多發(fā)性骨髓瘤及血栓

1、多發(fā)性骨髓瘤及血栓多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一種漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤。MM患者血栓栓塞事件發(fā)生率明顯高于其他實(shí)體瘤，且血栓的發(fā)展影響患者預(yù)后及遠(yuǎn)期生存率。MM患者血栓的形成原因除了包括疾病本身的合并癥、瘤細(xì)胞因素，相關(guān)治療藥物也是一個(gè)重要的因素。因此了解骨髓瘤患者血栓形成相關(guān)機(jī)制及預(yù)防非常重要。多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一種漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，以骨髓中異常漿細(xì)胞惡性增生，血清及尿液中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病變?yōu)樘卣?。近年來，血栓性疾病每年發(fā)病率在腫瘤患者中占0.5%,一般人群中占0.1%，腫瘤患者血

2、栓形成的危險(xiǎn)性比正常人上升5倍。研究表明骨髓瘤患者血栓的發(fā)生率高達(dá)10%15%,且隨著治療中新藥物的應(yīng)用，血栓發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步升高。除了一些遺傳和獲得性因素,如凝血因子V(factorV,FV)的Leiden基因突變、手術(shù)、制動(dòng)、高齡、腫瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的獨(dú)特機(jī)制包括疾病本身所導(dǎo)致的高黏滯血癥、血清中某些凝血因子的改變、蛋白C系統(tǒng)的異常、治療相關(guān)血栓以及單核昔酸多態(tài)性等。盡管MM患者血栓的發(fā)生率很高，且血栓形成和發(fā)展是影響骨髓瘤患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一，但對(duì)其總的生存率影響不大，這與實(shí)體瘤不同。因此，了解骨髓瘤患者血栓的發(fā)生機(jī)制以及在骨髓瘤患者中預(yù)防血栓的形成是必要的，尤

3、其是在治療中聯(lián)合地塞米松的患者應(yīng)引起重視。MM患者血栓形成的可能機(jī)制1. 1高黏血癥與血栓M蛋白是漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞單克隆惡性增生所產(chǎn)生的一種大量的異常免疫球蛋白，其本質(zhì)是一種異常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM患者產(chǎn)生大量的M蛋白與血液中紅細(xì)胞黏合成網(wǎng)絡(luò)，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易發(fā)生血栓栓塞，最終出現(xiàn)高黏滯血癥的臨床表現(xiàn)，如出血、血栓形成，視力下降、突發(fā)性意識(shí)障礙或其他中樞神經(jīng)紊亂等。高黏滯血癥最多見于巨球蛋白血癥，其次為MM主要由M蛋白質(zhì)量濃度、分子形式和聚合狀態(tài)等決定，易產(chǎn)生高黏滯血癥臨床表現(xiàn)的MM類型依次為IgM>IgA>IgGo1.2凝血因子異常與血栓一些獲

4、得性的凝血因子異常，如組織因子(tissuefactor,TF)、凝血因子皿(coagulationfactorU,F1)、血管性血友病因子(vonW川ebrandfactor,vWF)的改變已經(jīng)被確定與MM患者血液的高凝狀態(tài)有關(guān)。TF可同時(shí)激活凝血因子IX和X,啟動(dòng)內(nèi)外源性兩種凝血幅聯(lián)放大反應(yīng),在血栓形成過程中起著重要作用。Shimizu等提出MM患者表達(dá)較高質(zhì)量濃度的TF。另外，血細(xì)胞、單核細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等在活化或凋亡時(shí)從細(xì)胞膜上脫落的質(zhì)膜片段，即微粒(micro-partical,MP)也與MM患者易合并血栓相關(guān)。在生理?xiàng)l件下，MP的釋放是止血的作用，但若MP釋放超過一定量時(shí)，則可能形成

5、血栓。根據(jù)微粒的細(xì)胞來源，微粒可分為血小板微粒(plateletmicroparticles,PMPs)、粒細(xì)胞微粒、紅細(xì)胞微粒及淋巴細(xì)胞微粒等。在各種不同細(xì)胞釋放的微粒中，能夠表達(dá)TF的微粒，即組織因子微粒(micropartical-tissuefactor,MP-TF)的促凝活性最高。有報(bào)道證實(shí)，MM患者的MP-TF在血漿中是高表達(dá)的。凝血因子皿是參與血液凝固過程的蛋白質(zhì)組分，在血管內(nèi)皮損傷引起出血時(shí)被激活，介導(dǎo)血小板的黏附作用而發(fā)揮凝血功能。vWF是一種重要的血漿成分，可以與血小板膜糖蛋白(glycoprotein,GP)Ib-IX復(fù)合物及內(nèi)皮下膠原結(jié)合，介導(dǎo)血小板在血管損傷部位的黏附

6、；也可與因子即結(jié)合，作為載體具有穩(wěn)定因子皿的作用。此外，vWF還能結(jié)合GPnb-ina,參與血小板的聚集過程。在內(nèi)皮細(xì)胞受刺激或損傷，以及機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血漿vWF及F皿質(zhì)量濃度升高。Auwerda等的一項(xiàng)135例大樣本的研究證明在確診的MM患者中，F(xiàn)皿與vWF的質(zhì)量濃度均顯著升高，且與疾病的狀態(tài)有關(guān)。1. 3蛋白C系統(tǒng)異常與血栓蛋白C系統(tǒng)是具有抗凝作用的血漿蛋白系統(tǒng)，包括蛋白C(proteinC,PC),蛋白S(proteinS,PS),血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM),活化的蛋白C抑制物(activatedproteinCinhibitor,APCI)oPC和PS都是

7、依賴維生素K的抗凝蛋白，PC以前原形式存在于血漿中。PS是PC的輔因子，可放大激活PC作用，在骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative,MPN)患者中活化蛋白C(activatedproteinC,APC)敏感比值(activatedproteinCsensitivityratio,APCsr)與PS呈正相關(guān)(r=0.279,P=0.037)。APC通過滅活FV和F皿、抑制FXa與血小板結(jié)合以及增強(qiáng)纖維蛋白的溶解3條途徑發(fā)揮抗凝作用。當(dāng)發(fā)生活化的蛋白C抵抗(activatedproteinCresistance,APC-R)或PS異常時(shí)，其正常的抗凝機(jī)制就會(huì)受到影響，最終可能導(dǎo)致血

8、栓形成。1997年就有報(bào)道顯示在實(shí)體瘤患者中APC-R的發(fā)生率很高，且在并發(fā)靜脈血栓栓塞(venousthromboembolism,VTE)的腫瘤患者較沒有發(fā)生VTE組更容易出現(xiàn)APC-Ro近年來，有文獻(xiàn)顯示APC-R在MM患者血清中的質(zhì)量濃度也較高。TM是一種廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，是啟動(dòng)PC抗凝途徑中重要的輔助因子，通過與凝血的結(jié)合成TM-凝血的復(fù)合物參與機(jī)體抗凝和纖溶，是一項(xiàng)較穩(wěn)定的反映血管內(nèi)皮損傷的敏感指標(biāo)。Petropoulou等的實(shí)驗(yàn)研究，在MM患者血漿中TM的質(zhì)量濃度高于正常人，且沙利度胺組、地塞米松組治療的患者血漿TM質(zhì)量濃度更高。由此可以推斷，TM質(zhì)量濃度的增加

9、可能與藥物或疾病本身造成的內(nèi)皮損傷有關(guān)。止匕外，一種分子結(jié)構(gòu)類似F即、FIX、FX的維生素K依賴的蛋白，即蛋白Z(proteinZ,PZ）在MM患者血漿中的表達(dá)較正常人低。PZ可以通過結(jié)合磷脂表面的蛋白酶抑制物達(dá)到滅活FXa的作用，因此低PZ可能引起MM患者發(fā)生血栓。1.4治療相關(guān)的血栓形成機(jī)制近年來，臨床研究證實(shí)，新的抗腫瘤藥物沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米可明顯提高M(jìn)M患者治療反應(yīng)率，聯(lián)合地塞米松使用，會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)其破壞骨髓瘤細(xì)胞的作用。但血栓事件的發(fā)生已被視為這些方案最嚴(yán)重的合并癥之一。沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過抑制血管的生成來誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡或抑制其生長(zhǎng)，在其發(fā)揮抗血管新生的同時(shí)可

10、使丫-干擾素（interferon-丫,INF-丫）和白介素一2（interleukin-2,IL-2）質(zhì)量濃度升高，而前者可使血管內(nèi)皮的血栓形成活性增高。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，沙利度胺、地塞米松及兩者聯(lián)合增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)分別為2.6、2.8及8.0倍。雷那度胺是一種類似沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)劑。它通過調(diào)節(jié)分泌IL-2、IL-6、INF-丫的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)號(hào)抑制因子1(suppressorsofcytokinesignaling1,SCOS1)的表達(dá)，以及使骨髓微環(huán)境中已經(jīng)失調(diào)的核因子kB受體活化因子配體(receptoractivatorfornuclearfac-tor-kBligand,RA

11、NKL)與骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPA)的比例恢復(fù)正常和抑制MM患者細(xì)胞中的黏附分子，如整合素a8(integrinalpha-8,ITG民-8)、細(xì)胞黏附分子2(intercellularadhesionmolecule2,ICAM2)的表達(dá)發(fā)揮作用這或許是MM患者單獨(dú)使用雷那度胺時(shí)血栓的發(fā)生率較低的原因。一項(xiàng)對(duì)于難治/復(fù)發(fā)MM患者的多中心研究顯示單用雷那度胺的血栓事件發(fā)生率為4.5%，而當(dāng)其聯(lián)合地塞米松時(shí)血栓事件發(fā)生率會(huì)明顯上升，原因可能是由于藥物間相互作用，或藥物對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的聚集作用以及對(duì)靜脈血管內(nèi)皮的作用，使血栓形成增加。硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑用于MM患者

12、，目前的報(bào)道顯示，其血栓事件的發(fā)生率是較低，硼替佐米VTE的發(fā)生率<5%。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明PSMC1基因缺陷的小鼠的巨核細(xì)胞在體外培養(yǎng)后不能產(chǎn)生血小板。Nayak等在小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正常小鼠的頸動(dòng)脈受到光化學(xué)刺激后，硼替佐米可延長(zhǎng)其形成血栓的時(shí)間，且可以使多種細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子(Kruppel-likefactor2,KLF-2)增加，從而來延長(zhǎng)血栓形成的時(shí)間。這些研究解釋了應(yīng)用硼替佐米VTE發(fā)生率較低的可能原因。1.5其他血栓形成的可能機(jī)制纖溶和抗纖溶系統(tǒng)異常也可能導(dǎo)致血栓的發(fā)生。研究顯示MM患者血漿中IL-6、C反應(yīng)蛋白(Cre-actionprotein,CR

13、P)和纖溶幅原激活物抑制物1(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI-1)以及凝血幅激活的纖溶抑制物(thrombin-activatablefibrinolysisinhibitor,TAFI)質(zhì)量濃度明顯升高。Balcik等發(fā)現(xiàn)新確診的MM患者血漿中TAFI質(zhì)量濃度與血清白蛋白和血紅蛋白質(zhì)量濃度呈負(fù)相關(guān)，與B2微球蛋白質(zhì)量濃度和疾病的分期呈正相關(guān)。單核甘酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms,SNP)也可以影響凝血功能，Dir等發(fā)現(xiàn)MM患者中攜帶血管內(nèi)皮細(xì)胞C受體(endothelialproteinCreceptor,EPGR)4678G/G基因的血栓發(fā)生率降低。MM患者并發(fā)血栓的防治MM患者容易合并血栓，尤其當(dāng)沙利度胺或雷利度胺聯(lián)合地塞米松或蔥環(huán)類藥物治療后，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此能夠準(zhǔn)確評(píng)估MM患者血栓形成的危險(xiǎn)因素，及時(shí)予以抗凝從而預(yù)防血栓形成顯得尤為重要。目前臨床上應(yīng)用比較廣泛的有阿司匹林、低相對(duì)分子質(zhì)量肝素、華法林等。一項(xiàng)659例以沙利度胺為治療基礎(chǔ)的MM患者的研究顯示，除老年人外，使用阿司匹林、華法林或低分子肝素，對(duì)減少嚴(yán)重的血栓栓塞事件的發(fā)生、急性心肌梗死和猝死的發(fā)生率沒有明顯差異；在老年組，華法林的效果較低分子肝素差。目前對(duì)抗凝藥物