夏建川生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用

1、會計(jì)學(xué)1夏建川生物治療及在臨床腫瘤治療中的夏建川生物治療及在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用應(yīng)用肺癌肺癌 （病例二）（病例二）肺癌肺癌 （病例三）（病例三）腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞惡性增殖惡性增殖免疫逃逸免疫逃逸三、腫瘤的免疫基因治療三、腫瘤的免疫基因治療Immuno-gene therapy of cancer從廣義上講，根據(jù)免疫學(xué)的理論技術(shù)而建立的基因治從廣義上講，根據(jù)免疫學(xué)的理論技術(shù)而建立的基因治療方案，均屬免疫基因治療（療方案，均屬免疫基因治療（Immune gene therapy或或Immunogene therapy） 。I ：493項(xiàng)項(xiàng)I/II: 160項(xiàng)項(xiàng)II : 118項(xiàng)項(xiàng)II/III: 7項(xiàng)

2、項(xiàng)III: 19項(xiàng)項(xiàng)腫瘤的免疫腫瘤的免疫基因治療基因治療抗抗 原原 180 項(xiàng)項(xiàng)細(xì)胞因子細(xì)胞因子 247 項(xiàng)項(xiàng)500項(xiàng)項(xiàng)前列腺癌是一個比較理前列腺癌是一個比較理想的生物治療模型想的生物治療模型發(fā)病率高發(fā)病率高病情進(jìn)展病情進(jìn)展緩慢緩慢腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)抗原表達(dá)化療療效化療療效有限有限“非必需非必需”組織組織PSA、PAP等內(nèi)分泌治療無效的患者，此時腫瘤負(fù)荷較小，機(jī)體具有一定的抗腫瘤能力Nat Rev Immunol. 2010, 10: 580-593. 腫瘤侵潤性腫瘤侵潤性T T細(xì)胞受體免疫基因治療細(xì)胞受體免疫基因治療 免疫基因治療在的腫瘤臨床中的應(yīng)用免疫基因治療在的腫瘤臨床中的應(yīng)用Sc

3、ience. 2006 Oct 6;314(5796):126-9. Epub 2006 Aug 31 T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞成熟成熟DC細(xì)胞細(xì)胞DC細(xì)胞刺激的自體細(xì)胞刺激的自體T淋巴細(xì)胞（淋巴細(xì)胞（DC-T）腫瘤抗原腫瘤抗原共培養(yǎng)共培養(yǎng)負(fù)載腫瘤抗原的負(fù)載腫瘤抗原的AAV感染感染一些抗原與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)一些抗原與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)1. Viral antigens:Primary hepatic carcinoma: Hepatitis B virus, Hepatitis C virusCervical cancer :Human papillomavirus: E6, E7.2.

4、Self-antigens:Lung cancer: k19, Her-2/neu, etc.Primary hepatic carcinoma: -FP.Breast cancer: Her-2/neu, BA46, etc.Prostate cancer: PSA, PSMA腫瘤患者外周血（腫瘤患者外周血（80-100ml）患者（一個月2次）特異性殺傷腫瘤細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移DCT 細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療用負(fù)載前列腺癌細(xì)胞高表達(dá)抗原用負(fù)載前列腺癌細(xì)胞高表達(dá)抗原PSA和和PSMA負(fù)載自體負(fù)載自體DC刺激的自刺激的自體體T淋巴細(xì)胞對前列腺癌患者治療后

5、，外周血中淋巴細(xì)胞對前列腺癌患者治療后，外周血中PSA水平明顯下降水平明顯下降PSA: 1376 ng/mlPSA 561 ng/ml三、如何制定出適合病人的個體化體細(xì)胞免疫治療方案。惡性腫瘤惡性腫瘤手術(shù)治療手術(shù)治療放化療敏感（常規(guī)放化療）放化療敏感（常規(guī)放化療）疾病穩(wěn)定期疾病穩(wěn)定期 ?？浦委煂？浦委?不能手術(shù)（不能手術(shù)（期，期，期）復(fù)發(fā)者期）復(fù)發(fā)者 可手術(shù)可手術(shù) 放化療不敏感放化療不敏感 細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療 化療敏感化療敏感 化療后化療后 細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療聯(lián)合?？浦委熉?lián)合專科治療（靶向治療）（靶向治療）細(xì)胞免疫治療聯(lián)合內(nèi)分泌或靶向治療細(xì)胞免疫治療聯(lián)合內(nèi)分泌或靶向治療 細(xì)胞免疫治

6、療細(xì)胞免疫治療（微創(chuàng)介入）（微創(chuàng)介入）（卵巢癌，乳腺癌，小細(xì)胞肺癌等）（卵巢癌，乳腺癌，小細(xì)胞肺癌等）放化療間隙聯(lián)合細(xì)胞免疫治療（腎癌，前列腺癌，黑色素瘤等）（腎癌，前列腺癌，黑色素瘤等） （乳腺癌，卵巢癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞（乳腺癌，卵巢癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌等）肺癌等）化療不敏感化療不敏感 （原發(fā)性肝癌，腎癌，前列腺癌等）（原發(fā)性肝癌，腎癌，前列腺癌等）疾病穩(wěn)定期疾病穩(wěn)定期 抽血30ml第1天先抽血30ml進(jìn)行下個療程治療；同時進(jìn)行第3次CIK回輸?shù)?次CIK回輸?shù)?次CIK回輸?shù)?天第8天第12天第14天第16天開始下一個療程的治療化療前1天抽血，免疫細(xì)胞分離培養(yǎng)第一周第二周7天

7、開始化療第2次開始化療回輸CIK、NK、D-CIK等細(xì)胞化療前1天抽血，免疫細(xì)胞分離培養(yǎng)放療前抽靜脈血放療前抽靜脈血50ml，上午上午放療放療放療放療放療放療上午放療后，下午回輸免疫細(xì)胞上午放療后，下午回輸免疫細(xì)胞第第2天天周二周二第第3天天周三周三第第1天天周一周一第第4天天周四周四第第6天天周六周六第第7天天周日周日第第5天，天，周五下午回輸培養(yǎng)的周五下午回輸培養(yǎng)的CIK、NK、D-CIK等細(xì)胞等細(xì)胞休息休息休息休息第一周第一周NKNK第二周第二周D-CIK第三周第三周NK第四周第四周D-CIK抽血抽血30ml回輸?shù)谌芑剌數(shù)谌躈K抽血抽血50ml抽血抽血30ml，回輸?shù)谝恢?，回輸?shù)谝恢?/p>

8、NK抽血抽血50ml，回書第二周，回書第二周D-CIK第五周第五周第六周第六周回輸?shù)谒闹芑剌數(shù)谒闹蹹-CIKThreshold for tumor regressionImmunestimulation/inflammationSpontaneous release of immune modulatorsby tumor cellsSpontaneous regression/response totherapyTumor progressionAntigen-specific Immunization，生物靶向藥物 （抗腫瘤抗體和小分子化合物）Non-specific immune sti

9、mulationNK cells，CIK cells，D-CIK,IL-2.IFN-Threshold for tumor regressionImmunestimulation/inflammationSpontaneous release of immune modulatorsby tumor cellsSpontaneous regression/response totherapyTumor progressionAntigen-specific Immunization，生物靶向藥物 （C225, Iressa）Non-specific immune stimulationNK c

10、ells，CIK cellsIL-2. IFN-惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的示意圖惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的示意圖體細(xì)胞治療在臨床腫瘤治療中的作用體細(xì)胞治療在臨床腫瘤治療中的作用Chester Southam: 在五十年代首次給志愿者注射活的癌細(xì)胞在五十年代首次給志愿者注射活的癌細(xì)胞結(jié)果結(jié)果:注射的癌細(xì)胞在注射的癌細(xì)胞在健康人健康人體內(nèi)不生長體內(nèi)不生長.注射的癌細(xì)胞在注射的癌細(xì)胞在癌癥病人癌癥病人體內(nèi)可長成大腫瘤。體內(nèi)可長成大腫瘤。結(jié)論：結(jié)論：癌癥病人體內(nèi)失去健康人所具有廣譜抗癌活性。癌癥病人體內(nèi)失去健康人所具有廣譜抗癌活性。研究項(xiàng)目受到倫理學(xué)及法律的極大挑戰(zhàn)。研究項(xiàng)目受到倫理學(xué)及法律的極大挑戰(zhàn)。研究結(jié)果為抗癌

11、界帶來極大提示，研究結(jié)果為抗癌界帶來極大提示，1968年被推選成全美抗癌學(xué)會主席。年被推選成全美抗癌學(xué)會主席。Science，1957年年 一月一月 125: 158-160 首次證明人體內(nèi)天然抗癌活性的存在首次證明人體內(nèi)天然抗癌活性的存在非粒細(xì)胞非粒細(xì)胞單核細(xì)胞單核細(xì)胞粒細(xì)胞粒細(xì)胞血漿血漿紅細(xì)胞紅細(xì)胞人體白細(xì)胞分離人體白細(xì)胞分離離心離心人體粒細(xì)胞抗腫瘤的研究人體粒細(xì)胞抗腫瘤的研究中性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞人體內(nèi)白細(xì)胞分類粒粒細(xì)細(xì)胞胞非非粒粒細(xì)細(xì)胞胞接觸病原接觸病原自然免疫自然免疫:自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性中性粒細(xì)胞粒細(xì)胞補(bǔ)

12、體補(bǔ)體(需要幾小時或幾天需要幾小時或幾天)獲得免疫獲得免疫：B 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 (抗體抗體)T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞(需要幾星期需要幾星期)免疫系統(tǒng)的兩大分支免疫系統(tǒng)的兩大分支12.525.037.550.075.062.587.5100.00正常小鼠正常小鼠五十歲以上五十歲以上的癌癥病人的癌癥病人抗癌小鼠抗癌小鼠五十歲以上的五十歲以上的正常人正常人年青人年青人人體人體T T淋巴細(xì)胞的體外殺癌活性淋巴細(xì)胞的體外殺癌活性 ( (明標(biāo)實(shí)驗(yàn)法）明標(biāo)實(shí)驗(yàn)法）對對人人宮宮頸頸癌癌細(xì)細(xì)胞胞(Hela)殺殺傷傷率率（%）020406080100天然抗癌活性在不同人群中不同分布（雙盲試驗(yàn)法）天然抗癌活性在不同人

13、群中不同分布（雙盲試驗(yàn)法）癌癌細(xì)細(xì)胞胞殺殺傷傷活活性性（%）健健康康人人小小于于50歲歲健健康康人人大大于于50歲歲癌癌癥癥病病人人大大于于50歲歲健健康康狗狗人體抗癌活性穩(wěn)定性及相關(guān)因素的影響人體抗癌活性穩(wěn)定性及相關(guān)因素的影響100806040200246810121416周數(shù)周數(shù)急性精神壓力急性精神壓力三天恢復(fù)三天恢復(fù)癌細(xì)胞殺傷率(%）100806040200246810121416周數(shù)周數(shù)慢性精神壓力慢性精神壓力三個月恢復(fù)三個月恢復(fù)人體抗癌活性穩(wěn)定性及相關(guān)因素的影響人體抗癌活性穩(wěn)定性及相關(guān)因素的影響癌細(xì)胞殺傷率(%）人類接觸致癌物是不可避免的，不過多少而已。人類接觸致癌物是不可避免的，不

14、過多少而已。人體內(nèi)癌細(xì)胞產(chǎn)生也是每天都有的人體內(nèi)癌細(xì)胞產(chǎn)生也是每天都有的，不過多少而已。不過多少而已。但為什么大多數(shù)人不得癌癥呢但為什么大多數(shù)人不得癌癥呢?癌細(xì)胞產(chǎn)生癌細(xì)胞產(chǎn)生癌細(xì)胞清除癌細(xì)胞清除人體內(nèi)癌細(xì)胞清除力:體液免疫（抗體，蛋白質(zhì)）細(xì)胞免疫（白血球）粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞T淋巴細(xì)胞人類癌細(xì)胞清除力是與生具來的人與人之間有差別不同人對不同癌有差別年齡不同有差別身體狀況不同有差別不同季節(jié)有差別Apheresis/Elutra生物治療研究室生物治療研究中心臨床用細(xì)胞制備室（臨床用細(xì)胞制備室（GMP）臨床生物治療病區(qū)臨床生物治療病區(qū)生物治療新項(xiàng)目研發(fā)室生物治療新項(xiàng)目研發(fā)室中國華南生物治療基地努力使臨床、教學(xué)和科研更上一個新臺階努力使臨床、教學(xué)和科研更上一個新臺階加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)建設(shè)加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)建設(shè)夏建川主編科學(xué)出版社2011年8月出版ISBN - 腫瘤生物治療基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用抽血30ml第1天先抽血30