖然是金標(biāo)準(zhǔn)，但價(jià)格昂貴，臨床難以推廣。因此，臨床上常常以CTP和磁共振灌注成像作為判定缺血半暗帶的標(biāo)準(zhǔn)。最新指南推薦，如果超時(shí)間窗（624h）或發(fā)病時(shí)間不明，強(qiáng)烈推薦采用灌注成像（CTP或PWI）評(píng)估核心梗死區(qū)和缺血半暗帶。目前，臨床最常用的定量評(píng)估缺血半暗帶的影像學(xué)檢查方法主要有CTP、DWI、PWI、FLARE、T2WI等。不同檢查手段對(duì)半暗帶有不同的參數(shù)評(píng)估閾值。在CTP灌注參數(shù)中，核心梗死區(qū)的腦血容量（cerebralbloodvolume,CBV）（每100g腦組織的血流毫升數(shù)）、腦血流（cerebralbloodflo

6、w,CBF）（1min內(nèi)每100g腦組織所流經(jīng)的血流量）均下降，但半暗帶組織CBV下降后可通過擴(kuò)張小動(dòng)脈來代償，使相應(yīng)的CBF下降而CBV保持不變甚至增加，因此CBF下降而CBV輕度升高為半暗帶區(qū)。根據(jù)不同的后處理軟件，大多數(shù)硏究用于定義梗死核心的CBF閾值為30%45%。其中大部分硏究中常用的是CBF閾值<30%的正常腦血流，具有較高的特異性，其他CBF閾值如<38%13和35%等各有優(yōu)劣；而造影劑達(dá)峰時(shí)間Tmax>6s的區(qū)域?yàn)楣J(rèn)的低灌注區(qū)；Tmax>6s的區(qū)域減去CBF<30%的區(qū)域就是半暗帶區(qū)。最近，Martins等報(bào)道，由于“幽靈梗死核心”（ghosti

7、nfarctcore）（初始梗死核心減去最終梗死體積的差異區(qū)10mL）的存在，在極早時(shí)間窗內(nèi)和快速完全再灌注的患者中，CTPCBV可能高估了入院時(shí)的梗死核心。Boned等發(fā)現(xiàn)CTP在38%的患者中高估了10mL以上的梗死核心，Geuskens等也觀察到，與DWI相比，CTP有高估梗死核心的可能性。因此，基于CTP決定再灌注治療策略可能會(huì)剔除部分仍可受益的患者。此外，也有許多因素能夠影響CTP上梗死核心和半暗帶的評(píng)估：第一，如果軟腦膜側(cè)支循環(huán)使部分缺血腦組織實(shí)現(xiàn)再灌注，則缺血核心在CTP上可能被低估，此時(shí)CT平掃上的低密度影至關(guān)重要；第二，CTP軟件使用對(duì)側(cè)大腦作為檢測(cè)核心的參考，檢查時(shí)兩大腦半

8、球的不對(duì)稱也可能影響最后的結(jié)果；第三，影像學(xué)處理使用的自動(dòng)化軟件包包括RAPID、OLEA、GE、PHILIPS、SiemensSyngo、Viz.ai、Mistar以及國(guó)內(nèi)復(fù)旦硏發(fā)的F-STROKE等，不同的后處理軟件對(duì)其評(píng)估也有一定的影響；最后，灰質(zhì)和白質(zhì)對(duì)缺血性損傷的耐受性是不同的，特別對(duì)于腦白質(zhì)疏松的患者，需要不同的CBF閾值來明確梗死核心，這也是目前硏究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。雖然CTP已經(jīng)在前循環(huán)中梗死得到了很好的應(yīng)用，但僅有少數(shù)硏究表明，CTP可能在后循環(huán)中有實(shí)用價(jià)值。因此，對(duì)于后循環(huán)卒中和一些把MRI作為常規(guī)卒中流程的歐洲國(guó)家和國(guó)內(nèi)部分卒中中心，基于MRI的評(píng)估可能是更好的選擇。其中，D

9、WI可在發(fā)病后3min發(fā)現(xiàn)急性腦缺血，具有較高的敏感性和特異性（90%）。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，DWI高信號(hào)區(qū)代表核心梗死區(qū)，然而DWI的高信號(hào)區(qū)也與時(shí)間有關(guān)：在再通后13h,DWI逆轉(zhuǎn)是可變的；超過4.5h后，逆轉(zhuǎn)的組織體積通常不超過總DWI損傷的10%，大多數(shù)患者5mL。基于此引入了FLARE成像評(píng)估梗死核心，即只有出現(xiàn)FLAIR高信號(hào)才提示梗死已不可逆。綜上所述，改進(jìn)不同灌注成像參數(shù)和成像方法，使其能更好地預(yù)測(cè)缺血半暗帶，從而篩選出能夠從再灌注治療中獲益的超時(shí)間窗患者（即組織窗），是當(dāng)前硏究努力的方向。組織窗的臨床影像評(píng)估2019AHA/ASA指南表明，溶栓療效與時(shí)間相關(guān)，對(duì)于有靜脈溶栓指征的

10、患者，治療應(yīng)該盡快開始，而不是等待多模式神經(jīng)成像評(píng)估，如CTP和磁共振灌注成像（I類推薦，B級(jí)證據(jù)）。但是，對(duì)于超時(shí)間窗、發(fā)病時(shí)間不明或醒后卒中患者，通過多模影像評(píng)估組織窗，可以更精準(zhǔn)地識(shí)別潛在的溶栓獲益人群，近兩年的基于MRI指導(dǎo)的醒后卒中患者靜脈溶栓的有效性和安全性試驗(yàn)（EfficacyandSafetyofMRI-BasedThrombolysisinWake-UpStroke,WAKE-UP）和EXTEND硏究證實(shí)了這一理念。如果沒有可以挽救的缺血半暗帶，血管開通不僅無效還可能增加高灌注的風(fēng)險(xiǎn)。因此，引入影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的目的就是明確可能從溶栓治療中獲益的組織分區(qū)，即組織窗。組織錯(cuò)配是指灌注

11、不足和梗死核心之間的病灶體積差（即不匹配），是存在可挽救腦組織體積的替代標(biāo)記。目前常用的不匹配主要有PWI-DWI不匹配、灌注成像不匹配、臨床癥狀-梗死核心區(qū)不匹配（clinical-coremismatch”CCM）、DWIFLAIR不匹配和臨床癥狀-ASPECTS不匹配（clinical-ASPECTSmismatch或者clinicalCTmismatch）。其中，PWI-DWI不匹配是指DWI高信號(hào)區(qū)代表梗死核心區(qū)（即半暗帶內(nèi)界），PWI異常區(qū)代表低灌注區(qū)域（即半暗帶外界），兩者差值即為組織窗。灌注成像不匹配是指在CTP弓I起的灌注缺損（常指達(dá)峰時(shí)間Tmax>6s）和局部缺血核心

12、區(qū)（梗死核心常指CBF<30%的正常腦血流）之間不匹配。這兩者都是基于灌注成像的不匹配，已在各大硏究和臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。例如，取栓硏究中的急性缺血性卒中患者擴(kuò)展時(shí)間窗靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓治療(ExtendingtheTimeforThrombolysisinEmergencyNeurologicalDeficitswithIntra-Arterialtherapy,EXTEND-IA)試驗(yàn)、Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中試驗(yàn)(SolitaireTMWiththeIntentionForThrombectomyasPRIMaryEndovascularTreatment,S

13、WIFTPRIME)、彌散/灌注成像篩選的靜脈溶栓患者試驗(yàn)(DiffusionandperfusionimagingEvaluationForUnderstandingStrokeEvolution,DEFUSE)-3，以及最近的延長(zhǎng)靜脈溶栓時(shí)間窗的EXTEND硏究和ECASS-4硏究。而在應(yīng)用Trevo裝置血管內(nèi)治療經(jīng)影像和臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者試驗(yàn)(DWIorCTPAssessmentwithClinicalMismatchintheTriageofWakeUpandLatePresentingStrokesUndergoingNeurointerventionwithT

14、revo,DAWN)中，考慮到半暗帶區(qū)域受側(cè)支循環(huán)等諸多因素的影響，因此只納入了梗死核心，用年齡調(diào)整的NIHSS評(píng)分來代替低灌注區(qū)指標(biāo)，此即CCM。DWI-FLAIR不匹配指DWI陽性、FLAIR陰性的區(qū)域被視為半暗帶，多用于醒后卒中。2018年的WAKE-UP硏究證明了FLAIR和DWI不匹配可以篩選出發(fā)病時(shí)間在4.5h內(nèi)的患者，其硏究結(jié)果也被寫入了2019AHA/ASA指南。而采用類似入組標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)病時(shí)間不明確的急性醒后卒中靜脈溶栓試驗(yàn)(THrombolysisforAcuteWake-upandUnclear-onsetStrokes,THAWS）使用低劑量（0.6mg/kg）阿替普酶與對(duì)

15、照組相比，未能顯示低劑量阿替普酶的有效性。然而，并不是所有卒中中心都能隨時(shí)行MRI或者灌注檢查，在沒有一站式多模式成像的卒中中心，臨床-ASPECTS不匹配（NIHSS評(píng)分A6分或10分并且ASPECTS評(píng)分6分）也是一種有效的選擇辦法，但是其準(zhǔn)確性還有待驗(yàn)證。雖然組織窗代替時(shí)間窗是今后血管再通治療的發(fā)展方向，但同時(shí)錯(cuò)配定義的多樣性也預(yù)示著組織窗評(píng)價(jià)的優(yōu)化在未來卒中治療中還有很長(zhǎng)的一段路需要走。藥物選擇-阿替普酶和替奈普酶正是基于NINDS的硏究結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于1996年正式批準(zhǔn)rt-PA的臨床應(yīng)用，我國(guó)也于2004年批準(zhǔn)了rt-PA的應(yīng)用。rt-PA是組織型纖溶酶原激活劑經(jīng)過基

16、因修飾后的產(chǎn)物，屬于第二代溶栓藥物，可直接激活纖溶酶原，是當(dāng)前指南里唯一1類推薦的靜脈溶栓藥物。最近，第三代溶栓藥物替奈普酶的出現(xiàn)，豐富和改進(jìn)了溶栓藥物的選擇。替奈普酶主要有以下特點(diǎn)：方便：與傳統(tǒng)的阿替普酶的用法（0.9mg/kg，最大量90mg，總量的10%在1min內(nèi)靜推，剩余的90%持續(xù)靜滴1h）相比，替奈普酶半衰期更長(zhǎng)，只需在10s內(nèi)單次推注；有效：與rt-PA相比，對(duì)纖維蛋白特異性更高，有更高的血管再通率；相對(duì)安全，相比于一般的rt-PA，替奈普酶對(duì)血栓處纖維蛋白有較高的特異性，且其活性可被內(nèi)生的抑制劑所抑制；相比阿替普酶價(jià)格便宜，可以減少患者使用前的經(jīng)濟(jì)顧慮，從而增加溶栓患者比例。

17、挪威急性卒中替奈普酶靜脈溶栓試驗(yàn)(NorwegianTenecteplaseStrokeTrial，NOR-TEST)納入了發(fā)病4.5h內(nèi)更廣泛的卒中人群(包括4%醒后卒中，適合機(jī)械取栓者行橋接治療，阿替普酶和替奈普酶兩組共1100例患者，基線NIHSS評(píng)分中位數(shù)4分)，比較0.4mg/kg替奈普酶治療和標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶治療，結(jié)果顯示兩組的安全性和有效性均無顯著差異?；谠擁?xiàng)硏究結(jié)果，2019AHA/ASA指南推薦對(duì)于輕型卒中患者，替奈普酶(0.4mg/kg)可考慮作為阿替普酶的替代用藥(口b類推薦，B級(jí)證據(jù))。而對(duì)于中度(6分基線NIHSS評(píng)分14分)、重度(基線NIHSS評(píng)分15分)卒中患者，

18、Kvistad等比較了替奈普酶0.4mg/kg與阿替普酶0.9mg/kg的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)良好預(yù)后率和癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率在兩組間是相似的，但是接受替奈普酶治療的重度卒中患者90d死亡率增加。2018年發(fā)表在NEJM的缺血性卒中血管內(nèi)治療前應(yīng)用替奈普酶最佳劑量硏究(DeterminingtheOptimalDoseofTenecteplaseBeforeEndovascularTherapyforIschemicStroke,EXTEND-IATNK)，入組了發(fā)病4.5h內(nèi)靜脈溶栓和發(fā)病6h內(nèi)行取栓治療的患者，比較替奈普酶0.25mg/kg組和標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶治療組，發(fā)現(xiàn)替奈普酶良好再灌注

19、率更高(22%vs10%),而安全性兩組無顯著差別。由此，最新2019AHA/ASA指南推薦，橋接治療優(yōu)選替奈普酶(單次靜脈團(tuán)注0.25mg/kg，最大劑量25mg)可能是合理的(口b類推薦，B級(jí)證據(jù))。最近的EXTEND-IATNKpart2試驗(yàn)比較了橋接治療時(shí)不同劑量替奈普酶(0.40mg/kgvs0.25mg/kg)的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.40mg/kg的替奈普酶組不優(yōu)于0.25mg/kg組。目前的試驗(yàn)結(jié)果都是替奈普酶在4.5h時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓試驗(yàn)，未來的替奈普酶vs阿替普酶治療伴血管閉塞的輕型缺血性卒中試驗(yàn)(ARandomizedControlledTrialofTNK-tPAVersusStandardofCareforMinorIschemicStrokeWithProvenOcclusion,TEMPO-2)(NCT02398656)