整理腎小管酸中毒

1、腎小管酸中毒（renaltubularacidosisRTA）是指由腎小管碳酸氫根（HCO3-）重吸收障礙或氫離子（H+）分泌障礙或二者同時(shí)存在所致的一組轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷綜合癥，表現(xiàn)為血漿陰離子間隙正常的高氯性代謝性酸中毒，而與此同時(shí)腎小球率過濾則相對(duì)正常。根據(jù)腎小管損傷部位及發(fā)病機(jī)制不同，臨床將RTA分為I、II、III、IV型。疾病分類及發(fā)病機(jī)制I型腎小管酸中毒大約90%人腎小球?yàn)V過的HCO3-在近端腎小管重吸收，其余的HCO3-大多數(shù)在髓裨開支粗段重吸收。遠(yuǎn)端腎單位的功能之一是重吸收剩余的從腎小球?yàn)V過的HCO3-止匕外，遠(yuǎn)端腎單位必須分泌大量的由機(jī)體代謝產(chǎn)生的氫離子，以維持酸堿平衡。在沒有足夠緩

2、沖對(duì)的情況下，氫離子的分泌將導(dǎo)致腎小管腔內(nèi)pH急劇降低，抑制氫離子的進(jìn)一步分泌。為防止pH梯度波動(dòng)過大和保證氫離子的分泌與每天產(chǎn)生酸的數(shù)量平衡，分泌到遠(yuǎn)端腎小管的氫離子被NH3PO42f肌酊和其他緩沖物所緩沖。因此，遠(yuǎn)端腎單位重吸收少量濾過的HCO3-以NH4+和可滴定酸的形式分泌酸（5080mmol/d）。根據(jù)解剖和分泌氫離子能力的差異，遠(yuǎn)端腎單位分為幾個(gè)不同的節(jié)段。絕大部分遠(yuǎn)端腎單位節(jié)段（主要是集合管）轉(zhuǎn)運(yùn)氫離子和HCO3-到腎小管腔內(nèi)。集合管包括皮質(zhì)集合管、外髓集合管和內(nèi)髓集合管。根據(jù)組織學(xué)的不同可以將皮質(zhì)集合管細(xì)胞分為兩種，即主細(xì)胞和富含線粒體的暗細(xì)胞。其中暗細(xì)胞負(fù)責(zé)絕大多數(shù)的H+-H

3、CO3-轉(zhuǎn)運(yùn)，而主細(xì)胞重吸收鈉離子和分泌鉀離子。遠(yuǎn)端腎單位重吸收HCO3是由腎小管上皮細(xì)胞管腔膜分泌氫離子介導(dǎo)的。與集合管不同，近端腎單位分泌的氫離子絕大多數(shù)是由Na+-H+逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的。該轉(zhuǎn)運(yùn)體需要建立腎小管腔內(nèi)鈉離子與管腔-細(xì)胞鈉離子梯度(約10倍)相同的氫離子梯度。由于集合管腔內(nèi)的pH值可低至4.5,因此，需要獨(dú)立于鈉離子的機(jī)制。集合管分泌氫離子不依賴鈉離子而是由空泡型H+-ATP酶或H+-K+-ATP酶介導(dǎo)。空泡型H+-ATP酶類似許多細(xì)胞器，如溶酶體、高爾基復(fù)合體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氫離子泵。集合小管的H+-K+-ATP酶與胃及結(jié)腸的H+-K+-ATP酶相似，它利用從ATP水解產(chǎn)生的能量分

4、泌氫離子進(jìn)入腎小管腔并以電中性的模式重吸收鉀離子。在缺鉀時(shí)，H+-K+-ATP酶的活性增加，這就是鉀離子的丟失增加，集合管分泌氫離子和重吸收鉀離子的機(jī)制。遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞管腔膜分泌氫離子后產(chǎn)生的堿基必須通過基側(cè)膜排出。許多研究發(fā)現(xiàn)，堿基是通過基側(cè)膜的Cl-HCO3-交換體排出的。氯離子通過位于基側(cè)膜的氯離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)交換HCO3-后者排出細(xì)胞。主細(xì)胞含有管腔膜阿米洛利(amiloride)敏感的鈉離子通道。腎小管腔內(nèi)的鈉離子通過管腔膜的鈉離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，以降低電化學(xué)梯度。通過位于細(xì)胞基側(cè)膜表面的Na+-K琮從細(xì)胞內(nèi)排出。鈉離子的重吸收過程產(chǎn)生了腎小管腔的跨上皮細(xì)胞負(fù)電壓。盡管氫離子分泌是

5、一種獨(dú)立的過程，但鈉離子和氫離子的轉(zhuǎn)運(yùn)是電偶聯(lián)的。刺激鈉離子重吸收的因素增加了腎小管腔的負(fù)電位，因而降低了對(duì)抗氫離子分泌的電化學(xué)梯度，結(jié)果氫離子分泌增加。相反，抑制鈉離子重吸收增加了電化學(xué)梯度，氫離子分泌減少。皮質(zhì)集合管的主細(xì)胞也分泌鉀離子到管腔液?；鶄?cè)膜的Na+-K+ATP酶從間質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而細(xì)胞內(nèi)的鉀離子通過鉀通道進(jìn)入腎小管腔。鹽皮質(zhì)激素通過影響鈉離子、鉀離子和氫離子的轉(zhuǎn)運(yùn)在遠(yuǎn)端腎小管的酸化過程中發(fā)揮重要作用。醛固酮直接刺激鈉離子重吸收，提高管腔負(fù)電位而繼發(fā)性刺激鉀離子和氫離子分泌。醛固酮還能直接刺激皮質(zhì)和髓質(zhì)集合管的暗細(xì)胞分泌氫離子。因此，當(dāng)醛固酮不足時(shí)，通過這種直接和間接作

6、用，遠(yuǎn)端腎小管氫離子分泌明顯減少。高鉀血癥通過降低尿緩沖堿NH3的利用率，進(jìn)一步抑制遠(yuǎn)端腎小管的酸化作用。II型腎小管酸中毒絕大多數(shù)從腎小球?yàn)V過的HCO痛近端腎小管重吸收，這個(gè)過程是通過將氫離子分泌入腎小管腔完成的。2/3的氫離子分泌是通過腎小管上皮細(xì)胞管腔膜上的Na+-H璉向轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)，1/3的氫離子分泌由空泡型氫離子泵（vacuolarH+pump介導(dǎo)。細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度降低是Na+-H璉向轉(zhuǎn)運(yùn)體分泌氫離子的驅(qū)動(dòng)力，由腎小管上皮細(xì)胞基側(cè)膜Na+-K+-ATP酶產(chǎn)生?？张菪蜌潆x子泵分泌氫離子直接與ATP代謝偶聯(lián)。分泌入腎小管腔的氫離子與從腎小球?yàn)V過的HCO3反應(yīng)形成H2CO3管腔內(nèi)的碳酸酊酶將

7、H2CO分解為CO2WH2QCO2由管腔彌散進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)碳酸酊酶的作用下與OH反應(yīng)形成HCO3-然后通過Na+-HCO3-CO32共轉(zhuǎn)運(yùn)體排出細(xì)胞。髓裨開支粗段也通過類似近端腎小管的機(jī)制重吸收少量腎小管腔內(nèi)的HCO3-m型腎小管酸中毒近端及遠(yuǎn)端腎小管均有障礙，臨床表現(xiàn)同I型，但尿重碳酸鹽丟失比I型多。治療同I型，但應(yīng)補(bǔ)充重碳酸鹽。IV型腎小管酸中毒為遠(yuǎn)端腎小管酸中毒的一型，常伴有高鉀血癥，血磷正常或略高，血鈣、血鈉均下降，可有多尿脫水，尿中碳酸鹽不多，尿pH>5.5,尿鏤排泄減少，多見于腎盂腎炎及間質(zhì)性腎炎有腎功能不全的病例。高鉀及酸中毒與腎上腺皮質(zhì)功能不全醛固酮分泌不足有關(guān)，應(yīng)補(bǔ)

8、充氫皮質(zhì)素及醛固酮類藥物，同時(shí)糾正高鉀血癥及酸中毒。1疾病病因腎小管酸中毒的病因多種多樣，各種原發(fā)或繼發(fā)可導(dǎo)致各種不同的RTAI型RTA的病因包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者腎小管功能多有先天性缺陷，大多呈常染色體隱性遺傳；后者常見于自身免疫性疾病、藥物毒素、腎鈣質(zhì)沉著癥、遺傳系統(tǒng)疾病等。II型RTA的病因比較復(fù)雜，凡是累及到腎小管功能的各種原發(fā)病均能導(dǎo)致II型RTA部分可伴有Fanconi綜合征，絕大部分為繼發(fā)于其他疾?。ū?）。它還可以是原發(fā)孤立存在，稱為孤立性II型RTA按其基因基礎(chǔ)可分為三個(gè)亞類：常染色體顯性II型RTA推測(cè)病因是編碼NHE3勺基因SLC9A鈉突變導(dǎo)致鈉氫交換障礙；合并眼

9、疾的常染色體隱性II型RTA源于編碼kNBCI的基因SLC4A的突變?cè)斐蒶NBCI的活性的下降和喪失，從而影響近端腎小管基膜側(cè)對(duì)碳酸氫根的轉(zhuǎn)運(yùn)；散發(fā)性孤立性II型RTAM制未明，可能與NHE3H琛和/或Ca功能不成熟有關(guān)。當(dāng)醛固酮分泌過少或遠(yuǎn)端腎小管病變使其對(duì)醛固酮的作用反應(yīng)減弱時(shí)，可導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎小管泌氫減少，出現(xiàn)IV型RTA臨床表現(xiàn)I型腎小管酸中毒1 .慢性高氯性代謝性酸中毒，尿pH通常5.5。2 .電解質(zhì)紊亂低鉀血癥，部分患者以低鉀血癥引起的肌無力、心律失常等為首發(fā)癥狀。3 .骨病表現(xiàn)高鈣低磷，血堿性磷酸酶升高。嚴(yán)重代謝性骨病可出現(xiàn)病理性骨折、骨盆畸形等。兒童期發(fā)病者可有發(fā)育不良，小兒乳牙脫

10、落后恒壓滯生。4 .高尿鈣、泌尿系統(tǒng)結(jié)石或腎鈣化，易繼發(fā)感染或梗阻性腎病。II型腎小管酸中毒與I型RTA患者相似，但多數(shù)伴Fanconi綜合征，表現(xiàn)為近端小管重吸收葡萄糖、磷酸鹽、尿酸、氨基酸和小分子量蛋白質(zhì)障礙。維生素D在近端小管的1a-羥化障礙致活性維生素D3生成減少是患者骨病發(fā)生的另一個(gè)原因。該型RTA患者的尿枸椽酸排除大多正常，而尿中該成分有抑制結(jié)石形成的作用，因此其尿路結(jié)石發(fā)生率比I型RTA少得多。IV型腎小管酸中毒表現(xiàn)為高氯性酸中毒及血鉀增高，但因腎臟H+勺排泌還受其他諸多重要因素影響，故其酸中毒程度一般不如I、II型RTAT重，尿pH常在5.5以下，但尿總的酸排泄量教正常人明顯減

11、少。根據(jù)腎小管損害程度及鈉鹽攝狀況可出現(xiàn)不同的失鹽及相關(guān)癥狀。診斷與鑒別診斷腎小管性酸中毒臨床表現(xiàn)隱匿，缺乏特異性癥狀，故極易漏診。當(dāng)患者存在無法解釋正常AG的代謝性酸中毒時(shí)均要考慮腎小管性酸中毒，通過測(cè)定尿pH尿鏤和碳酸氫鈉的排泄分?jǐn)?shù)（FEHCO3）等檢查診斷腎小管性酸中毒。低鉀血癥和穩(wěn)定狀態(tài)下尿pH<5,5時(shí)，應(yīng)疑似II型腎小管性酸中毒。其他有助于診斷的證據(jù)包括近端腎小管功能異常（如在血清葡萄糖濃度正常時(shí)，出現(xiàn)糖尿、低磷血癥、低尿酸血癥和少量蛋白尿）和尿AG正常。如果診斷還不能確立，可行碳酸氫鈉注射試驗(yàn)。當(dāng)血清HCO3-濃度超過腎小管重吸收閾值時(shí)，尿pH將迅速增高至7.5以上，同時(shí)F

12、EHCO3將從正常時(shí)的5%曾加至15%-20%（在血漿HCO3濃度接近正常時(shí)）。當(dāng)患者出現(xiàn)高氯性正常AG酸中毒、低鉀血癥和不能最大限度降低尿pH時(shí)，應(yīng)擬診為遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒。I型腎小管性酸中毒患者在酸血癥時(shí)尿pH>5.5,尿AG正值。酸血癥比近端腎小管性酸中毒為嚴(yán)重，血清HCO3水平可低于10mmol/L,血鉀也明顯降低，患者出現(xiàn)肌肉、骨骼無力和腎性尿崩癥，腹平片可見腎鈣質(zhì)沉著。當(dāng)患者出現(xiàn)高氯性正常AG代謝性酸中毒伴高鉀血癥時(shí)，應(yīng)考慮IV型腎小管性酸中毒。典型病例是5070歲起病的長期糖尿病患者，GFR中度降低，血漿HCO3濃度1822mmol/L,血鉀濃度5.56.5mmol/L。絕

13、大多數(shù)患者沒有癥狀，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重高鉀血癥導(dǎo)致肌肉無力和（或）心律失常。原發(fā)病為鹽皮質(zhì)激素活性降低的患者尿pH值<5.5,提示NH3產(chǎn)生減少比氫離子分泌減少更嚴(yán)重。集合管結(jié)構(gòu)損傷患者，尿pH呈堿性，提示腎小管分泌氫離子功能障礙和尿NH4+非泄減少。IV型腎小管性酸中毒的鑒別診斷包括伴循環(huán)醛固酮水平降低和皮質(zhì)集合管功能損害兩個(gè)方面（表3）。成人IV型腎小管性酸中毒最常見的伴發(fā)疾病是1型糖尿病。皮質(zhì)集合管功能損害是腎臟結(jié)構(gòu)損害的一個(gè)特征，類似鐮狀細(xì)胞病、梗阻性腎病和狼瘡性腎炎的腎間質(zhì)損害。某些藥物也可引起腎皮質(zhì)集合管功能損害，影響醛固酮作用。治療方案糾正酸堿電解質(zhì)平衡紊亂I型RTMf致的

14、代謝性酸中毒可補(bǔ)充與機(jī)體每天產(chǎn)酸量相等的堿通常12mmol/（kg-d）糾正。但需注意，應(yīng)用碳酸氫鈉糾正酸中毒時(shí)能在短期內(nèi)降低血鉀濃度，因此需同時(shí)補(bǔ)鉀。對(duì)于持續(xù)低鉀血癥或腎結(jié)石患者，最好的堿性藥物是枸椽酸鹽（復(fù)方枸椽酸合劑溶液，10-20ml,口服，3次/日）。II型RTA治療困難，應(yīng)用大劑量HCO3-35mmol/（kgd）不能糾正酸中毒，補(bǔ)充的堿迅速從尿液中排出，同時(shí)加速鉀的丟失，所以禁用碳酸氫鈉。嚷嗪類利尿劑（氫氯唾嗪）可通過降低血容量使GFR下降而減少HCO屣過，從而增加補(bǔ)堿治療的效果；保鉀性利尿劑（螺內(nèi)酯、阿米洛利、氨苯蝶咤等）可減少腎性失鉀，但治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，防止出現(xiàn)新的電解質(zhì)紊亂。絕大多數(shù)IV型RTA患者不必治療，除非合并可加重高鉀血癥和酸中毒的疾病。治療的目的是糾正高鉀血癥，許多情況下降低血鉀可同時(shí)糾正酸中毒。停用干擾醛固酮合成或活性的藥物。對(duì)于體內(nèi)醛固酮不足而沒有高血壓或容量負(fù)荷過重的患者，可應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素如氟氫可的松（0.1g/d）治療；并發(fā)高血壓患者應(yīng)用曝嗪類利尿劑（氫氯曝嗪）對(duì)于血清肌酊<177mol/L（2.0mg/dl）的患者應(yīng)用裨利尿劑（吠塞米、布美他尼、托拉塞米等）。堿劑（NaHCQ3也用于治療酸中毒和高鉀血癥，但要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的容量狀