第19章-肝的生物化學(xué)

1、第十九章 肝的生物化學(xué)Biochemistry in liver第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用第三節(jié) 膽汁與膽汁酸鹽第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用Function of Liver in Material Metabolism一、肝在糖代謝中的作用一、肝在糖代謝中的作用(略)二、肝在脂類代謝中的作用二、肝在脂類代謝中的作用(略)三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用(略)肝功能受損A/G下降甚至倒置(正常值:1.52.5)血氨,假神經(jīng)遞質(zhì) 膽汁酸鹽有助于脂溶性膽汁酸鹽有助于脂溶性Vi

2、t的的吸收吸收 儲(chǔ)存儲(chǔ)存維生素維生素(A,K,D,B12) 參與運(yùn)輸參與運(yùn)輸(如如VitA經(jīng)視黃酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸經(jīng)視黃酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸) 參與維生素的參與維生素的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化四、肝在維生素代謝中的作用四、肝在維生素代謝中的作用-胡蘿卜素Vit AVit D325-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVit B1TPP五、肝在激素代謝中的作用五、肝在激素代謝中的作用可滅活多種激素 類固醇激素在肝內(nèi)與葡萄醛酸或活性硫酸等結(jié)合,喪失活性(轉(zhuǎn)化) 水溶性激素發(fā)揮作用后通過(guò)肝內(nèi)吞入肝肝功能嚴(yán)重?fù)p害激素滅活功能 男性乳房女性化男性乳房女性化 蜘蛛痣蜘蛛痣 肝手掌肝手掌 水鈉潴留水鈉

3、潴留雌激素對(duì)小血管的擴(kuò)張、血管變脆蜘蛛痣肝掌第二節(jié)第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用 機(jī)體將機(jī)體將非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)經(jīng)氧化、還原、氧化、還原、水解或結(jié)合水解或結(jié)合等等代謝轉(zhuǎn)化代謝轉(zhuǎn)化，使其極性，使其極性(或水或水溶性溶性)增加，易于隨尿或膽汁排出。增加，易于隨尿或膽汁排出。 這種化學(xué)處理過(guò)程稱為這種化學(xué)處理過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化作生物轉(zhuǎn)化作用用 (Biotransformation)一、生物轉(zhuǎn)化的概念非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 既不能構(gòu)成組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能徹底氧化供能的物質(zhì)滅活（活性降低或失活）解毒（大部分）（小部分致毒或致癌）增加水溶性易于排出內(nèi)源：體內(nèi)代謝產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)外源：外界進(jìn)入人

4、體的各種異物 包括：生理意義：（一）第一相反應(yīng)（一）第一相反應(yīng)（脂相內(nèi)）（脂相內(nèi)）氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)水解反應(yīng)二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)主要類型二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)主要類型 （二）第二相反應(yīng)（二）第二相反應(yīng)（脂相（脂相水相）水相）結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)(一一) 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)-最常見(jiàn)最常見(jiàn)1. 微粒體依賴P450的加單氧酶系 又稱又稱混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系RH+O2 +NADPH+H+ROH+NADP+H2ONH2苯胺NHOH苯胲OHNH2對(duì)氨基苯酚羥化的二重性: 解毒與致癌酶重排RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O22. 線粒體單胺氧化酶(M

5、AO)系存在于肝細(xì)胞線粒體中,屬黃素蛋白酶3. 醇脫氫酶系與醛脫氫酶系CH3CH2OH CH3CHO 醇脫氫酶醇脫氫酶NAD+NADH+H+醛脫氫酶醛脫氫酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝細(xì)胞胞液及微粒體中可誘導(dǎo)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(50%100%)東方人基因型：正常純合子:無(wú)活性純合子:雜合子(45:10:45)(二二) 還原反應(yīng)還原反應(yīng)參與還原反應(yīng)的酶主要有:硝基還原酶偶氮還原酶還原還原硝基還原酶硝基還原酶 氯霉素氯霉素還原產(chǎn)物酶存在于 肝微粒體中酯解H2O(三三) 水解反應(yīng)水解反應(yīng)乙酰水楊酸COOHOCOCH3羥基水楊酸COOHOHOHCOOHOH水楊酸酯酶、酰胺酶、

6、糖苷酶分布于胞液和微粒體結(jié)合反應(yīng) 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng) 硫酸結(jié)合反應(yīng) 酰基化反應(yīng) GSH結(jié)合反應(yīng)(略) 甘氨酸結(jié)合反應(yīng)(略) 甲基化反應(yīng)(略)(四四) 第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)-結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的極性基團(tuán)能與某些基團(tuán)結(jié)合，使其生物活性、分子大小、溶解度等發(fā)生改變。葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)OHCOOH1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最普遍UDPGAUDP肝微粒體肝微粒體苯甲酸苯酚苯-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型)OCOOHCOOOCOOHPAPS3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸PAP2. 硫酸結(jié)合反應(yīng)OHO3SOOHO硫酸轉(zhuǎn)移酶雌酮雌酮硫酸酯CH3COCOA

7、NH2SNH2OO乙酰轉(zhuǎn)移酶COASH3. ?；磻?yīng)氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH-CCH3SNH2OOO溶解度反而應(yīng)伴服小蘇打三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素年齡年齡性別性別疾病疾病誘導(dǎo)物誘導(dǎo)物抑制物抑制物反應(yīng)類型的多樣性解毒與致毒的兩重性四、生物轉(zhuǎn)化作用的特點(diǎn)四、生物轉(zhuǎn)化作用的特點(diǎn) 轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)第一相反應(yīng)第一相反應(yīng)第三節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids一、膽汁(bile)成分成分: : 肝細(xì)胞分泌的液體，含有肝細(xì)胞分泌的液體，含有膽汁酸鹽膽汁酸鹽、膽色素、膽固醇、卵磷脂、膽色素、膽

8、固醇、卵磷脂 ( (占占固體成分固體成分50%50%70%) ; 70%) ; 粘蛋白、酶、尿素和無(wú)機(jī)鹽等粘蛋白、酶、尿素和無(wú)機(jī)鹽等。分類:肝膽汁:清澈透明,呈金黃色或橘黃色 膽囊膽汁:經(jīng)濃縮到10%20%,加入粘液等功能: :分泌液: :膽汁酸鹽與脂類消化有關(guān)排泄液: :將某些代謝產(chǎn)物輸送到腸道排出（一）膽汁酸的分類（一）膽汁酸的分類二、膽汁酸的代謝初級(jí)膽汁酸(primary bile acid )：肝細(xì)胞以膽固醇為原料，合成的膽汁酸次級(jí)膽汁酸(secondary bile acid)：初級(jí)膽汁酸在腸道中受腸菌作用生成的膽汁酸游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸：與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合膽汁酸鹽名稱由來(lái)所有膽汁

9、酸都以鈉鹽或鉀鹽存在之故游離膽汁酸游離膽汁酸free bile acid結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸conjugated bile acid初級(jí)初級(jí)膽汁膽汁酸酸膽酸膽酸甘氨甘氨膽酸膽酸?；桥；悄懰崮懰狴Z脫氧膽酸鵝脫氧膽酸甘氨甘氨鵝脫氧鵝脫氧膽酸膽酸?；桥；蛆Z脫氧鵝脫氧膽酸膽酸次級(jí)次級(jí)膽汁膽汁酸酸脫氧膽酸脫氧膽酸甘氨甘氨脫氧脫氧膽酸膽酸?；桥；敲撗趺撗跄懰崮懰崾懰崾懰岣拾备拾笔懰崾懰崤；桥；鞘懰崾懰崮懼岬姆诸惸懼岬姆诸?. 初級(jí)膽汁酸的合成-清除膽固醇的主要方式合成原料：膽固醇合成部位：肝細(xì)胞微粒體、胞液關(guān)鍵酶：膽固醇7-羥化酶(二二)、初級(jí)膽汁酸的代謝、初級(jí)膽汁酸的代謝初級(jí)膽汁酸的具體

10、生成過(guò)程( (了解) )CH3CH3CH3OHCH3CH37羥化酶O膽固醇(限速步驟)7羥膽固醇7羥4膽固烯3酮3羥脫氫雙鍵轉(zhuǎn)位CH3CH3OHCH3CH3CH3OH73CH3CH3OCH3CH3CH3OH37膽固醇7羥膽固醇7羥4膽固烯3酮3,7,12三羥5膽烷酸膽酰CoA膽酸7，12二羥4膽固烯3酮鵝脫氧膽酰CoA鵝脫氧膽酸3,7二羥5膽烷酸游離型初級(jí)膽汁酸的合成1. 7-羥化酶(限速酶)受腸道回收膽汁酸含量的反饋調(diào)節(jié)初級(jí)膽汁酸合成的調(diào)節(jié)膽汁酸回收, 其生物合成膽汁酸回收, 其生物合成3. 糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素可使7-羥化酶2. 高膽固醇飲食抑制HMGCoA還原酶， 增加7-羥化酶基因的表

11、達(dá)4. 甲狀腺素使7-羥化酶合成，導(dǎo)致血 漿膽固醇HOOHOH7123H CONHCH2COOHHOOHOH7123H CONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123H CO-SCoA甘氨酸CoASH?；撬酑oASH初級(jí)結(jié)合型膽汁酸的生成甘氨膽酸?；悄懰崮戸］o酶AHOOH73H CO-SCoAHOOH73H CONHCH2COOHHOOH73H CONHCH2CH2SO3H甘氨酸CoASH?；撬酑oASH初級(jí)結(jié)合型膽汁酸的生成甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸鵝脫氧膽酰輔酶A初級(jí)結(jié)合型膽汁酸2. 次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)隨膽汁入腸, 腸菌作用水解?；?酸甘氨酸初級(jí)游離型

12、膽汁酸次級(jí)游離型膽汁酸7羥基腸菌作用(脫氧膽酸與石膽酸)HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脫氧膽酸石膽酸(95% 97%)膽固醇結(jié)合膽汁酸(門靜脈)被動(dòng)吸收主動(dòng)吸收水解脫羥排泄膽汁酸的腸肝循環(huán)(0.40.6g/d)(合成0.40.6g/d)3%5%生理意義膽汁酸可反復(fù)利用每日需1232g代謝池35g/d(膽道)1. 促進(jìn)脂類的消化吸收(三三) 膽汁酸的功能膽汁酸的功能2. 抑制膽汁中膽固醇的析出抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁酸有親水基團(tuán): 羥基,羧基,磺?；懼嵊惺杷鶊F(tuán): 烴核,甲基因此可降低脂和水相之間的表面張力 可助于脂類的消化, 吸收和維持膽汁中膽固醇的溶解 膽汁中膽汁酸鹽和磷

13、脂酰膽堿, 可防止膽固醇結(jié)晶沉淀形成結(jié)石甘氨膽酸的構(gòu)象式第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice 膽色素(bile pigment)是鐵卟啉類化合物在體內(nèi)分解代謝產(chǎn)物的總稱. 概念膽紅素膽紅素(主要主要) 膽綠素膽綠素膽素原膽素原Hb(70%以上)鐵卟啉酶類膽素膽素一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)血紅素血紅素膽綠素膽綠素珠蛋白珠蛋白膽紅素膽紅素( (醇式醇式) )血紅蛋白血紅蛋白O2血紅素加氧酶NADPH+H+膽紅素(酮式)COFe微粒體膽綠素還原酶NADPH+H+胞液?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(脾和肝星形細(xì)胞)CH2CH2HO

14、OCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH膽紅素( (醇式) )膽紅素( (酮式) )M：-CH2V：-CH=CH2膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素是非極性的脂溶性物質(zhì)，在血液中以膽紅素-清蛋白(未結(jié)合膽紅素)形式運(yùn)輸意義：增加膽紅素的水溶性，利于運(yùn)輸限制膽紅素自由透過(guò)生物膜，避免其對(duì)細(xì)胞的毒性(如膽紅素腦病或核黃疸)清蛋白分子有膽紅素高和低親和力部位 每升血漿的清蛋白結(jié)合342427.5mol 而血漿膽紅素濃度1.717.1mol/L(0.11mg/dl)正常人尿中無(wú)未結(jié)合膽紅素,

15、 Why?說(shuō)明什么?新進(jìn)展膽紅素作用膽紅素作用對(duì)人體對(duì)人體有害有害作用作用(如損害腦細(xì)胞如損害腦細(xì)胞)對(duì)人體對(duì)人體有益有益作用作用(體內(nèi)強(qiáng)有力的體內(nèi)強(qiáng)有力的抗氧化劑抗氧化劑) 膽紅素及其與清蛋白形成的復(fù)合物可有效清除超氧化物和過(guò)氧化物自由基 誘導(dǎo)血紅素加氧酶合成，在氧化應(yīng)激過(guò)程中起重要的保護(hù)作用二、膽紅素的運(yùn)輸二、膽紅素的運(yùn)輸血漿血漿 膽紅素膽紅素-清蛋白清蛋白 競(jìng)爭(zhēng)性有競(jìng)爭(zhēng)性有機(jī)陰離子機(jī)陰離子清蛋白清蛋白膽紅素膽紅素脂性膜脂性膜細(xì)胞細(xì)胞膽紅素膽紅素-脂類脂類膽紅素膽紅素血漿膽紅素-清蛋白的濃度變化關(guān)系(一一) 肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取未結(jié)合膽紅素清蛋白膽紅素胞膜特異受體攝取Y

16、蛋白或Z蛋白復(fù)合物肝血竇（配體蛋白）三、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變?nèi)?、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)(受苯巴比妥誘導(dǎo)) Y蛋白也能誘導(dǎo)生成(二二) 膽紅素在肝細(xì)胞中的結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞中的結(jié)合膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白運(yùn)至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后進(jìn)入本階段2UDPGAUDPGT2UDP膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素了解苯巴比妥治療 新生兒黃疸機(jī)制UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHM：-CH2V：-CH=CH2HHHCH2CH2CONCHONCH2N HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHO

17、HOOHOHHOOCOHO膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素(三三) 肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄肝細(xì)胞中結(jié)合膽紅素毛細(xì)膽管逆濃度梯度的 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理仍不清楚苯巴比妥也可誘導(dǎo)此過(guò)程尿膽素原中膽素原糞膽素原（四）腸道細(xì)菌對(duì)膽紅素的降解葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H腸道細(xì)菌+8H-2H-2H-2H尿膽素中膽素糞膽素膽素(黃褐色)膽素原膽素原( (無(wú)色無(wú)色):):中膽素原、尿膽素原、糞膽素原中膽素原、尿膽素原、糞膽素原10% 20%膽素原門靜脈重新吸收膽素原膽素排泄80%90%生理意義膽素原可大部排出膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)體循環(huán)每天排0.54mg原型血紅蛋白血

18、紅素膽綠素膽紅素球蛋白NADPH+H+膽紅素清蛋白復(fù)合物血液膽紅素Y,Z蛋白膽紅素-Y,Z蛋白葡萄糖醛酸膽紅素酯膽素原膽素排泄葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素膽素原尿膽素FeNADPH+H+COO2單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)UDPGA肝葡萄糖醛酸膽素原腸肝循環(huán)腸管滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)四、血清膽紅素與黃疸四、血清膽紅素與黃疸正常成人血清膽紅素為1.717.1mol/L游離膽紅素 占80%結(jié)合膽紅素 占20%高膽紅素血癥(黃疸)隱性黃疸:17.1 34.2mol/L, 肉眼難于覺(jué)察 顯性黃疸: 34.2mol/L (2mg/dl)根據(jù)發(fā)病機(jī)制黃疸可分三類黃疸時(shí)鞏膜、上腭和皮膚染黃12331游離膽紅素與結(jié)合膽紅素的區(qū)別游離膽紅

19、素與結(jié)合膽紅素的區(qū)別游離膽紅素游離膽紅素 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素水中溶解度水中溶解度 小小 大大與葡萄醛酸結(jié)合與葡萄醛酸結(jié)合 未結(jié)合未結(jié)合 結(jié)合結(jié)合經(jīng)腎隨尿排出經(jīng)腎隨尿排出 不能不能 能能通透細(xì)胞膜對(duì)腦的毒性作用通透細(xì)胞膜對(duì)腦的毒性作用 大大 無(wú)無(wú) 與重氮試劑反應(yīng)與重氮試劑反應(yīng) 慢或間接反應(yīng)慢或間接反應(yīng) 迅速、直接反應(yīng)迅速、直接反應(yīng) 直接膽紅素、直接膽紅素、肝膽紅素肝膽紅素別名別名間接膽紅素、間接膽紅素、血膽紅素血膽紅素各種黃疸時(shí)血、尿、糞的改變血清膽紅素 總量 結(jié)合膽紅素 游離膽紅素尿三膽 尿膽紅素 尿膽素原 尿膽素 糞便顏色 指指 標(biāo)標(biāo) 正正 常常 溶血性溶血性 肝細(xì)胞性肝細(xì)胞性 阻塞性阻塞性各種黃疸時(shí)血、尿、糞的改變血清膽紅素 總量 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 結(jié)合膽紅素 00.8mg/dl 游離膽紅素1mg/dl 尿三膽 尿膽紅素 + + 尿膽素原 少量 不定 尿膽素 少量 不定 糞便顏色 正常 深 變淺或正常 陶土色 完全阻塞時(shí)指指 標(biāo)標(biāo) 正正 常常 溶血性溶血性 肝細(xì)胞性肝細(xì)胞性 阻塞性阻塞性非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 既不能構(gòu)成組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能徹底氧化供能的物質(zhì)滅活（活性降低或失活）解毒（大部分）（小部分致毒或致癌）增加水溶性易于排出內(nèi)源：體