靜脈血栓的診斷和治療

1、v靜脈血栓形成（Venous thrombosis）是指纖維蛋白、紅細胞以及不等量的血小板和白細胞在靜脈內(nèi)形成凝塊。v1845年Virchow提出血栓形成三大因素：血管壁損傷血流改變血液成分異常v靜脈血栓栓塞（VTE）主要包括:深部靜脈血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）急性肺動脈高壓癥vDVT患者中合并PE者達50%，vPE中15%可發(fā)展為肺梗塞（PI）v80%的PE是靜脈血栓形成后的血栓拴子脫落所致。vVTE的危險因子的危險因子 遺傳性：遺傳性：抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏、蛋白S缺乏，F(xiàn)actor V Leiden(PVL)，凝血酶原G20210A。獲得性：獲得性：年齡，惡性腫瘤，抗磷脂抗體，V

2、TE病史?；旌闲裕夯旌闲裕焊咄桶腚装彼嵫Y，高因子VIII，高因子，高因子，APC抵抗，異常纖維蛋白原血癥，高纖維蛋白原。暫時性：暫時性：大型損傷，妊娠，哺乳，口服避孕劑，雌激素替代治療，長期制動。o 第一次發(fā)生DVT的患者中，33%存在一種或多種危險因素，而23%可能為基因問題。o 基因缺陷在西歐各國常稱為易栓癥（thrombophilia）。危險因子健康組（N=474)病人(N=474)有家族史病人FV1691A3.020.045.0凝血酶原20210A2.36.218.0蛋白C缺乏0.83.15.7蛋白S缺乏1.31.15.7AFIII缺乏0.21.14.3v與與VTE確定關(guān)系的遺傳基

3、因確定關(guān)系的遺傳基因 抗凝蛋白缺乏抗凝蛋白缺乏 主要有AT-、PC、PS三種。純合子PC或PS缺乏可致極嚴重的血栓特征。此缺陷為常染色體顯性遺傳。在DVT中占5%10%，AT-缺乏高于PC與PS缺乏。 FV Leiden（FVL）Fv有一處的單個氨基酸被替代（即有一處的單個氨基酸被替代（即506位位GlnArg）而不能被）而不能被PC分解，稱分解，稱FVL。FVL雜合子攜帶者血栓形成的危險比對照雜合子攜帶者血栓形成的危險比對照組高組高7位，而位，而FVL純合子者則高純合子者則高80倍。倍。FVL在中國人中罕見。在中國人中罕見。高纖維蛋白原血癥與異常纖維蛋白原血癥高纖維蛋白原血癥與異常纖維蛋白原

4、血癥 纖維蛋白原5.0g/L，VTE的危險度增加4倍； 55%的異常纖維蛋白原血癥并無癥狀，25%者有輕度出血，有血栓形成傾向者僅20%； 為常染色體顯性遺傳； VTE發(fā)病率中約0.8%。 凝血酶原凝血酶原20210A異常異常 1996年P(guān)oort在易栓癥家族中找到凝血酶原的多態(tài)性，即3-UT區(qū)基因改變20210A/G（20210位點核苷酶GA突變）。 導致VTE的危險度達24倍，一般病例中檢出率為6.2%。高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥 輕、中度高同型半胱氨酸血癥可見于基因缺陷獲得性、葉酸、鈷胺與吡多醇缺乏，慢性腎功不全。純合子缺陷在FVL攜帶者可增加VTE的危險度。FV、F、F與與T

5、AFI的高水平的高水平 血漿FV水平增高已證實為VTE的危險因素 v年齡年齡 年齡是一個獨立而重要的因素，75歲者VTE發(fā)病率每年上升1%。 v口服避孕劑（口服避孕劑（OC） 中青年婦女的中青年婦女的VTE患者，其中患者，其中OC者占者占1/22/3?；颊哐獫{中促凝物質(zhì)（?；颊哐獫{中促凝物質(zhì)（FV、）增加，抗凝物質(zhì)（）增加，抗凝物質(zhì)（AT、PS）減）減低，而致凝血酶形成。低，而致凝血酶形成。 v激素替代療法（激素替代療法（HRT） 用用HRT的更年期婦女血栓形成的危險增加的更年期婦女血栓形成的危險增加24倍，且雌激素的劑量與致栓危險無線倍，且雌激素的劑量與致栓危險無線性關(guān)系。如性關(guān)系。如FVL

6、或凝血酶原或凝血酶原20210A與與HRT并存時致栓危險度為并存時致栓危險度為11倍。倍。v婦女妊娠期與哺乳期婦女妊娠期與哺乳期 妊娠高凝狀態(tài)顯著：血漿中纖維蛋白原、FV水平升高，PS低，血小板活化，PAI-I增加，血栓形成的危險度比正常人高10倍。AT缺乏的孕婦，如不抗凝則DVT危險率高達50%，PC與PS缺乏的危險率為3%10%與6%。妊娠為VTE的一個獨立危險因素，若有基因缺陷則危險度更高，產(chǎn)后比妊娠期VTE的危險高35倍。v外科手術(shù)創(chuàng)傷外科手術(shù)創(chuàng)傷手術(shù)對組織損傷致凝血系統(tǒng)激活、麻醉、輸血、體外循環(huán)，患者體位等均成為血栓形的誘因。膝、髖關(guān)節(jié)成型手術(shù)VTE發(fā)病為30%50%，腹部手術(shù)為30

7、%，頭顱損傷，脊柱、骨盆、骨折致拴高達5060%。 v制動制動 臥床可致DVT已成共識。麻痹、疾病、手術(shù)分娩后，長途旅行等，均干擾了肌肉收縮泵的作用，致靜脈回流減少而淤塞。一般認為臥床72小時，坐立位8小時可致VTE。v惡性腫瘤惡性腫瘤 癌癥中并發(fā)VTE的發(fā)生率為10%20%。癌細胞分泌出類組織因子與癌性促凝物質(zhì)使血液呈高凝狀態(tài)，是致血栓的重要原因。約有5%的患者，在血栓形成后一年才確診有癌癥。40歲的特發(fā)性VTE應(yīng)作排癌檢查。v抗磷脂抗體（抗磷脂抗體（APA） APA包括狼瘡樣抗凝物和抗心磷脂抗體，致拴率為25%50%。它改變內(nèi)皮細胞的PGI2/TXA2之間的平衡，增強內(nèi)皮細胞的組織因子表達

8、，抑制蛋白C系統(tǒng)，激活血小板使TXB2生成增多，增強PAI-l的活性作用而有利于血栓形成。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)DVT的先兆常為腿部逐漸加重的疼痛，持的先兆常為腿部逐漸加重的疼痛，持續(xù)性、活動和行走加劇，患肢比對側(cè)明顯續(xù)性、活動和行走加劇，患肢比對側(cè)明顯腫大。腫大。重癥近端重癥近端DVT可致下肢靜脈回流嚴重受阻，可致下肢靜脈回流嚴重受阻，伴動脈痙攣，而出現(xiàn)患肢劇痛，嚴重腫脹、伴動脈痙攣，而出現(xiàn)患肢劇痛，嚴重腫脹、蒼白或紫紺。蒼白或紫紺。下肢下肢DVT的近期并發(fā)癥為肺血栓栓塞的近期并發(fā)癥為肺血栓栓塞（PE），拴子較大者可致死。），拴子較大者可致死。DVT遠期遠期并發(fā)癥主要為栓塞后綜合征，深靜脈功并發(fā)

9、癥主要為栓塞后綜合征，深靜脈功能不全引起淺靜脈高壓，患肢持續(xù)水腫、能不全引起淺靜脈高壓，患肢持續(xù)水腫、靜脈曲張、皮炎、色素沉著、潰瘍等。靜脈曲張、皮炎、色素沉著、潰瘍等。因子計分癌癥活動期（發(fā)病3天，近期行手術(shù)（4周內(nèi)）+1癥狀側(cè)小腿有凹陷性水腫+1沿深靜脈區(qū)局部壓痛+1表淺靜脈擴張（非曲張）+1臨床診斷為其他疾病的可能性DVT2vPE 疑為PE者由下列癥狀而無明顯可解釋的 原因構(gòu)成：胸痛（70%）、呼吸困難（25%）、暈厥或休克（5%）、咳嗽（40%），同時有DVT的癥狀（30%）。體征：呼吸急促（70%）、心動過速（33%）DVT征象（10%），胸片：胸膜腔滲液，肺野可見帶形膨脹不全，半側(cè)

10、膈肌升高。低碳酸血癥與低氧血癥常見。A 典型癥狀和體征典型癥狀和體征 有下列兩項以上者新產(chǎn)生的呼吸困難胸痛氧飽和度92%咯血胸膜摩擦音 有下列1項以上者心率90次/分體溫37.8和38.5腿痛或腫脹胸部X光影響與PE相符合B 嚴重的癥狀和體征嚴重的癥狀和體征 有下列一項以上的癥狀和體征暈厥收縮壓90mmug， 心率100次/分呼吸衰竭右心衰（新發(fā)生的頸靜脈壓升高，右束的支阻滯）vC危險因素危險因素12周內(nèi)作手術(shù)，用全麻臥床休息3天不活動過去有DVT或PE病史12周內(nèi)有下肢骨折或作石膏固定下肢癱瘓有DVT或PE家族史活動性癌生產(chǎn)后6周以內(nèi) vD二聚體二聚體 交聯(lián)纖維蛋白被纖溶酶溶解后形成D二聚體

11、，但測定方法不同其精確度變異很大。感染、炎癥，癌癥與壞死均可使纖維蛋白增多，故纖維蛋白對VTE的特異不強。ELSIA測D二聚體敏感度高達99%，特異性為45%，陰性預(yù)檢值為98%，D二聚體500ug/L時，臨床上有VTE者，概率極低僅為0.2%，目前已將D二聚體測定作為診斷VTE的首選篩選項目。v靜脈造影（靜脈造影（venography,VG）VG是目前公認的診斷VTE最可靠的方法（金指標）。主要表現(xiàn)：靜脈內(nèi)充盈缺損，應(yīng)除外血管外壓迫因素造成假象，或造影劑注射方法不當造成靜脈未充盈而誤診。VG優(yōu)點：能證實有無血栓，血栓大小和確切部位。VG缺點：為有創(chuàng)性檢查，不宜作無癥狀DVT篩選試驗。 v彩色

12、多普勒超聲顯像彩色多普勒超聲顯像 下肢靜脈加壓超聲顯像是非創(chuàng)傷性檢查，對DVT而言，其敏感性97%，特異性98%，陰性預(yù)檢值為98%，即靜脈超聲正常的病人中，98%的受檢者無真正血栓。但對遠端VDT敏感性較低（73%）。靜脈超聲探查可顯示出靜脈結(jié)構(gòu)清晰、靜脈內(nèi)血流速度和血流方向及將血流反射波頻率轉(zhuǎn)換為聲響。 超聲診斷DVT的標準：按壓探頭靜脈腔不能完全塌陷，是DVT的最重要的診斷標準。靜脈腔內(nèi)有細小光點或光團，無彩色顯示。栓塞部位遠端血流減慢，不隨呼吸改變。v肺掃描肺掃描灌注肺掃描為一非創(chuàng)傷性檢查。用99mTC標記巨聚清蛋白靜脈注入進行血流掃描，PE患者因肺動脈分支阻塞，致放射性顆粒不能達到毛

13、細血管而呈掃描缺損。炎癥、腫瘤、結(jié)核等均可致氣道狹窄，或肺部充滿液體時，因低氧而誘發(fā)肺血管收縮而呈現(xiàn)缺損。疑為PE患者，其肺掃描結(jié)果中“無診斷意義”可高達70%，但是其中至少25%為PE。因此應(yīng)各種檢查配合更為重要。v螺旋螺旋CT（HCT）HCT掃描快速，觀察肺動脈分支到最小的節(jié)段水平。HCT檢查變異系數(shù)較寬，敏感性53%100%，特異性73%100%，與技術(shù)有關(guān)。CT及MRI對頗內(nèi)血栓形成更重要。HCT檢查結(jié)果正常時并不能排除PE，需結(jié)合臨床概率和其它檢查而定。HCT證明血管腔內(nèi)充盈缺損才可診斷PE，HCT可用于肺掃描不能診斷的PE者的輔助檢查，MRI診斷PE的精確度與HCT相類似。 v肺動

14、脈造影肺動脈造影 為PE診斷中的標準程序，但失敗率高（17%），因此檢查死亡者0.2%0.5%，而能證實PE者僅8%，疑為大塊性PE者，應(yīng)填加斟酌。 VTE診斷程序診斷程序目前，以臨床評估，ELISA法測D二聚體測定，靜脈加壓超聲顯像（CUG）檢查組成無創(chuàng)傷性診斷DVT模式。474 例研究表明：先用D二聚體水平500ug/L排除128例（27%），D二聚體水平500ug/L有238例，進行CUG檢查，顯示為DVT者109例（ 占患數(shù)23%），臨床概率高，而CUG正常者，僅2例經(jīng)靜脈造影證實有DVT，占0.4%。 疑為疑為DVT D-dimer 陽性陽性 陰性陰性 CUG 排除排除DVT 陽性陽

15、性 陰性陰性按按DVT治療治療 臨床概率臨床概率 低低/中中 高高 排除排除DVT 靜脈造影或重復(fù)超聲顯像靜脈造影或重復(fù)超聲顯像 陰性陰性 陽性陽性 排除排除DVT 按按DVT治療治療v復(fù)發(fā)性復(fù)發(fā)性DVT診斷診斷 復(fù)發(fā)性DVT的診斷很困難，第一次發(fā)性血栓形成后，深靜脈持續(xù)異常。近端DVT發(fā)生后一年之內(nèi)，約50%的患者，近端靜脈超聲檢查仍然異常。超聲證明一個新的股靜脈或腘靜脈無張力存在，或血管直徑增加大4mm。股靜脈或腘靜脈張力正?？膳懦龔?fù)發(fā)性DVT與以前超聲相比，股靜脈、腘靜脈的直徑增加不足1mm，則可排除DVT復(fù)發(fā)，若在14mm之間，應(yīng)作靜脈造影證實，是否復(fù)發(fā)。vPE的診斷或排除的診斷或排除

16、診 斷： 肺血管造影，血管腔充盈缺損。HCT檢查，肺段或中心肺動脈的血管腔充盈缺損。通氣灌注肺掃描：高概率，中度/高度臨床懷疑。 排除PE： 肺血管造影正常 通氣灌注肺掃描正常 D二聚體正常 HCT正常伴： a . 臨床低度懷疑PE b . D二聚體正常 c . 近端靜脈超聲檢查正常v抗凝療法抗凝療法 VTE 的治療目的：的治療目的：消除癥狀，減輕患者痛苦。防止VTE擴大、復(fù)發(fā)、減低死亡率。使栓塞血管重新開放。 DVT的經(jīng)典治療方案是先用低分子量肝素（LMWH）或普通肝素（UFH）5天，然后改用維生素K拮抗劑維持治療3月。目前主張同時給予LMWH與口服抗凝劑（OAS）。避免更換藥物時出現(xiàn)高凝狀

17、態(tài)。 靜脈血栓的早期治療：一旦靜脈血栓診斷成立，對無抗凝禁忌者，立即開始用肝素或低分子量肝素抗凝。研究結(jié)果顯示：安慰劑組PE有5/19例死亡，而抗凝16例無死亡。 抗凝劑量要足夠才能預(yù)防PE和DVT復(fù)發(fā)。隨機對照研究顯示：皮下注射抗凝者VTE復(fù)發(fā)危險率為25%。而靜脈注射者為2%，p0.01。測定肝素的水平在0.20.4u/ml認為適當，它與APTT在1.52.5倍相一致。 靜注肝素方案靜注肝素方案 靜脈肝素5000U后按1280U/h，滴注，6小時后測APTT。靜注肝素8040U/kg，然后18U/kg持續(xù)靜滴，6h后測APTT。肝素抗凝效應(yīng)變化大，肝素可非特異性與血漿蛋白結(jié)合，與網(wǎng)狀內(nèi)皮系

18、統(tǒng)的內(nèi)皮細胞和巨噬細胞結(jié)合，因此減少了與AT相互作用的數(shù)量而減輕抗凝作用，凝血期血小板活化釋放PF4 和VWF高分子量多聚體，均可影響肝素的抗凝效應(yīng)。 LMWH 分子量是UFH的1/3，與血漿蛋白和內(nèi)皮細胞結(jié)合較少，有較強的生物活性，半衰期較長，不需監(jiān)測，極少或不引起肝素相關(guān)性血小板減少，等優(yōu)點。 大量研究認為：LMWH可治療亞大塊PE。LMWH與UFH各自劑量相同的情況下，qd與bib療效無區(qū)別。LMWH與UFH在所有研究終點中（復(fù)發(fā)率、大出血率、死亡率）無顯著差異。治療方案：可LMWH單用，或先用UFH后用LWMH均可。療程：所有病例3個月，青年人第二次VTE，老年人原因不明者6個月，青年

19、人原因不明者，兩年。肝素致HIT后禁用OAS，建議用水蛭素。出血率與劑量相關(guān)和與年齡相關(guān)。劑量抗F抗FVTE大出血Dalteparin500U140150601.020.86Enoxaparin 40mg(400U)1001102530 0.691.6Tinzaparin50u/kg8090450.540.25 Arixtra Arixtra為戊聚糖鈉的制劑，由5個糖鏈單位構(gòu)成。選擇性抑制Fa的活性與AT結(jié)合后效應(yīng)增加300倍。皮下注射生物制利用度為100%，注射后25分達最高濃度的50%，半生存期17h，不論年齡、性別、體重、手術(shù)類型與持續(xù)時間，每日一次2.5mg皮下注射即可。在預(yù)防髖、膝關(guān)

20、節(jié)成型術(shù)后VTE發(fā)生，可在術(shù)后6h用2.5mg，之后每日一次，7-10d即可。目前未見誘發(fā)HIT，無抗原性，老年人或中度腎衰者使用亦安全。 Ximelagafran 系口服直接抗凝血酶藥物系口服直接抗凝血酶藥物它在體外對凝血酶無抑制作用，口服后小腸吸收，體內(nèi)代謝成中間產(chǎn)物后轉(zhuǎn)變成可直接結(jié)合凝血酶的melagatran。優(yōu)點：發(fā)揮作用塊，對已發(fā)生血栓者不需先注射肝素。吸收不受食物或其它藥物的影響，抗凝效果穩(wěn)定。不需要實驗室檢測（治療“窗”較寬）。血漿半存期34h，一天給藥二次，抗凝效果佳。副作用：出現(xiàn)無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高（6%），系可逆性。 有報告：Ximelagafran 24mg bid, p

21、o.12d,與對照組Enoxaparin 30mg bid ,12d相比，前者VTE發(fā)率為7.9%，后者4.6%，大出血率為0.8%和0.9%，效果相當。v溶拴治療有利弊之爭利：溶拴藥物可迅速溶解血栓，促進血管再通?？焖倏祻?fù)，減少經(jīng)濟負擔，防止PE發(fā)生，控制右心衰，降低死亡率。弊：可并發(fā)大出血、增加死亡率，溶拴可導致PE發(fā)生，溶拴劑昂貴、增加經(jīng)濟負擔。 v單用SK治療73例DVT，與單用UFH治療69例，其PTS發(fā)生率依次為42.5%、69.6%，vSK治療DVT血栓溶解率達61.5%，而肝素組僅16.4%，但出血危險分別為16%和4.8%。v總的說來，早期溶拴，其血栓溶解率比抗凝治療高，但出

22、血率及復(fù)發(fā)危險增加。v溶拴治療適應(yīng)征溶拴治療適應(yīng)征 大塊性PE者。因有低血壓、嚴重缺氧、右心衰，應(yīng)立即溶拴治療挽救生命。下肢髂股DVT。特別是癥狀嚴重，有早期壞疽征象者。v溶拴治療的禁忌證，主要為顱內(nèi)出血，新溶拴治療的禁忌證，主要為顱內(nèi)出血，新近手術(shù)或創(chuàng)傷近手術(shù)或創(chuàng)傷 v溶拴藥物溶拴藥物 目前臨床上常用藥物都屬于纖溶酶原活化劑。如鏈激酶（sk）,尿激酶（uk），重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。它與纖容酶原結(jié)合形成復(fù)合物，而激活纖溶酶原引起溶血栓反應(yīng)。主要缺點是與纖維蛋白的結(jié)合能力很低，可引起全身性纖溶激活，血漿纖維蛋白原明顯下降和出血傾向。SK和UK是目前國內(nèi)主要的溶拴藥物，它是第一代溶拴藥。rt-PA為第二代溶拴藥物，纖維蛋白、rt-PA和纖溶酶原結(jié)合成三體復(fù)合物而激活纖溶酶原，變成纖溶酶，它不被2抗纖溶酶破壞，故增加了纖溶酶的作用。第三代溶拴藥，有：茴香酰纖溶酶原鏈激酶復(fù)