ZLPG-80型中藥浸膏噴霧干燥機潔驗證簡單..

1、1ZLPG-80 型中藥浸膏噴霧干燥機型中藥浸膏噴霧干燥機清潔驗證方案清潔驗證方案文件名稱ZLPG-80型中藥浸膏噴霧干燥機清潔驗證方案文件編號JB-YZ-TQ-001-D編制人編制日期年月日復制份數審核人審核日期年月日頒發(fā)部門質量管理部批準人批準日期年月日生效日期年月日頒發(fā)部門質量管理部、質檢科、質?？?、生產科、設備部、前處理提取車間編訂依據藥品生產質量管理規(guī)范2010年版、藥品生產驗證指南目錄2項目頁次一、概述 3二、驗證目的 3三、適用范圍 3四、編制依據及相關文件 3五、驗證小組成員及職責 3六、驗證內容 41、原理 42、清潔程序43、確定設備最難清潔部位54、取樣位置55、取樣條件

2、56、清潔標準的確定-5七、風險評估 6八、驗證方法 8附：檢驗記錄原始記錄3、概述、概述根據 GMP 要求，在每次更換品種、批號或生產工序完成后，要認真按清潔規(guī)程，對設備、容器、生產場地進行清潔。設備清潔在制藥生產中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施，生產設備的清洗是指從設備表面去除可見及不可見物質的過程。為正確評估清潔規(guī)程的效果，需定期對直接接觸藥品的設備進行清潔驗證。ZLPG-80 型中藥浸膏噴霧干燥機用于中藥材提取浸膏干燥，為直接接觸藥品的主要設備，主要接觸藥品為刺五加腦靈膠囊和心腦欣丸，針對這兩個品種對 ZLPG-80 型中藥浸膏噴霧干燥機進行清潔驗證。二、驗證目的驗證目的：設備清

3、潔驗證是指采用化學試驗等手段來驗證按規(guī)定的清潔程序清洗后，設備上殘留物量符合規(guī)定的限度標準要求，消除了生產產品受前批產品遺留物及清洗過程中所帶來的污染的風險，從而給患者提供安全、有效的藥品。三、適用范圍適用范圍：本標準適用于 ZLPG-80 型中藥浸膏噴霧干燥機清潔驗證。四四、編制依據及相關文件編制依據及相關文件：藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）藥品生產質量管理規(guī)范實施指南（2011 年版）中國藥典 2010 年版一部藥品生產驗證指南2003 年版ZLPG-80 型中藥浸膏噴霧干燥機標準操作規(guī)程ZLPG-80 型中藥浸膏噴霧干燥機清潔規(guī)程五五. . 驗證小組成員及職責驗證小組成員及職責

4、負責驗證方案的起草。組織驗證的協調工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施2設備部負責組織試驗所需儀器、設備的驗證。負責儀器、儀表、量具等的校正。負責設備的維護保養(yǎng)。負責設備的操作。3質量部負責取樣及提供驗證所需檢測數據。負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結果進行分析驗證過程監(jiān)督檢查確保結果可靠性負責驗證方案的批準和驗證報告的批準4生產部負責驗證方案制定和實施?？偨Y驗證記錄本次清潔驗證工作自年月日開始，年月日結束。六、驗證內容：六、驗證內容：1、原理該驗證方法選擇最難清潔部位情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，4計算最大允許殘留物量限度，然后用棉簽擦拭法取樣，樣品進行微生

5、物濃度檢驗和殘留物檢驗，將所得結果與可接受限度比較，若低于殘留物量限度，則可證實清潔規(guī)程的有效性和穩(wěn)定性。2、執(zhí)行ZLPG-80型中藥浸膏噴霧干燥機清洗操作程序。2.1清潔頻次：換品種、換批次、生產結束。2.2清潔工具：潔凈盆、清潔布、毛刷、橡膠手套。2.3清潔劑：2%NaOH溶液。消毒劑：75%乙醇2.4清潔方法：2.4.1提取機組：設備在線清潔2.4.1.1生產結束，取下“運行”狀態(tài)標識，掛上“待清潔”狀態(tài)標識。2.4.1.2可拆卸部位的清洗將可拆卸部位輸送藥液軟管卸下送至工器具清洗室。用高壓水槍反復沖洗輸送藥液軟管至潔凈后再用純化水沖洗一遍，取干燥擦布擦抹輸送藥液軟管外表面至無水跡為止。

6、2.4.1.3檢查噴霧干燥機出料口是否有殘余藥粉，如有則用尼龍刷子清掃干凈。2.4.1.4主機的清洗2.4.1.5用高壓水槍沖洗干燥機筒體內外及輸料管道外表面、旋風分離器及攪拌罐內外。注:對于難清潔的部位可用2%NaOH溶液沖洗或擦拭。清洗干凈后，取不銹鋼桶放到出料口下面，打開干燥機筒體底部出料口雙蝶閥，把清洗后污水放出，倒掉。2.4.1.6將收粉管道上部清洗口打開，再打開旋風分離器雙蝶閥的上、下閥門，再將不銹鋼桶放于雙蝶閥下，將高壓水槍軟清洗噴頭由清洗口外側導入，啟動高壓水槍，來回拉動清洗噴頭，沖洗收粉管道及旋風分離器雙蝶閥，直至流出水PH值為中性并澄清為止。2.4.1.7取尼龍刷子由攪拌罐

7、底部放料閥外側引入，來回刷數次，邊刷邊用水沖洗，難清潔的部位可蘸取2%NaOH溶液刷洗，最后沖洗至流出水PH值為中性并澄清為止。2.4.1.8操作工將擦布放入飲用水中潤濕、擰干，將干燥機及攪拌罐外部擦洗一遍，邊擦邊用飲用水沖洗干凈。2.4.1.9淋洗：最后用高壓水槍將干燥機外表面及攪拌罐內外徹底沖洗干凈。2.4.1.10將裝有純化水的不銹鋼桶放到干燥機出料口下，取潔凈擦布蘸75%乙醇把出料口擦洗一遍，10分鐘后，將潔凈擦布放到純化水中潤濕、擰干，再將干燥機出料口徹底擦拭干凈并無醇味為止。2.4.1.11對干燥機及控制柜的外壁、儀表的清潔用潔凈濕抹布將干燥機及控制柜的外壁、各閥門、儀表擦干凈，表

8、面無污漬2.4.1.12在清洗過程中，特別注意干燥機出料口及攪拌罐放料閥的清洗。2.4.1.13噴霧干燥機機身的干燥：打開加熱器及風機，對整體設備進行干燥。2.4.1.14關閉蝶閥5分鐘，再打開蝶閥3分鐘，這樣連續(xù)二次，就可把旋風分離器水分去掉。2.4.1.15干燥完畢，關掉加熱器，當進風溫度降到50C 時，即可關閉風機。2.4.1.16攪拌罐的干燥：向攪拌罐通入蒸汽，干燥至無不跡痕跡為止。52.4.1.17細粉回收裝置的干燥：取干燥的擦布，擦抹細粉回收裝置貯罐及細粉回收裝置無不潔跡為止。2.5清潔效果評價：目視噴霧干燥機及攪拌罐及細粉回收裝置無不潔痕跡和殘留液體，無可見異物及污垢。2.6清潔

9、完畢后， 經車間QA檢驗合格后， 設備取下“待清潔”狀態(tài)標識， 掛上“已清潔”狀態(tài)牌，操作人員填寫清潔記錄。2.7清潔工具的清洗及存放：按“清潔工具清潔規(guī)程”清潔晾曬，并于清潔工具間內指定地點定置存放。3、確定設備最難清洗部位ZLPG-80型中藥浸膏噴霧干燥機最難清洗部位為噴霧干燥機出料口。4、取樣位置:對取樣位置的說明：目前，前處理提取車間生產兩產品所用的ZLPG-80型中藥浸膏噴霧干燥機，此設備的出料口，藥粉易附在內壁上不易清洗，所以取樣位置選擇在此。5取樣條件5.1清洗設備及驗證取樣在D級潔凈區(qū)環(huán)境下進行。5.2取樣及樣品處理微生物檢測，用含生理鹽水的脫脂棉簽擦拭ZLPG-80型中藥浸膏

10、噴霧干燥機出料口，用棉簽擦拭法取樣，將擦拭后的4個棉簽放于20ml無菌生理鹽水中，充分振搖后，分別吸取0.1ml，置10個平皿中，倒入約45C 營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，3035C 培養(yǎng)48小時，做細菌計數。每個棉簽菌落數=（菌落數總和x總體積）/4.化學檢測，用鑷子取棉簽在純化水中濕潤，擦拭噴霧干燥機出料口，每個棉簽取樣面積為25cm2,共取100cm2， 將取樣后4個棉簽放入20ml純化水用超聲波洗滌2分鐘.洗滌液利用干燥水失重法進行殘留量測定，通過測定對照藥品殘留量是否在規(guī)定限度內。6、清潔標準的確定最大允許殘留物限度通?？捎靡韵氯齻€原則確定：6A根據劑量確定原則設備、器具按清潔程序清洗后，在將要

11、生產的產品中，存在已生產產品活性物質的殘留量，不能超過一定的限度。通常規(guī)定在將要生產的產品的日最大使用劑量中中含有上次生產產品的量，不得超過上次生產產品的日最低治療劑量的1/1000。計算方法：每一取樣棉簽（取樣25cm2）最大允許殘留量 W0.001*F*A/G*C/D*EA A下一品種的批量C-取樣面積（25cm2/棉簽）D與產品接觸的表面積（cm2）E-取樣效率：50%F-同一組產品中能顯示藥理活性的最低劑量G-同一組產品中的每日最高劑量B10ppm原則設備、器具按清潔程序清洗后，上次生產產品的殘留在將要生產的產品中的含量不得超過lOppm。計算方法：每一取樣棉簽（取樣25cm2）最大允

12、許殘留量 WO.OO1*E*A*C/DA下一品種的批量C-取樣面積（25cm2/棉簽）D與產品接觸的表面積（cm2）E-取樣效率：50%C目檢原則”（目檢能發(fā)現低至 lyg/cm2lyg/cm2 的殘留物，故又將目檢的限度規(guī)定為 lyg/cm2lyg/cm2 殘留物）清潔驗證方案取樣圖棉簽取樣七、風險分析：七、風險分析：附:1ZLPG-80型中藥浸膏噴霧干燥機清潔驗證風險評估編號步驟子步驟風險影響S原因P控制措施D起始RPN1設備清潔ZLPG-80型中藥浸膏噴霧干燥機清潔方法系統未能清潔整個內表面、不當的清潔規(guī)程、 未遵循清潔順序設備污染，交叉污染4清潔規(guī)程的設計不當員工使用方法的不當3清潔工

13、藝完成后進行目檢批準清潔方法周期性清潔監(jiān)測記錄并在工藝結束時審核工藝參數2242關鍵清潔生產后清潔前時間設備未能在所建立時間前進行清潔產品殘留于設備中。3未遵循清潔規(guī)程3根據規(guī)程記錄關鍵參數待清潔設備標識2188八、驗證方法：八、驗證方法：1.1驗證對象：ZLPG-80型中藥浸膏噴霧干燥機最難清洗部位為。1.2最難清洗部位：噴霧干燥機出料口。ZLPG-80型中藥浸膏噴霧干燥機總內表面積為572000cm21.3驗證產品的確定目前公司需要噴霧干燥的產品主要為（0.4g/粒；含量以計不少于0.22mg/粒）、（0.2g/丸；含量以計不少于1.0mg/丸）等幾個主要產品，因此以這兩個產品為代表進行計

14、算。進行計算所需的各產品的參數如下：口產口口每次給單位有效每日最少給藥次數MTDD最小生產單位制劑日最多使藥數量成分含量批量的質量用數量A：5丸1.0mg/丸210mg240萬丸(480kg)0.2g/丸10丸B：1粒0.22mg/粒20.44mg72萬粒(288kg)0.4g/粒2粒其中：MTDD=每次給藥數量x單位有效成分含量x每日最少給藥次數A產品為先生產的產品，B產品為后續(xù)加工產品生產其中A后生產其它產品的三個原則的允許殘留量計算結果如下:嚴目過程10ppm原則(gg/cm2gg/cm2)最低日治療劑量的1/1000原則（gg/cm2gg/cm2）目檢原則（gg/cm2gg/cm2）A

15、B0.546.31由計算結果可見，生產一個產品后生產另一個產品所允許的殘留量大部分以“10ppm原則”為最嚴，“目檢原則”次之，而“1/1000原則”允許的殘留量則高于10ppm原則的要求。因這些藥物并非高活性物質， 并考慮到其微量檢測方法的定量限的限制， 我們均采用“目檢原則”和“1/1000原則”相結合的方法，即在經過清洗之后的器具表面不得有可見的殘留物；再通過檢測，證明設備器具表面藥物殘留不多于6.3yg/cmyg/cm2。1.4藥物殘留檢查方法生產結束后對設備按規(guī)定程序進行洗滌，然后在不低于300LX照度下目檢表面是否有殘留物， 并檢測表面心腦欣丸含量殘留情況。心腦欣丸質量標準中“含量

16、”項的檢測方法為：色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈水（7：93）為流動相；檢測波長275nm。理論板數按紅景天苷峰計算應不低于2000。對照品溶液的制備取紅景天苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，搖勻，即得。供試品溶液的制備取重量差異下的本品，研細，取約0.5g，精密稱定，置錐形瓶中，加入乙醚25ml，超聲處理（120w,40kHz）15分鐘脫脂，棄去乙醚液，藥渣揮干溶劑，再精密加入甲醇25ml，稱定重量，超9聲處理（120w,40kHz）30分鐘，取出，放冷，再稱定重量，加甲醇補足減失重量，搖勻，濾過，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液

17、與供試品溶液各10“1,注入液相色譜儀，測定，即得。據此方法，采用高效液相色譜法對清洗后設備表面殘留的心腦欣丸中成分紅景天苷進行檢測。根據紅景天苷在甲醇中易溶的特點，采用棉簽蘸甲醇擦拭清潔完畢設備的最難清潔部位，共5個棉簽。將棉簽置100ml錐形瓶中，精密加入甲醇 25ml，稱定重量，超聲處理(120w,40kHz)30 分鐘，取出，放冷，再稱定重量，加甲醇補足減失重量，搖勻，濾過，即得。取紅景天苷對照品，加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照溶液。(假設紅景天苷殘留量為6.3卩g/cm2，每支棉簽取樣面積為25cm2，則每支棉簽紅景天苷殘留量為157.5卩g，根據供試品的處理方法，

18、相當于每支棉簽的殘留量溶于250ml液體中，所以對照溶液紅景天苷濃度為157.5卩g/5m1=31.5yg/mlyg/ml。)取供試品溶液和對照溶液各 1010 卩 l l 注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的2倍，供試品溶液的色譜圖中如有紅景天苷，其峰面積不大于對照溶液主峰面積，即表明器表面具殘留的紅景天苷不多于6.3pg/cmpg/cm2。1.5取樣方法及部位取樣部位取樣方法噴霧干燥機出料口清潔完畢后，用棉簽蘸甲醇擦拭出料口，每棉簽取樣25cm2,取樣面積125cm2,共用5支棉簽。取樣部位：噴霧干燥機出料口注意整個取樣過程所用到的器具應已按照清潔操作規(guī)程清洗干凈。 為避免粘附的稠膏

19、結塊從而增大清洗難度，清潔過程必須在生產結束后2小時內完成。1.6可接受標準：1.6.1目檢檢查：設備在清潔后，無可見的物質殘留在設備表面1.6.2殘留成分可接受限度：設備器具表面藥物殘留不多于6.3聘/cm/cm2。10附件附件2目檢和取樣目檢和取樣11附件附件3分析結果分析結果產品名稱批號設備產品名稱批號設備取樣部位取樣部位殘留成分殘留成分合格不合格合格不合格1口口口口2口口口口3口口口口4口口口口5口口口口6口口口口7口口口口8口口口口9口口口口10口口口口11口口口口簽名日期產品名稱批號設備產品名稱批號設備取樣部位取樣部位殘留成分殘留成分合格不合格合格不合格1口口口口2口口口口3口口口

20、口4口口口口5口口口口6口口口口7口口口口8口口口口9口口口口10口口口口11口口口口簽名日期12附件附件4取樣回收率試驗取樣回收率試驗戴防護手套和安全眼鏡.使用有機溶媒時要用通風櫥.設備和物料設備和物料設備取相同材質的不銹鋼板一塊棉簽：名稱容量瓶.防護手套清潔鉗子物料用于殘留成分萃取的溶液:.選擇適當的溶劑，考慮其對殘留成分的溶解性和毒性。這里選用甲醇來作為萃取劑。清潔劑用75酒精溶液.產品中殘留成分被清洗驗證程序程序此試驗的目的是決定取樣方法的可靠性,同時考慮由于取樣限制造成的損失.執(zhí)行預先確定的與設備草案相一致的殘留成分的試驗殘留成分取樣方法殘留成分取樣方法1.使用適當的溶劑（這里選用甲

21、醇）配制原料溶液，濃度大約是最低定量限（但是不能超過限度的三倍）/0.5ml.2.配制已知濃度的溶液，均勻涂布于鋼板上（6x10 x10cm），烘干（37。）.3.允許樣品室溫冷卻.4.戴手套從擦拭表面6個10 x10cm大小的區(qū)域分別取樣，每次用至少兩根棉簽擦拭（使用新的手套和蘸有萃取液的棉簽）.5.轉移棉簽到標記好的容量瓶中，避免外來污染.，取樣必須盡快完成以免溶劑揮發(fā)和污染物沉積到樣品表面.6.填寫分析申請單，遞交標記好的密封的樣品容量瓶和空白樣品（萃取劑潤濕的棉簽）到分析實驗室.7.取樣回收率是標準值和期望值之比.認可標準認可標準全部棉簽取樣回收率不小于70%.如果小于70%，可以另外

22、取一只棉簽在同一取樣面積重復以上操作，兩者之和大于70%?；厥章蕦嶒灲Y果回收率實驗結果:不銹鋼板100（cm）2區(qū)域擦拭結果13附件附件 5 棉簽特性研究棉簽特性研究安全安全戴防護手套和安全眼鏡.使用有機溶媒時要用通風櫥設備和物料設備和物料 測試用棉簽 分析儀器鑷子容量瓶.純化水.棉簽浸透液.棉簽萃取液程序程序棉簽吸收能力棉簽吸收能力1.分別稱量10個干燥的棉簽重量.2.將棉簽浸到純化水中.選擇區(qū)域測得樣品量（ug）甲醇123456(%)平均回收率（）RSD(%)143.用鑷子將棉簽取出，直到不再滴落溶液為止，立即將棉簽放到天平盤上.4.分別稱量10個蘸有溶液的棉簽，計算棉簽的吸收能力.棉簽干擾棉簽干擾1.在錐形瓶中放入干燥的未使用的棉簽，每個錐形瓶含有一種下列溶劑純化水分析時的棉簽萃取液2.振搖5分鐘.3.檢測殘留成分的棉簽萃取液，計算棉簽干擾影響。15認可標準認可標準棉簽的適用性是建立在下列考慮之上:棉簽的外觀和顏色沒有改變. 棉簽經久耐用，沒有纖維脫落及沉淀產生. 水的吸收能力不能少于需要溶解殘留物