痛風診療規(guī)范2020

1、痛風診療規(guī)范（2020完整版）痛風是一種單鈉尿酸鹽（MSU）沉積在關節(jié)所致的晶體相關性關節(jié)病，其與喋吟代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬代謝性風濕病的范疇。除關節(jié)損害，痛風患者還可伴發(fā)腎臟病變及其他代謝綜合征的表現(xiàn)，如高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病等。痛風屬于全球性疾病，不同國家、地區(qū)的患病率有所差異。歐洲的患病率為0.9%2.5%,美國的患病率也逐年增長，從1988-1994年的2.64%升至2007-2010年的3.76%o我國尚缺乏全國范圍的流行病學調查資料，根據(jù)不同時期、不同地區(qū)報告，目前我國痛風的患病率為1%3%,并呈逐年上升趨勢。男性多見，女性大多出現(xiàn)在絕經(jīng)期

2、后，國家風濕病數(shù)據(jù)中心（CRDC）網(wǎng)絡注冊及隨訪研究的階段數(shù)據(jù)顯示，男：女為15:1,平均年齡48.28歲，近年來逐步趨于年輕化。50%以上的痛風患者伴有超重或肥胖。我國痛風雖然并不少見，但其規(guī)范化診療的普及依然欠缺。中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會痛風專業(yè)委員會在借鑒國內外診治經(jīng)驗和指南的基礎上，制定了本診療規(guī)范，旨在規(guī)范痛風的診斷方法、治療時機及治療方案，以減少誤診和漏診，對患者的短期與長期治療給予建議，以減少不可逆損傷的發(fā)生，改善預后。一、臨床表現(xiàn)（一）病程傳統(tǒng)的痛風自然病程分為無癥狀高尿酸血癥期、急性發(fā)作期、發(fā)作間歇期和慢性痛風石病變期。在2018版歐洲抗風濕病聯(lián)盟更新的痛風診斷循證專家

3、建議中，將痛風的病程分為臨床前期（無癥狀高尿酸血癥及無癥狀MSU晶體沉積）和痛風期（即臨床期，分為痛風性關節(jié)炎發(fā)作期及發(fā)作間期、慢性痛風性關節(jié)炎期）。1 .急性發(fā)作期：典型痛風發(fā)作常于夜間發(fā)作，起病急驟，疼痛進行性加劇，12h左右達高峰。疼痛呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受。受累關節(jié)及周圍軟組織紅腫，皮溫升高，觸痛明顯。癥狀多于數(shù)天或2周內自行緩解。多數(shù)患者發(fā)病前無先驅癥狀，部分患者發(fā)病前有疲乏、周身不適及關節(jié)局部刺痛等先兆。首次發(fā)作多為單關節(jié)受累，50%以上發(fā)生于第一跖趾關節(jié)。痛風好發(fā)于下肢，如足背、足跟、踝、膝關節(jié)，指、肘、腕關節(jié)也可受累。隨著病程進展，反復發(fā)作的患者受累關節(jié)逐漸增多，少

4、數(shù)可影響到舐骼關節(jié)、肩關節(jié)或脊柱關節(jié)，也可累及關節(jié)周圍滑囊、肌腱、腱鞘等部位，且發(fā)作的癥狀和體征漸趨不典型。部分嚴重的患者發(fā)作時可伴有全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、心悸等。發(fā)作前多有誘發(fā)因素，多為飲酒、高喋吟飲食、受冷和劇烈運動。2 .發(fā)作間歇期：急性關節(jié)炎發(fā)作緩解后一般無明顯后遺癥狀，偶有炎癥區(qū)皮膚色素沉著。二次發(fā)作的間隔時間無定論，多數(shù)患者在初次發(fā)作后12年內復發(fā)，隨著病情的進展，發(fā)作頻率逐漸增加，發(fā)作持續(xù)時間延長，無癥狀的間隙期縮短，甚至部分患者發(fā)作后癥狀不能完全緩解，關節(jié)腫痛持續(xù)存在。3 .慢性痛風石病變期：皮下痛風石和慢性痛風石關節(jié)炎是長期血尿酸顯著升高未受控制的結果，兩者經(jīng)常同時存

5、在。皮下痛風石常見的發(fā)生部位為耳廓、反復發(fā)作關節(jié)的周圍以及鷹嘴、跟腱、薇骨滑囊等處，外觀為皮下隆起的大小不一的黃白色贅生物，破潰后排出白色粉狀或糊狀物，不易愈合。慢性痛風石關節(jié)炎為關節(jié)內沉積大量MSU晶體導致痛風石形成，表現(xiàn)為持續(xù)關節(jié)腫痛、壓痛、畸形和功能障礙，其可造成關節(jié)骨質的破壞、關節(jié)周圍組織纖維化、繼發(fā)退行性變等。(二)并發(fā)癥和伴發(fā)疾病1.腎臟病變：痛風的發(fā)病過程中，尿酸鹽也可沉積在泌尿系統(tǒng)，導致急性或慢性尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結石。(1)急性尿酸鹽腎?。河捎谘湍蛑心蛩崴郊眲∩仙?，大量尿酸結晶沉積于腎小管、集合管等處，造成急性尿路梗阻。臨床表現(xiàn)為急性少尿、無尿，急性腎衰竭，尿中可見大

6、量尿酸結晶。這種情況在原發(fā)性痛風中少見，多見于由于惡性腫瘤及其放化療(即腫瘤溶解綜合征)等繼發(fā)原因引起。(2)慢性尿酸鹽腎?。阂步型达L性腎病，為持續(xù)高尿酸血癥時尿酸鈉結晶沉積在遠端集合管和腎間質，特別是腎髓質和乳頭區(qū)，從而激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，損傷內皮細胞，進而引起腎小球高壓力、慢性炎癥反應、間質纖維化等病理改變，導致慢性尿酸鹽腎病。臨床表現(xiàn)為由于尿濃縮功能下降導致夜尿增多，晚期因腎小球濾過功能下降出現(xiàn)腎功能不全的表現(xiàn)，如高血壓、水腫、貧血等。(3)尿酸性尿路結石：尿中尿酸濃度過飽和時在泌尿系統(tǒng)沉積并形成結石，有痛風病史的高尿酸血癥患者中腎結石發(fā)生率約為20%25%,可出現(xiàn)在痛

7、風關節(jié)炎之前。結石造成尿路梗阻時可引起腎絞痛、血尿和排尿困難，嚴重者繼發(fā)泌尿系感染、腎盂擴張積水等。2 .代謝綜合征：痛風患者往往伴有體內代謝異常，易并發(fā)肥胖癥、高血壓、高脂血癥、2型糖尿病等代謝綜合征的表現(xiàn)。3 .心血管疾?。和达L患者存在高尿酸血癥，其是心血管疾病的獨立危險因素，同時與許多傳統(tǒng)的心血管危險因素相互作用參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸。研究顯示，血尿酸水平每升高60師ol/L,女性心血管病病死率和缺血性心臟病病死率增加26%和30%,男性增加9%和17%。高尿酸血癥是女性全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素，高尿酸血癥對男性和女性冠心病的發(fā)生及預后影響不同，女性更大，可能與雌激素

8、水平有關。4 .神經(jīng)系統(tǒng)疾?。貉蛩崴胶蜕窠?jīng)系統(tǒng)疾病關系復雜，高尿酸血癥促進了缺血性卒中的發(fā)生，并與預后不良相關；但生理濃度的血尿酸水平對神經(jīng)系統(tǒng)同時有一定的保護作用，血尿酸水平過低則有可能增加神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的風險。二、輔助檢查1 .常規(guī)化驗包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、紅細胞沉降率、C反應蛋白和泌尿系超聲檢查等。痛風急性發(fā)作期多數(shù)患者有紅細胞沉降率和C反應蛋白增快。慢性尿酸鹽腎病時，尿常規(guī)可顯示低比重尿、小分子蛋白尿、白細胞尿、輕度血尿及管型尿。止匕外，應根據(jù)患者的器官受累情況進行其他相應的輔助檢查。2 .血尿酸測定：正常喋吟飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測，血尿酸420師ol/L

9、(7mg/dl)時，診斷高尿酸血癥。由于血尿酸受多種因素影響會有波動，應多次測定。3 .尿尿酸測定：測定前需嚴格低喋吟飲食5d后才能進行，24h尿尿酸排泄量600mg為尿酸生成過多型；600mg為尿尿酸排泄減少型；但不能除外兩種情況同時存在。在正常飲食情況下，24h尿尿酸排泄量以800mg進行區(qū)分。此項檢查目前不作為常規(guī)檢查。5 .HLA-B*5801基因檢測：與使用別喋醇產(chǎn)生嚴重不良反應，如Steven-Johnson或中毒性表皮壞死松解癥等重癥藥疹密切相關。我國大陸人群中HLA-B*5801基因陽性率為11.51%,以華南地區(qū)最高，可達20.19%o在有條件的地區(qū)應用別喋醇前應進行基因檢測

10、，以減少嚴重藥物不良反應的發(fā)生。6 .影像學：關節(jié)X線片可見由于MSU晶體沉積造成的關節(jié)軟骨下骨質破壞，表現(xiàn)為偏心性圓形或卵圓形囊性變，甚至呈蟲噬樣、穿鑿樣缺損，骨缺損邊緣可呈“懸掛邊緣征”。晚期可出現(xiàn)關節(jié)間隙明顯變窄甚至消失，形成纖維性強直，也可出現(xiàn)關節(jié)半脫位或脫位，甚至病理性骨折。(2)超聲對疑診痛風性關節(jié)炎或慢性痛風石關節(jié)炎患者的診斷更有意義。最重要的四種超聲征象是痛風石、聚集物(關節(jié)積液內聚集的點狀高回聲，后方不伴聲影，又稱為暴風雪征卜軟骨表面的雙軌征(doublecontour,DC)和骨侵蝕，其中雙軌征是尿酸沉積在關節(jié)內特異性很高的表現(xiàn)，其診斷痛風性關節(jié)炎的敏感性為78%,特異性9

11、7%0雙能CT(DECT):能特異性識別尿酸鹽結晶，診斷痛風的敏感性為84%(81%87%),特異性為93%(93%96%)。對早期或無痛風石的患者雙能CT的敏感性要低一些，同時也有假陽性的情況。7.關節(jié)腔穿刺/痛風石抽吸物MSU結晶檢查：偏振光顯微鏡下表現(xiàn)為220師強的負性雙折光的針狀或桿狀的MSU晶體。但即使是痛風發(fā)作期該檢查也有陰性。三、痛風分類標準痛風診斷廣泛認可的是美國風濕病學會1977年痛風分類標準和2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟共同制定的痛風分類標準（表1、2）。2018年歐洲抗風濕病聯(lián)盟推薦三步診斷痛風：第一步，尋找關節(jié)滑液或可疑痛風石抽吸物中的MSU晶體。如果第一

12、步不可行，第二步通過臨床診斷【建立在存在高尿酸血癥和痛風相關臨床特征的基礎上，滿足下列特征時考慮臨床診斷（高度懷疑但非特異性表現(xiàn)）：足部（特別是第一跖趾關節(jié)）或踝關節(jié)單關節(jié)受累，之前類似的急性關節(jié)炎發(fā)作史，快速開始的劇烈疼痛和腫脹（24h內達峰），皮膚發(fā)紅，男性并存在相關的心血管疾病和高尿酸血癥】。第三步，當痛風的臨床診斷不確定且不能證實晶體時，建議尋找MSU晶體沉積的影像學證據(jù)，特別是超聲或雙能CTo值得一提的是，美國風濕病學會1977年痛風分類標準和2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟共同制定的痛風分類標準，均將關節(jié)穿刺液鏡檢發(fā)現(xiàn)MSU作為診斷金標準。基于此，對疑診痛風的炎性關節(jié)炎患

13、者，均推薦在關節(jié)液或可疑痛風石抽吸物中尋找MSU結晶。需要強調的是,雖然高尿酸血癥是痛風的基礎，但并非高尿酸血癥的患者均會出現(xiàn)痛風，無關節(jié)炎癥狀的單純高尿酸血癥并不能診斷痛風。止匕外，痛風發(fā)作期間血尿酸有可能會正常，不能以此除外痛風的診斷。四、治療方案及原則（一）非藥物治療痛風非藥物治療的總體原則是生活方式的管理，首先是飲食控制、減少飲酒、運動、肥胖者減輕體重等；其次是控制痛風相關伴發(fā)病及危險因素，如高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙。飲食方面需限制高喋吟的動物性食品，如動物內臟、貝殼和沙丁魚等，減少中等喋吟食品的攝入。除了酒類，含有高果糖漿（High-fructosecornsyrup、簡

14、稱HFCS）的飲料也會導致血尿酸水平升高，應限制飲用。需強調的是，飲食控制不能代替降尿酸藥物治療。（二）藥物治療1.降尿酸治療的指證：目前國內一般推薦：痛風性關節(jié)炎發(fā)作）2次；或痛風性關節(jié)炎發(fā)作1次且同時合并以下任何一項：年齡v40歲、血尿酸480師ol/L（8mg/dl）、有痛風石或關節(jié)腔尿酸鹽沉積證據(jù)、尿酸性腎石癥或腎功能損害估算腎小球濾過率（eGFR）v90ml/min、高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿　⒀蓙y、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全，則立即開始藥物降尿酸治療。2019年美國風濕病學會會議上公布的痛風臨床實踐指南（草案）中，對藥物降尿酸治療的指證按照不同推薦強度給出了建議：（1）強烈

15、建議藥物治療：痛風出現(xiàn)影像破壞，頻繁發(fā)作（）2次/年），存在痛風石時；（2）建議藥物治療：既往曾發(fā)作1次以上，但屬于非頻繁發(fā)作（V2次/年）者；第一次發(fā)作但符合以下條件者：慢性腎臟病3期以上，血尿酸540師ol/L（9mg/dl）或存在泌尿系結石；（3）一般不建議藥物治療：不符合上述條件的第一次發(fā)作者；即使影像學（包括彩色超聲或雙能CT）提示存在MSU結晶沉積的無癥狀高尿酸血癥者。2 .降尿酸治療的時機：因血尿酸波動可導致痛風急性發(fā)作，大多數(shù)痛風指南均不建議在痛風急性發(fā)作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用。也有一些國外痛風指南提出，在足量抗炎、鎮(zhèn)痛藥應用下，允許在痛風急

16、性期進行降尿酸治療，但該建議的依據(jù)來自小樣本的隨機對照研究，推薦級別弱，尚未被國內外學者普遍接受。如果在穩(wěn)定的降尿酸治療過程中出現(xiàn)痛風急性發(fā)作，則無須停用降尿酸藥物，可同時進行抗炎、鎮(zhèn)痛治療。3 .降尿酸治療的目標和療程：痛風患者降尿酸治療目標為血尿酸V360醫(yī)mol/L,并長期維持；若患者已出現(xiàn)痛風石、慢性痛風性關節(jié)炎或痛風性關節(jié)炎頻繁發(fā)作，降尿酸治療目標為血尿酸v300師ol/L,直至痛風石完全溶解且關節(jié)炎頻繁發(fā)作癥狀改善，可將治療目標改為血尿酸v360醫(yī)mol/L,并長期維持。因人體中正常范圍的尿酸有其重要的生理功能，血尿酸過低可能增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風險。因此建

17、議，降尿酸治療時血尿酸不低于180師ol/Lo4 .降尿酸治療：降尿酸藥物的選擇需個體化。目前國內常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成(別喋醇和非布司他)和促進尿酸排泄(苯濱馬隆)兩類。別喋醇和非布司他均是通過抑制黃喋吟氧化酶活性，減少尿酸合成，從而降低血尿酸水平；而苯濱馬隆則通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白-1,抑制腎小管尿酸重吸收而促進尿酸排泄，降低血尿酸水平。(1)別喋醇：作為一線治療選擇。成人初始劑量50100mg/d,每4周左右監(jiān)測血尿酸水平1次，未達標患者每次可遞增50100mg,最大劑量600mg/d,分3次服用。腎功能不全患者需謹慎，起始劑量每日不超過1.5mg/eGFR,緩慢增加劑量，

18、嚴密監(jiān)測皮膚改變及腎功能。eGFR1545ml/min者推薦劑量為50100mg/d;eGFR<15ml/min者禁用。由于HLA-B*5801基因陽性是應用別喋醇發(fā)生不良反應的危險因素，建議如條件允許治療前進行HLA-B*5801基因檢測。(2)非布司他：初始劑量2040mg/d,每4周左右評估血尿酸，不達標者可逐漸遞增加量，最大劑量80mg/d。輕中度腎功能不全(eGFR>30ml/min)者無需調整劑量，重度腎功能不全(eGFRv30ml/min)者慎用?；诜遣妓舅蛣e喋醇用于合并心血管疾病的痛風患者的心血管安全性(CARES)研究，非布司他可能造成合并心血管疾病的痛風患者

19、的死亡風險增加，雖然目前尚無定論，但對有心血管疾病病史或新發(fā)心血管疾病者，需謹慎使用并隨訪監(jiān)測，警惕心血管血栓事件的發(fā)生。(3)苯濱馬?。撼扇似鹗紕┝?550mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平，若不達標，則緩慢遞增劑量至75mg/d100mg/d?？捎糜谳p中度腎功能異?；蚰I移植患者，eGFR2060ml/min者推薦劑量不超過50mg/d;eGFR<20ml/min或尿酸性腎石癥患者禁用。對使用促尿酸排泄藥物是否需要堿化尿液仍有爭議，目前多數(shù)學者仍認為需要堿化尿液維持尿pH值6.26.9o(4)其他降尿酸藥物：對難治性痛風，其他藥物療效不佳或存在禁忌證，血液系統(tǒng)惡性腫瘤或放化療所致的急性

20、血尿酸顯著升高，可考慮使用尿酸酶，包括拉布立酶(rasburicase)和普瑞凱希(pegloticase),目前國內均未上市，不建議將其作為一線用藥。新型降尿酸藥物RDEA594(lesinurad),通過抑制腎小管尿酸轉運蛋白-1和有機酸轉運子發(fā)揮作用，用于單一足量使用黃喋吟氧化酶抑制劑仍不能達標的痛風患者，可與黃喋吟氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。目前該藥尚未在國內上市。5.急性期治療：急性期治療原則是快速控制關節(jié)炎的癥狀。急性期應臥床休息，抬高患肢，最好在發(fā)作24h內開始應用控制急性炎癥的藥物。一線治療藥物有秋水仙堿和非苗體抗炎藥，當存在治療禁忌或治療效果不佳時，也可考慮短期應用糖皮質激素抗炎治

21、療。若單藥治療效果不佳，可選擇上述藥物聯(lián)合治療。對上述藥物不耐受或有禁忌時，國外也有應用白細胞介素-1(IL-1)受體拮抗劑作為二線痛風急性發(fā)作期的治療。目前無證據(jù)支持弱阿片類、阿片類止痛藥物對痛風急性發(fā)作有效。(1)秋水仙堿：建議應用低劑量秋水仙堿，首劑1mg,此后0.5mg、2次/do最宜在痛風急性發(fā)作12h內開始用藥，超過36h療效明顯下降。eGFR3060ml/min時，秋水仙堿最大劑量0.5mg/d;eGFR1530ml/min時，秋水仙堿最大劑量0.5mg/2d;eGFR<15ml/min或透析患者禁用。該藥可能造成胃腸道不良反應，如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，同時可能出現(xiàn)肝、腎損害及骨髓抑制，應定期監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī)。使用強效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制劑(如環(huán)抱素或克拉霉素)的患者禁用秋水仙堿。(2)非苗體抗炎藥：痛風急性發(fā)作應盡早應用足量非留體抗炎藥的速效劑型，主要包括非特異性環(huán)氧化酶(COX)抑制劑和特異性COX-2抑制劑。非特異性COX抑制劑需注意消化道潰瘍、出