型糖尿病患者胰島素治療的新目標和既往的難點參考模板

1、2型糖尿病患者胰島素治療的新目標和既往的難點 2型糖尿病患者控制越好意味著并發(fā)癥越少，糖化血紅蛋白（HbA1c）每下降1%，死亡風險下降21%，心臟事件風險下降14%，微血管并發(fā)癥風險下降37%，外周血管疾病風險下降43%。根據(jù)新的臨床證據(jù)，血糖的控制目標也進行了改進，但疾病進展快、治療達標難、并不恰當?shù)闹委煵呗?，?型糖尿病患者的生命拯救設置了障礙新目標，新治療挑戰(zhàn)，需作出新的努力隨病情進展，胰島細胞功能呈進行性下降，當降至正常的15%以下時，口服降糖藥不再起效（圖1 2型糖尿病病程和-細胞功能之間的關系）。 因此，2型糖尿病的治療發(fā)生了改變：應盡早開始藥物治療，正確使用胰島素，應

2、積極治療糖尿病前期綜合征 (IGT、IFG、代謝綜合征)；降低HbA1c，減輕糖尿病并發(fā)癥負擔。2005年9月出臺的最新IDF指南明確指出了HbA1c 、血糖餐前和餐后的控制目標。AACE專家共識的建議也對“治療達標”給予了肯定。然而，走出指南審視臨床現(xiàn)實：最終大部分患者的血糖并未控制達標，即使達標，可能對于心血管疾病的保護尚不夠充分，因此還需要更好的工具，更好的教育以及更好的治療方法，而且這些必須在2型糖尿病病程早期即得到實施。低血糖，高餐后血糖， 胰島素治療焦點收集回顧性數(shù)據(jù)、2型糖尿病存在異質(zhì)性和各項研究中低血糖定義有異等原因產(chǎn)生的“低血糖”誤區(qū)影響了胰島素的正確應用。而對高餐后血糖的認

3、識則促使人們關注胰島素的正確應用，DECODE研究發(fā)現(xiàn)：餐后高血糖不僅是2型糖尿病最先出現(xiàn)的癥狀，也是死亡率和心血管事件更好的預測因素；餐后血糖達標時，心血管疾病危險下降；餐后血糖對HbA1c影響很大。因此，當生活方式干預及藥物治療不能控制血糖達標時應該開始胰島素治療（鼓勵應用胰島素類似物），同時仍應維持生活方式干預措施。國際上，胰島素的應用種類已從常規(guī)人胰島素逐漸向更先進的胰島素類似物轉(zhuǎn)換。預混胰島素類似物諾和銳0含有30%可溶的游離門冬胰島素（可被迅速吸收，更好地模擬了正常人餐時胰島素分泌曲線）和70%的精蛋白結合的結晶門冬胰島素（釋放緩慢，作用時間較長，可以替代基礎胰島素）。因此諾和銳0

4、的曲線更接近正常生理條件下胰島素分泌模式，顯著降低餐后血糖，減少餐時血糖增幅，縮短餐后高血糖暴露時間（圖2 諾和銳30縮短餐后高血糖暴露時間）。此外，在降HbA1c相同時，更少發(fā)生嚴重低血糖事件（圖3 諾和銳30更少嚴重低血糖事件）。從2005年IDF指南看磺脲類藥物治療地位 2005年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）以最近5年發(fā)表的循證證據(jù)為基礎，參考最新文獻及薈萃分析結果出臺了新的2型糖尿病治療指南，旨在促進糖尿病治療方案的實施。2型糖尿病用藥，磺脲類仍居一線理想的糖尿病治療方案應滿足：效價比高循證醫(yī)學證據(jù)充分適用于各種經(jīng)濟條件的患者因此，磺脲類藥物仍是非超重的2型糖尿病患者治療的首選用

5、藥，在二甲雙胍效果不理想時，磺脲類藥物是第一選擇。新診斷糖尿病、胰島功能較好、ICA或GADA陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應好。與其他干預措施相比較，磺脲類仍是降糖能力最強的口服藥物，可與雙胍、噻唑烷二酮、胰島素、-糖苷酶抑制劑等聯(lián)合應用，也應盡早聯(lián)合用藥，延遲“繼發(fā)失效”?？蒯寗┬痛龠M胰島素“按需分泌”，平穩(wěn)降糖格列吡嗪刺激胰島細胞分泌胰島素的效應在一定程度上取決于血糖濃度，即“葡萄糖依賴作用”。IDF指南中特別強調(diào)應使用一天一次的口服磺脲類藥物。僅在生活方式多變、不適合服用一天一次磺脲類藥物的情況下建議使用一天3次的胰島素促泌劑。將即釋劑型改造為控釋劑型，不但可大大提高治療的依從性，而且避

6、免對細胞的過多刺激。一項為期16周的多中心試驗發(fā)現(xiàn)，長效格列吡嗪控釋片（GITS）組餐后胰島素水平較安慰劑組明顯增高，提示格列吡嗪控釋片僅在餐后需要胰島素的時候刺激胰島素“按需分泌”（圖1 格列吡嗪GITS治療全天胰島素分泌水平接近生理節(jié)律）。格列吡嗪GITS能顯著降低HbA1c（1.5%2.0%）（圖2 格列吡嗪GITS顯著降低Hba1c），有效控制空腹血糖和餐后血糖（圖3 格列吡嗪GITS顯著降低空腹血糖）。此外，格列吡嗪GITS可以改善早時相的胰島素分泌，當單一藥物控制血糖不滿意時，與二甲雙胍或其他藥物聯(lián)用，發(fā)揮更大降糖作用。高SUR1親和性&不良反應少磺脲類通過與磺脲類受體（S

7、UR1）結合，關閉胰島細胞膜上ATP敏感性鉀通道（KATP）來促進胰島素分泌。若磺脲類與SUR2A（位于心肌、骨骼肌細胞）、SUR2B（位于平滑肌細胞）結合，心肌、血管平滑肌細胞上KATP關閉，“缺血預適應”消失，不利于心肌血液供應和心肌保護。研究顯示，口服格列吡嗪GITS 5 mg后藥物總濃度為60 ng/ml，遠低于與SUR2A、SUR2B的結合濃度（IC50：2500 ng/ml和3568 ng/ml），對“缺血預適應”沒有影響。低血糖反應是磺脲類治療最常見的不良反應，但控釋劑型藥物劑量減少，低血糖發(fā)生率低。格列吡嗪GITS的低血糖發(fā)生率極低，研究顯示，空腹和適度運動時服藥未出現(xiàn)低血糖反

8、應；此外，格列吡嗪GITS增加體重或其他不良反應也比較少。調(diào)節(jié)胰島素分泌模式，促進血糖達標 目前糖尿病是一個重大的公共健康難題，全球每年約有300萬人死于糖尿病。UKPDS研究證實，強化血糖控制可使糖尿病相關并發(fā)癥危險相應降低，從而肯定了血糖控制對各種并發(fā)癥預防的重要意義。2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)首次發(fā)表了治療2型糖尿病的全球性指南，在血糖控制方面，指南強調(diào)無論哪一治療層次均應將HbA1c降至6.5%以下。令人遺憾的是，在一項針對中國30家三甲醫(yī)院專科糖尿病中心的調(diào)查顯示，88.5%的患者HbA1c沒有達標?？刂蒲堑暮诵模河行н_標什么原因使得血糖控制的達標率如此之低呢？從

9、現(xiàn)有的研究結果中我們不難發(fā)現(xiàn)，盡管將HbA1c控制在6%左右，發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風險可以顯著降低，但與此同時發(fā)生低血糖的比率也顯著增加。因此，相當數(shù)量的醫(yī)生和患者出于對低血糖的顧慮而導致血糖控制不能達標。要解除他們的顧慮我們就必須要找出更好的方法來實現(xiàn)血糖達標，而且最大限度的減少低血糖的風險。在2型糖尿病患者中普遍存在胰島素分泌模式的異常，由于細胞功能的衰退，胰島素第I時相的分泌減少，而第II時相的分泌延長并且緩慢，從而造成了餐后血糖升高。正因為如此，2型糖尿病患者的胰島素分泌高峰和血糖高峰相互不匹配。所以，只有調(diào)節(jié)胰島素分泌模式，解決兩項高峰不匹配的問題才能使單位胰島素發(fā)揮最大的作用，同時有

10、效避免低血糖的發(fā)生。那格列奈調(diào)節(jié)胰島素分泌模式：高峰匹配那格列奈（唐力）應運而生，它是全新的胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑，能恢復胰島素生理性第I時相分泌，使胰島素分泌高峰重新與血糖高峰相匹配，快速降低餐后血糖，減少低血糖發(fā)生率。它不僅能降低餐后血糖，對夜間和空腹血糖控制同樣有效，服用那格列奈前后24小時內(nèi)血糖變化情況、波動幅度能顯著改善。眾所周知高胰島素血癥與動脈硬化相關，但那格列奈在促進胰島素分泌，降低血糖的同時不會引起高胰島素血癥。那格列奈不僅單藥治療有效，與其它藥物聯(lián)合應用還能獲得更大的價值，其與二甲雙胍合用可使70%新患者的HbA1c達標。在德國進行的對11 474名糖尿病患者個月的研究表明，

11、那格列奈與二甲雙胍聯(lián)合可以有效地降低HbA1c和PPG水平，而且患者的血壓和體重都有了明顯的下降，藥物耐受性良好。此外，一項TZD（胰島素增敏劑）加用那格列奈控制難治性高血糖患者的研究，在對單用羅格列酮治療而HbA1c不能繼續(xù)下降的2型糖尿病患者加用那格列奈，結果38%未達標患者的HbA1c達標（<7%）。改善糖尿病患者細胞功能：治標更治本著名的UKPDS研究顯示：無論是常規(guī)治療組，還是強化治療組，隨著糖尿病患者病程的延長，患者血糖的達標率不斷下降。這表明2型糖尿病患者的細胞功能會出現(xiàn)進行性衰竭?；谶@一結果，研究者對那格列奈進行了觀察，結果發(fā)現(xiàn)治療36個月后那格列奈降低血糖、降低HbA1c療效依然顯著（P=0.0001）。另一項由Andrea Mari等人進行的研究表明，那