高尿酸血癥和痛風(fēng)治療—中國專家共識2013

1、高尿酸血癥和痛風(fēng)治療 中國專家共識提 綱一痛風(fēng)與高尿酸血癥的定義及發(fā)病機制二流行病學(xué)及其危害三診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型四篩查和預(yù)防五控制目標(biāo)及干預(yù)治療切點六治療一、定義 高尿酸血癥和痛風(fēng)是嘌呤代謝障礙性疾病高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）：是指血尿酸濃度超過正常范圍的上限痛風(fēng):持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結(jié)晶析出，沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征嘌呤代謝紊亂使 尿酸排泄減少尿酸產(chǎn)生過多 高尿酸血癥 尿酸鹽晶體沉積 痛風(fēng)痛風(fēng)痛風(fēng)的發(fā)病機制二、流行病學(xué)及危害o我國發(fā)病率逐年升高，特別是經(jīng)

2、濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達(dá)5%-23.5%，接近西方發(fā)達(dá)國家的 水平，男性高于女性，且有一定的地區(qū)差異。o當(dāng)尿酸分別為600 umol/L（注：尿酸單位化學(xué)換算關(guān)系為1mg/dl=59.5umol/L，參照新的文獻(xiàn)及臨床方便性考慮，本文按1mg/dl=60umol/L進(jìn)行換算）時，MS的發(fā)生率分別為18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈顯著正相關(guān)1。1 Choi HK. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in Individuals with hyperuricemia. Am J Med 200

3、7. 120: 442-447.危害o HUA是T2DM發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，T2DM發(fā)病風(fēng)險隨著SUA水平的升高而增加2。一項國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險較SUA正常者增加95%oSUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，二者可能存在因果關(guān)系。尿酸與腎動脈性高血壓相關(guān)，尤其是使用利尿劑者3。oHUA顯著增加心血管死亡風(fēng)險4，可能與HUA降低CHD忠者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronarylntervention，PCI)后血流及再灌注、增加再狹窄的風(fēng)險有關(guān)。o SUA水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險。o HUA是

4、痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因。HUA不能等同于痛風(fēng)。僅依據(jù)SUA水平既不能確定痛風(fēng)的診斷，也不能排除診斷。2 Jia Z. Zhang X. Kang S. et al. Serum uric acid levels and incidence of impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus: A mcta-analysis of cohort studies. Diabetes Res Clin Pract. 2013.101: 88-q63 Cannon PJ. Stason WB. Demartini FE. e

5、t al Hyperuricemia Jn primary and renal hypertension. N Engl J Med. 196b. 275: 457-464.4 Stack AO. Haniey A. Casserly LF. et al. Independem and conjoint associations of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular monality. QJM. 20 1 3, 1 06: 64 7-b58三、診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型o診斷標(biāo)準(zhǔn)： 國際上將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，

6、非同日兩次空腹SUA水平：男性420 umol/L，女性360 umol/L。o分型診斷： HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.48 mgkg-1h-1，尿酸清除率0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率6.2 ml/min （三）混合型：尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率10%為尿酸生成過多型， 5%為尿酸排泄不良型， 5%l0%為混合型。 臨床研究結(jié)果顯示，90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型5。5 Dinccr HE. Dincer AP. Levinson DJ. Asym

7、ptomatic hyperuricemia: to treat or not to treat. Cleve Clinic J Med 2002. 69: 594-608.四、篩查和預(yù)防oHUA的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等。對于高危人群，建議定期進(jìn)行篩查，通過檢測SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA。o避免各種危險因素：（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。（二）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對這些患者進(jìn)行SUA檢測，及早發(fā)現(xiàn)HUA。（三）避免長期使用可能造

8、成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（325mg/d)盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。五、控制目標(biāo)及干預(yù)治療切點o控制目標(biāo)：SUA360 umol/L（對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，SUA420 umol/L（男性），360 umol/L（女性）。o 鑒于大量研究證實SUA水平超過正常范圍或者正常高限時，多種伴發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險增加（表1）o建議對于HUA合并心血管危險因素和心血管疾病者，應(yīng)同時進(jìn)行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使S

9、UA長期控制在7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。 常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。（二）、積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素 積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。 二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。（三）痛風(fēng)的治療路徑 HUA治療是痛風(fēng)預(yù)防和治療的關(guān)鍵部分，本共識推薦痛風(fēng)治療路徑見圖l。 確診痛風(fēng)后SUA的控制目標(biāo)要低于診斷標(biāo)準(zhǔn)，即均要長期控制到360 umol/L，以維持在尿酸單鈉的飽和點之下， 而且有證據(jù)顯示SUA300 umo

10、l/L將防止痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作。因此建議，只要痛風(fēng)診斷確立，待急性癥狀緩解（2周）后開始降尿酸治療；也可在急性期抗炎治療的基礎(chǔ)上立即開始降尿酸治療，維持SUA在目標(biāo)范圍內(nèi)。（四）HUA治療路徑見圖2。（五）降尿酸藥物的選擇 目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇和苯溴馬隆。1抑制尿酸合成的藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑 ( xanthine oxidase inhibitors, XOI)1.1 別嘌呤醇：適應(yīng)證：慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)的治療，控制急性痛風(fēng)發(fā)作時，須同時應(yīng)月秋水仙堿或其他消炎藥，尤其是在治療開始的幾個月內(nèi)；用于治療伴有或不伴有痛風(fēng)癥狀的尿酸性腎病

11、；用于反復(fù)發(fā)作性尿酸結(jié)石患者；用于預(yù)防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的組織內(nèi)尿酸鹽沉積、腎結(jié)石等。用法及用量：小劑量起始，逐漸加量。腎功能下降時，如Ccr60 ml/min，別嘌呤醇應(yīng)減量，推薦劑量為50100 mg/d，Ccr20 ml/min的腎功能不全患者。對于Ccr60 ml/min的成人無需減量，每日50100 mg。通常情況下服用苯溴馬隆68天SUA明顯下降，降SUA強度及達(dá)標(biāo)率強于別嘌呤醇，堅持服用可維持體內(nèi)SUA水平達(dá)到目標(biāo)值。長期治療1年以上（平均13.5個月）可以有效溶解痛風(fēng)石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。用法及用量：成人開始劑量為每次口

12、服50 mg，每日一次，早餐后服用。用藥13周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50100 mg。注意事項：治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于15002000 ml），以促進(jìn)尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.26.9之間。定期測量尿液的酸堿度。不良反應(yīng)：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1/17000。禁忌證：對本品中任何成分過敏者。嚴(yán)重腎功能損害者（腎小球濾過率低于20 ml/min）及患有嚴(yán)重腎結(jié)石的患者。孕婦、有可能懷孕婦

13、女以及哺乳期婦女禁用。2.2 丙磺舒：適用于痛風(fēng)。用法及用量：成人一次0.25 9，每日2次，一周后可增至一次0.5 9，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖荮同服。服用本品時應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分（每口2500 ml左右），防止形成腎結(jié)石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：對本品及磺胺類藥過敏者。肝腎功能不全者。伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細(xì)胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患

14、者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。3尿酸酶(uricase) 尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(Rasburicase)，又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；聚乙二醇化重組尿酸氧化酶( PEG-uricase)，靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者；培戈洛酶( Peglo

15、ticase)，一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國尚未上市。4聯(lián)合治療 如果單藥治療不能使SUA控制達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補充（在適應(yīng)證下應(yīng)用），如氯沙坦、非諾貝特等。氯沙坦、非諾貝特可以輔助降低痛風(fēng)患者的尿酸水平。高血壓患者伴血尿酸增高，選用氯沙坦抗高血壓的同時，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治療合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非諾貝特可作為治療高甘油三酯血癥伴高尿酸血癥的首選。如果仍不能達(dá)標(biāo)，還可以聯(lián)合培戈洛酶。5降尿酸藥虛持續(xù)使用 研究證實，持續(xù)降尿酸治療比間斷服用者更能有效控制痛風(fēng)發(fā)作6、8