第19章-肝的生物化學

1、第十九章 肝的生物化學Biochemistry in liver第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用第三節(jié) 膽汁與膽汁酸鹽第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用Function of Liver in Material Metabolism一、肝在糖代謝中的作用一、肝在糖代謝中的作用(略)二、肝在脂類代謝中的作用二、肝在脂類代謝中的作用(略)三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用(略)肝功能受損A/G下降甚至倒置(正常值:1.52.5)血氨,假神經(jīng)遞質(zhì) 膽汁酸鹽有助于脂溶性膽汁酸鹽有助于脂溶性Vi

2、t的的吸收吸收 儲存儲存維生素維生素(A,K,D,B12) 參與運輸參與運輸(如如VitA經(jīng)視黃酸結(jié)合蛋白運輸經(jīng)視黃酸結(jié)合蛋白運輸) 參與維生素的參與維生素的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化四、肝在維生素代謝中的作用四、肝在維生素代謝中的作用-胡蘿卜素Vit AVit D325-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVit B1TPP五、肝在激素代謝中的作用五、肝在激素代謝中的作用可滅活多種激素 類固醇激素在肝內(nèi)與葡萄醛酸或活性硫酸等結(jié)合,喪失活性(轉(zhuǎn)化) 水溶性激素發(fā)揮作用后通過肝內(nèi)吞入肝肝功能嚴重損害激素滅活功能 男性乳房女性化男性乳房女性化 蜘蛛痣蜘蛛痣 肝手掌肝手掌 水鈉潴留水鈉

3、潴留雌激素對小血管的擴張、血管變脆蜘蛛痣肝掌第二節(jié)第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用 機體將機體將非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)經(jīng)氧化、還原、氧化、還原、水解或結(jié)合水解或結(jié)合等等代謝轉(zhuǎn)化代謝轉(zhuǎn)化，使其極性，使其極性(或水或水溶性溶性)增加，易于隨尿或膽汁排出。增加，易于隨尿或膽汁排出。 這種化學處理過程稱為這種化學處理過程稱為生物轉(zhuǎn)化作生物轉(zhuǎn)化作用用 (Biotransformation)一、生物轉(zhuǎn)化的概念非營養(yǎng)物質(zhì) 既不能構(gòu)成組織細胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能徹底氧化供能的物質(zhì)滅活（活性降低或失活）解毒（大部分）（小部分致毒或致癌）增加水溶性易于排出內(nèi)源：體內(nèi)代謝產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)外源：外界進入人

4、體的各種異物 包括：生理意義：（一）第一相反應（一）第一相反應（脂相內(nèi)）（脂相內(nèi)）氧化反應氧化反應還原反應還原反應水解反應水解反應二、生物轉(zhuǎn)化的反應主要類型二、生物轉(zhuǎn)化的反應主要類型 （二）第二相反應（二）第二相反應（脂相（脂相水相）水相）結(jié)合反應結(jié)合反應(一一) 氧化反應氧化反應-最常見最常見1. 微粒體依賴P450的加單氧酶系 又稱又稱混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系RH+O2 +NADPH+H+ROH+NADP+H2ONH2苯胺NHOH苯胲OHNH2對氨基苯酚羥化的二重性: 解毒與致癌酶重排RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O22. 線粒體單胺氧化酶(M

5、AO)系存在于肝細胞線粒體中,屬黃素蛋白酶3. 醇脫氫酶系與醛脫氫酶系CH3CH2OH CH3CHO 醇脫氫酶醇脫氫酶NAD+NADH+H+醛脫氫酶醛脫氫酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝細胞胞液及微粒體中可誘導微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(50%100%)東方人基因型：正常純合子:無活性純合子:雜合子(45:10:45)(二二) 還原反應還原反應參與還原反應的酶主要有:硝基還原酶偶氮還原酶還原還原硝基還原酶硝基還原酶 氯霉素氯霉素還原產(chǎn)物酶存在于 肝微粒體中酯解H2O(三三) 水解反應水解反應乙酰水楊酸COOHOCOCH3羥基水楊酸COOHOHOHCOOHOH水楊酸酯酶、酰胺酶、

6、糖苷酶分布于胞液和微粒體結(jié)合反應 葡萄糖醛酸結(jié)合反應 硫酸結(jié)合反應 ?；磻?GSH結(jié)合反應(略) 甘氨酸結(jié)合反應(略) 甲基化反應(略)(四四) 第二相反應第二相反應-結(jié)合反應結(jié)合反應 一些非營養(yǎng)物質(zhì)的極性基團能與某些基團結(jié)合，使其生物活性、分子大小、溶解度等發(fā)生改變。葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)OHCOOH1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應最普遍UDPGAUDP肝微粒體肝微粒體苯甲酸苯酚苯-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型)OCOOHCOOOCOOHPAPS3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸PAP2. 硫酸結(jié)合反應OHO3SOOHO硫酸轉(zhuǎn)移酶雌酮雌酮硫酸酯CH3COCOA

7、NH2SNH2OO乙酰轉(zhuǎn)移酶COASH3. 酰基化反應氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH-CCH3SNH2OOO溶解度反而應伴服小蘇打三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素年齡年齡性別性別疾病疾病誘導物誘導物抑制物抑制物反應類型的多樣性解毒與致毒的兩重性四、生物轉(zhuǎn)化作用的特點四、生物轉(zhuǎn)化作用的特點 轉(zhuǎn)化反應的連續(xù)性轉(zhuǎn)化反應的連續(xù)性第二相反應第二相反應第一相反應第一相反應第三節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids一、膽汁(bile)成分成分: : 肝細胞分泌的液體，含有肝細胞分泌的液體，含有膽汁酸鹽膽汁酸鹽、膽色素、膽固醇、卵磷脂、膽色素、膽

8、固醇、卵磷脂 ( (占占固體成分固體成分50%50%70%) ; 70%) ; 粘蛋白、酶、尿素和無機鹽等粘蛋白、酶、尿素和無機鹽等。分類:肝膽汁:清澈透明,呈金黃色或橘黃色 膽囊膽汁:經(jīng)濃縮到10%20%,加入粘液等功能: :分泌液: :膽汁酸鹽與脂類消化有關(guān)排泄液: :將某些代謝產(chǎn)物輸送到腸道排出（一）膽汁酸的分類（一）膽汁酸的分類二、膽汁酸的代謝初級膽汁酸(primary bile acid )：肝細胞以膽固醇為原料，合成的膽汁酸次級膽汁酸(secondary bile acid)：初級膽汁酸在腸道中受腸菌作用生成的膽汁酸游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸：與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合膽汁酸鹽名稱由來所有膽汁

9、酸都以鈉鹽或鉀鹽存在之故游離膽汁酸游離膽汁酸free bile acid結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸conjugated bile acid初級初級膽汁膽汁酸酸膽酸膽酸甘氨甘氨膽酸膽酸?；桥；悄懰崮懰狴Z脫氧膽酸鵝脫氧膽酸甘氨甘氨鵝脫氧鵝脫氧膽酸膽酸牛磺?；蛆Z脫氧鵝脫氧膽酸膽酸次級次級膽汁膽汁酸酸脫氧膽酸脫氧膽酸甘氨甘氨脫氧脫氧膽酸膽酸牛磺?；敲撗趺撗跄懰崮懰崾懰崾懰岣拾备拾笔懰崾懰崤；桥；鞘懰崾懰崮懼岬姆诸惸懼岬姆诸?. 初級膽汁酸的合成-清除膽固醇的主要方式合成原料：膽固醇合成部位：肝細胞微粒體、胞液關(guān)鍵酶：膽固醇7-羥化酶(二二)、初級膽汁酸的代謝、初級膽汁酸的代謝初級膽汁酸的具體

10、生成過程( (了解) )CH3CH3CH3OHCH3CH37羥化酶O膽固醇(限速步驟)7羥膽固醇7羥4膽固烯3酮3羥脫氫雙鍵轉(zhuǎn)位CH3CH3OHCH3CH3CH3OH73CH3CH3OCH3CH3CH3OH37膽固醇7羥膽固醇7羥4膽固烯3酮3,7,12三羥5膽烷酸膽酰CoA膽酸7，12二羥4膽固烯3酮鵝脫氧膽酰CoA鵝脫氧膽酸3,7二羥5膽烷酸游離型初級膽汁酸的合成1. 7-羥化酶(限速酶)受腸道回收膽汁酸含量的反饋調(diào)節(jié)初級膽汁酸合成的調(diào)節(jié)膽汁酸回收, 其生物合成膽汁酸回收, 其生物合成3. 糖皮質(zhì)激素、生長激素可使7-羥化酶2. 高膽固醇飲食抑制HMGCoA還原酶， 增加7-羥化酶基因的表

11、達4. 甲狀腺素使7-羥化酶合成，導致血 漿膽固醇HOOHOH7123H CONHCH2COOHHOOHOH7123H CONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123H CO-SCoA甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初級結(jié)合型膽汁酸的生成甘氨膽酸?；悄懰崮戸］o酶AHOOH73H CO-SCoAHOOH73H CONHCH2COOHHOOH73H CONHCH2CH2SO3H甘氨酸CoASH?；撬酑oASH初級結(jié)合型膽汁酸的生成甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸鵝脫氧膽酰輔酶A初級結(jié)合型膽汁酸2. 次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)隨膽汁入腸, 腸菌作用水解?；?酸甘氨酸初級游離型

12、膽汁酸次級游離型膽汁酸7羥基腸菌作用(脫氧膽酸與石膽酸)HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脫氧膽酸石膽酸(95% 97%)膽固醇結(jié)合膽汁酸(門靜脈)被動吸收主動吸收水解脫羥排泄膽汁酸的腸肝循環(huán)(0.40.6g/d)(合成0.40.6g/d)3%5%生理意義膽汁酸可反復利用每日需1232g代謝池35g/d(膽道)1. 促進脂類的消化吸收(三三) 膽汁酸的功能膽汁酸的功能2. 抑制膽汁中膽固醇的析出抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁酸有親水基團: 羥基,羧基,磺?；懼嵊惺杷鶊F: 烴核,甲基因此可降低脂和水相之間的表面張力 可助于脂類的消化, 吸收和維持膽汁中膽固醇的溶解 膽汁中膽汁酸鹽和磷

13、脂酰膽堿, 可防止膽固醇結(jié)晶沉淀形成結(jié)石甘氨膽酸的構(gòu)象式第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice 膽色素(bile pigment)是鐵卟啉類化合物在體內(nèi)分解代謝產(chǎn)物的總稱. 概念膽紅素膽紅素(主要主要) 膽綠素膽綠素膽素原膽素原Hb(70%以上)鐵卟啉酶類膽素膽素一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運血紅素血紅素膽綠素膽綠素珠蛋白珠蛋白膽紅素膽紅素( (醇式醇式) )血紅蛋白血紅蛋白O2血紅素加氧酶NADPH+H+膽紅素(酮式)COFe微粒體膽綠素還原酶NADPH+H+胞液單核-巨噬細胞系統(tǒng)(脾和肝星形細胞)CH2CH2HO

14、OCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH膽紅素( (醇式) )膽紅素( (酮式) )M：-CH2V：-CH=CH2膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素是非極性的脂溶性物質(zhì)，在血液中以膽紅素-清蛋白(未結(jié)合膽紅素)形式運輸意義：增加膽紅素的水溶性，利于運輸限制膽紅素自由透過生物膜，避免其對細胞的毒性(如膽紅素腦病或核黃疸)清蛋白分子有膽紅素高和低親和力部位 每升血漿的清蛋白結(jié)合342427.5mol 而血漿膽紅素濃度1.717.1mol/L(0.11mg/dl)正常人尿中無未結(jié)合膽紅素,

15、 Why?說明什么?新進展膽紅素作用膽紅素作用對人體對人體有害有害作用作用(如損害腦細胞如損害腦細胞)對人體對人體有益有益作用作用(體內(nèi)強有力的體內(nèi)強有力的抗氧化劑抗氧化劑) 膽紅素及其與清蛋白形成的復合物可有效清除超氧化物和過氧化物自由基 誘導血紅素加氧酶合成，在氧化應激過程中起重要的保護作用二、膽紅素的運輸二、膽紅素的運輸血漿血漿 膽紅素膽紅素-清蛋白清蛋白 競爭性有競爭性有機陰離子機陰離子清蛋白清蛋白膽紅素膽紅素脂性膜脂性膜細胞細胞膽紅素膽紅素-脂類脂類膽紅素膽紅素血漿膽紅素-清蛋白的濃度變化關(guān)系(一一) 肝細胞對膽紅素的攝取肝細胞對膽紅素的攝取未結(jié)合膽紅素清蛋白膽紅素胞膜特異受體攝取Y

16、蛋白或Z蛋白復合物肝血竇（配體蛋白）三、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變?nèi)?、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)(受苯巴比妥誘導) Y蛋白也能誘導生成(二二) 膽紅素在肝細胞中的結(jié)合膽紅素在肝細胞中的結(jié)合膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白運至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后進入本階段2UDPGAUDPGT2UDP膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素了解苯巴比妥治療 新生兒黃疸機制UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHM：-CH2V：-CH=CH2HHHCH2CH2CONCHONCH2N HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHO

17、HOOHOHHOOCOHO膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素(三三) 肝細胞對膽紅素的排泄肝細胞對膽紅素的排泄肝細胞中結(jié)合膽紅素毛細膽管逆濃度梯度的 主動轉(zhuǎn)運機理仍不清楚苯巴比妥也可誘導此過程尿膽素原中膽素原糞膽素原（四）腸道細菌對膽紅素的降解葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H腸道細菌+8H-2H-2H-2H尿膽素中膽素糞膽素膽素(黃褐色)膽素原膽素原( (無色無色):):中膽素原、尿膽素原、糞膽素原中膽素原、尿膽素原、糞膽素原10% 20%膽素原門靜脈重新吸收膽素原膽素排泄80%90%生理意義膽素原可大部排出膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)體循環(huán)每天排0.54mg原型血紅蛋白血

18、紅素膽綠素膽紅素球蛋白NADPH+H+膽紅素清蛋白復合物血液膽紅素Y,Z蛋白膽紅素-Y,Z蛋白葡萄糖醛酸膽紅素酯膽素原膽素排泄葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素膽素原尿膽素FeNADPH+H+COO2單核-巨噬細胞系統(tǒng)UDPGA肝葡萄糖醛酸膽素原腸肝循環(huán)腸管滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)四、血清膽紅素與黃疸四、血清膽紅素與黃疸正常成人血清膽紅素為1.717.1mol/L游離膽紅素 占80%結(jié)合膽紅素 占20%高膽紅素血癥(黃疸)隱性黃疸:17.1 34.2mol/L, 肉眼難于覺察 顯性黃疸: 34.2mol/L (2mg/dl)根據(jù)發(fā)病機制黃疸可分三類黃疸時鞏膜、上腭和皮膚染黃12331游離膽紅素與結(jié)合膽紅素的區(qū)別游離膽紅

19、素與結(jié)合膽紅素的區(qū)別游離膽紅素游離膽紅素 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素水中溶解度水中溶解度 小小 大大與葡萄醛酸結(jié)合與葡萄醛酸結(jié)合 未結(jié)合未結(jié)合 結(jié)合結(jié)合經(jīng)腎隨尿排出經(jīng)腎隨尿排出 不能不能 能能通透細胞膜對腦的毒性作用通透細胞膜對腦的毒性作用 大大 無無 與重氮試劑反應與重氮試劑反應 慢或間接反應慢或間接反應 迅速、直接反應迅速、直接反應 直接膽紅素、直接膽紅素、肝膽紅素肝膽紅素別名別名間接膽紅素、間接膽紅素、血膽紅素血膽紅素各種黃疸時血、尿、糞的改變血清膽紅素 總量 結(jié)合膽紅素 游離膽紅素尿三膽 尿膽紅素 尿膽素原 尿膽素 糞便顏色 指指 標標 正正 常常 溶血性溶血性 肝細胞性肝細胞性 阻塞性阻塞性各種黃疸時血、尿、糞的改變血清膽紅素 總量 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 結(jié)合膽紅素 00.8mg/dl 游離膽紅素1mg/dl 尿三膽 尿膽紅素 + + 尿膽素原 少量 不定 尿膽素 少量 不定 糞便顏色 正常 深 變淺或正常 陶土色 完全阻塞時指指 標標 正正 常常 溶血性溶血性 肝細胞性肝細胞性 阻塞性阻塞性非營養(yǎng)物質(zhì) 既不能構(gòu)成組織細胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能徹底氧化供能的物質(zhì)滅活（活性降低或失活）解毒（大部分）（小部分致毒或致癌）增加水溶性易于排出內(nèi)源：體