藥物化學(xué)課件教學(xué)文案

1、藥物化學(xué)課件中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的生物合成 P58與受體結(jié)合與受體結(jié)合降解降解乙酰膽堿的作用：乙酰膽堿的作用： 軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)質(zhì)。 問(wèn)題：乙酰膽堿的特點(diǎn)有哪些？問(wèn)題：乙酰膽堿的特點(diǎn)有哪些？ 作用迅猛，生理活性很高，專特性不作用迅猛，生理活性很高，專特性不強(qiáng)。強(qiáng)。 脂溶性不大，不易透過(guò)血腦屏障。脂溶性不大，不易透過(guò)血腦屏障。 極易被膽堿酯酶水解。極易被膽堿酯酶水解。 H3CON(CH3)3 ClO結(jié)構(gòu)

2、改造結(jié)構(gòu)改造 Ach結(jié)構(gòu)分析結(jié)構(gòu)分析:1、兼有乙酸酯和季銨結(jié)構(gòu)，親脂部分、兼有乙酸酯和季銨結(jié)構(gòu)，親脂部分小，易水合而溶于水，易水解。小，易水合而溶于水，易水解。2、酶（乙酰膽堿酯酶，、酶（乙酰膽堿酯酶，AchE）的催化）的催化而水解。而水解。H3CON(CH3)3 ClO提高穩(wěn)定性提高穩(wěn)定性:1、在酯的近旁引入、在酯的近旁引入甲基甲基，增加空間位阻。，增加空間位阻。2、以、以氨甲酸酯氨甲酸酯代替乙酸酯，通過(guò)氨基供代替乙酸酯，通過(guò)氨基供e效應(yīng)使酯羰基極性降低，以延緩水解。效應(yīng)使酯羰基極性降低，以延緩水解。 Ex: 氯貝膽堿。氯貝膽堿。P59N+CH3H3CCH3CH2CH2OCOCH3膽 堿 酯

3、 酶N+CH3H3CCH3CH2CH2OH膽 堿+ CH3COOH一、擬膽堿藥一、擬膽堿藥(一一) 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑(二二) 膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑1、可逆性膽堿酯酶抑制劑、可逆性膽堿酯酶抑制劑2、不可逆性膽堿酯酶抑制劑、不可逆性膽堿酯酶抑制劑 附附膽堿酯酶重活化劑膽堿酯酶重活化劑二、抗膽堿藥二、抗膽堿藥(一一) M-受體拮抗劑受體拮抗劑(二二) N2-受體拮抗劑受體拮抗劑第一節(jié)第一節(jié) 擬擬 膽膽 堿堿 藥藥 Cholinergic Drugs擬膽堿藥擬膽堿藥:一類具有與一類具有與 Ach相似作相似作 用的藥物用的藥物 。 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰

4、膽堿酯酶抑制劑氯化乙酰甲膽堿氯化乙酰甲膽堿H3CON(CH3)3 ClOCH3空間位阻效應(yīng)空間位阻效應(yīng)一、膽堿受體激動(dòng)劑一、膽堿受體激動(dòng)劑氯化氨甲酰膽堿氯化氨甲酰膽堿H2NON(CH3)3 ClOP-P-共軛效應(yīng)共軛效應(yīng)硝酸毛果蕓香堿硝酸毛果蕓香堿HNO3OOH5C2CH2H3CNN五元內(nèi)酯環(huán)五元內(nèi)酯環(huán)氯貝膽堿氯貝膽堿 Bethanechol Chloride 結(jié)構(gòu)和命名結(jié)構(gòu)和命名( ()- )- 氯化氯化N N，N N，N-N-三甲基三甲基-2-2-氨基甲氨基甲酰氧基酰氧基-1-1-丙胺丙胺NH3CH3CCH3OCH3NH2O+ Cl-結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)穩(wěn)定性穩(wěn)定性 :1、 P-共軛效應(yīng)。共軛

5、效應(yīng)。 2、-CH3空間位阻效應(yīng)?？臻g位阻效應(yīng)。 性性 狀狀: 極易溶于水；水溶液穩(wěn)定可高溫極易溶于水；水溶液穩(wěn)定可高溫消毒。消毒。 氯貝膽堿的合成氯貝膽堿的合成NH3CH3CCH3OCH3NH2O+ Cl-ClOHCOCl2ClOClONH3, C2H5OHClONH2ON(CH3)3NONHO+-Cl二、乙酰膽堿酯酶抑制劑二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 抑制抑制AChE Ach集聚集聚 Ach增增強(qiáng)、時(shí)間延長(zhǎng)（擬膽堿作用）強(qiáng)、時(shí)間延長(zhǎng)（擬膽堿作用） 可逆性膽堿酯酶抑制劑可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑可逆性膽堿酯酶抑制劑可逆性膽堿酯酶抑制劑NNCH3CH3CH3H3

6、CNHCOO1233a88a5 毒扁豆堿毒扁豆堿 (Physostigmine) 西非洲產(chǎn)毒扁豆中提取的一種生物堿西非洲產(chǎn)毒扁豆中提取的一種生物堿 。第一個(gè)用于臨床的抗第一個(gè)用于臨床的抗 AChE藥物藥物(依色林依色林 ) ，用于眼科治療青光眼用于眼科治療青光眼 ，因毒性大，因毒性大 ，已少用，已少用 。 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) 極易透過(guò)極易透過(guò)B-B-B。 作用廣泛，強(qiáng)烈且持久。作用廣泛，強(qiáng)烈且持久。 性質(zhì)不穩(wěn)定，毒性太大。性質(zhì)不穩(wěn)定，毒性太大。 只用于治療青光眼和中藥只用于治療青光眼和中藥麻醉的催醒。麻醉的催醒。 結(jié)構(gòu)分析結(jié)構(gòu)分析1、分子中主要為親脂性基團(tuán)，脂溶性較大，、分子中主要為親脂性基團(tuán)，

7、脂溶性較大，極極易透過(guò)易透過(guò)B-B-B。2、酯鍵酯鍵由氨基甲酸與酚形成，由氨基甲酸與酚形成，易水解易水解。水解后。水解后的氨基甲酸不穩(wěn)定，迅速分解成甲胺和的氨基甲酸不穩(wěn)定，迅速分解成甲胺和CO2。3、易被氧化易被氧化，發(fā)生自動(dòng)氧化的活性相當(dāng)于對(duì)氨，發(fā)生自動(dòng)氧化的活性相當(dāng)于對(duì)氨基酚。基酚。NNCH3CH3CH3H3CNHCOO1233a88a5毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)改造毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)改造 芳胺代替三環(huán)芳胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 引入季銨離子引入季銨離子 N,N-二甲基氨二甲基氨基甲酸酯基甲酸酯NCOH3CH3CN CH3.BrCH3CH3ONNCH3CH3CH3H3CNHCOO1233a88a5溴新斯的明溴新

8、斯的明溴新斯的明 Neostigmine BromideNCOH3CH3CN CH3.BrCH3CH3O化學(xué)名化學(xué)名: 溴化溴化-N，N，N-三甲基三甲基-3-(二甲二甲氨基氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯銨苯銨可逆性膽堿酯酶抑制劑可逆性膽堿酯酶抑制劑作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定。水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定。 不易透過(guò)不易透過(guò)B-B-B。 用于重癥肌無(wú)力的治療。用于重癥肌無(wú)力的治療。 溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成NONBr-+O溴新斯的明的合成路線溴新斯的明的合成路線NONBr-+ONONOHONH2(CH3)2SO4HONNaOHNaON(CH3)2NCOClBrCH3酶中毒酶中毒RO PO

9、EOREH+RO POXOR不可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑 DDVPDipterexH3COPH3COOCHOHCCl3H3COPH3COOO CH CCl2 敵敵畏敵敵畏 敵百蟲(chóng)敵百蟲(chóng)SarinTabunSomaH3CCHH3COpFOCH3H3CCH3CH3CCCH3OHPOFCH3POCNOC2H5NH3CH3C不可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑 沙林沙林 塔崩塔崩 梭曼梭曼附 膽堿酯酶重活化劑膽堿酯酶重活化劑 這是一些肟類衍生物，它具有親這是一些肟類衍生物，它具有親電的季銨基和親核的肟基，可以迅速電的季銨基和親核的肟基

10、，可以迅速地將中毒酶上的磷酰基解脫下來(lái)，恢地將中毒酶上的磷?；饷撓聛?lái)，恢復(fù)酶的活性。復(fù)酶的活性。NNH3COH解磷定解磷定第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿藥抗膽堿藥Anticholinergic Drug 乙酰膽堿的作用乙酰膽堿的作用 軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)。部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)。 膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑 治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮造成治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮造成的病理狀態(tài)。的病理狀態(tài)。藥物作用藥物作用 能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生擬膽堿作用，卻妨礙生擬膽堿作用，卻妨礙ch或或擬膽堿藥與膽堿受體的結(jié)合，擬膽堿

11、藥與膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗從而拮抗Ach或擬膽堿藥作用或擬膽堿藥作用的藥物。的藥物。一、茄科生物堿類一、茄科生物堿類M膽堿膽堿受體拮抗劑受體拮抗劑 來(lái)自茄科植物顛茄、茛來(lái)自茄科植物顛茄、茛菪、曼陀羅中的一類生物堿。菪、曼陀羅中的一類生物堿。 硫酸阿托品硫酸阿托品 -（羥甲基）苯乙酸（羥甲基）苯乙酸-8-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.1-3-辛酯硫酸鹽一水合物辛酯硫酸鹽一水合物NOOHO2H2SO4H2O12345678阿托品阿托品(atropine)天然存在于植物中為天然存在于植物中為左旋茛菪堿左旋茛菪堿，作，作用強(qiáng)，毒性大，在提取過(guò)程中受熱，即用強(qiáng)，毒性大，在提取過(guò)程中受熱，即轉(zhuǎn)為消旋體阿托品。

12、轉(zhuǎn)為消旋體阿托品。 理化性質(zhì)理化性質(zhì)1、酯鍵，堿性條件下易水解。、酯鍵，堿性條件下易水解。2、阿托品堿性較強(qiáng)，水溶液能使酚酞變紅。、阿托品堿性較強(qiáng)，水溶液能使酚酞變紅。3、 Vitali顯色反應(yīng)顯色反應(yīng)(莨菪酸特有反應(yīng)莨菪酸特有反應(yīng)) P66。4、與硫酸、重鉻酸鉀加熱，水解產(chǎn)物莨菪酸被氧、與硫酸、重鉻酸鉀加熱，水解產(chǎn)物莨菪酸被氧化成苯甲醛化成苯甲醛(苦杏仁異臭苦杏仁異臭) 。5、可與多數(shù)生物堿顯色、可與多數(shù)生物堿顯色 劑及沉淀劑反應(yīng)。劑及沉淀劑反應(yīng)。NOOHO2H2SO4H2O 作用作用 散瞳，平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟散瞳，平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛，有機(jī)磷中毒等。絞痛，有機(jī)磷中毒等。 Atropi

13、ne的結(jié)構(gòu)改造的結(jié)構(gòu)改造 結(jié)構(gòu)與中樞作用（成季銨鹽）結(jié)構(gòu)與中樞作用（成季銨鹽）二、合成二、合成M M膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林溴丙胺太林 Propantheline Bromide 是從是從Atropine結(jié)構(gòu)改造發(fā)展的抗膽堿結(jié)構(gòu)改造發(fā)展的抗膽堿藥之一。藥之一。OOONBr-+ 作用作用 較強(qiáng)的外周抗較強(qiáng)的外周抗M M膽堿作用，及弱膽堿作用，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。 對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性。對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性。M受體拮抗劑受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系1、R1、R2為較大的疏水性基團(tuán)，如環(huán)烴、雜環(huán)為較大的疏水性基團(tuán)，如環(huán)烴、雜環(huán)等。等。2、R3多為多為H、OH、CH

14、2OH等，與受體形成氫等，與受體形成氫鍵。鍵。3、多數(shù)、多數(shù)X為酯鍵，但不是必須。為酯鍵，但不是必須。4、N為季銨鹽或叔胺，與受體負(fù)離子部位結(jié)合為季銨鹽或叔胺，與受體負(fù)離子部位結(jié)合。5、n在在24之間，之間，n=2最佳。最佳。 N(CH2)nXCR2R1R3三三、N膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑 神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑（心血管藥物受體阻斷劑（心血管藥物）。）。 神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑（受體阻斷劑（肌肌松藥松藥）。）。 右旋氯筒箭毒堿右旋氯筒箭毒堿 生物堿類肌松藥生物堿類肌松藥 最早應(yīng)用于臨床的肌松藥是從南最早應(yīng)用于臨床的肌松藥是從南美洲產(chǎn)防己科植物中提出的有效成分美洲產(chǎn)防

15、己科植物中提出的有效成分右右旋氯化筒箭毒堿旋氯化筒箭毒堿，為箭毒，為箭毒 (Curare) 的主的主要成份。要成份。 1935年分離得到。年分離得到。右旋氯筒箭毒堿右旋氯筒箭毒堿(d-Trbocurarine chloride)NNOH3COHOCH3CH3H3CH3COOHOCH3HH2ClH H 5 5H H2 2O O結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ：雙季銨結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu) 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)：非去極化型肌松藥，作非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，注射液用于腹部外科手術(shù)用較強(qiáng)，注射液用于腹部外科手術(shù)，須做好急救準(zhǔn)備。，須做好急救準(zhǔn)備。 結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造 苯磺阿曲庫(kù)銨苯磺阿曲庫(kù)銨 Soft Drug 軟藥的優(yōu)點(diǎn)

16、軟藥的優(yōu)點(diǎn): 解決了神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中解決了神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的蓄積中毒的蓄積中毒 。 結(jié)構(gòu)改造方向結(jié)構(gòu)改造方向:1、分子中具有、分子中具有雙季銨結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)。2、雙季銨結(jié)構(gòu)中，兩個(gè)、雙季銨結(jié)構(gòu)中，兩個(gè) 季銨季銨N相隔相隔10-12原子。原子。3、季銨、季銨N的的 位引入吸位引入吸e基團(tuán)后，藥物代謝基團(tuán)后，藥物代謝產(chǎn)物無(wú)活性，避免了蓄積中毒。產(chǎn)物無(wú)活性，避免了蓄積中毒。碘化十甲季銨碘化十甲季銨(Decamethonium Iodide)NN2I14.5A氯化琥珀酰膽堿氯化琥珀酰膽堿(司可林司可林)(Scoline)NOONOO2Cl14.5A溴化六甲季銨溴化六甲季銨(Hexamethonium Bromide)NN2Br69 AN1-受體阻斷劑，治療高血壓。受體阻斷劑，治療高血壓。 溴己氨膽堿溴己氨膽堿(Hexacarbacholine bromide)NONNONOO 20 A2Br當(dāng)當(dāng)n12時(shí)，箭毒樣作用減弱。時(shí)，箭毒樣作用減弱。 泮庫(kù)溴胺泮庫(kù)溴胺(雙季松龍雙季松龍)(Pancuronium bromide)NO CO CH3NH3CO COCH3CH32Br 雙季銨結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu) 雄甾烷母核雄甾烷母核肌松作用強(qiáng)肌松作用強(qiáng) 與常用麻醉藥同用不會(huì)與常用麻醉藥同用不會(huì)發(fā)生沉淀發(fā)生沉淀課堂小結(jié)課堂