肺癌個體化放療指南

1、Tailored RT for Lung CancerTailored RT for Lung Cancer肺癌個體化放療肺癌個體化放療 煙臺海港醫(yī)院煙臺海港醫(yī)院 急診科急診科 王功軍王功軍 報告大綱報告大綱OutlineOutline q突破肺癌放療的瓶頸突破肺癌放療的瓶頸個體化靶區(qū)勾畫個體化靶區(qū)勾畫個體化照射劑量個體化照射劑量個體化施照方式個體化施照方式qSBRTSBRT 對外科的挑戰(zhàn)對外科的挑戰(zhàn)q肺癌個體化放療探討肺癌個體化放療探討 靶區(qū)勾畫靶區(qū)勾畫- -個體化個體化 術(shù)后靶區(qū)勾畫較大差異術(shù)后靶區(qū)勾畫較大差異q目前術(shù)后放療靶區(qū)勾畫各中心存在分歧目前術(shù)后放療靶區(qū)勾畫各中心存在分歧q荷蘭分析

2、了來自不同中心荷蘭分析了來自不同中心1717位放療專家位放療專家 勾畫勾畫 IIIAIIIA( (N2N2) )-NSCLC-NSCLC術(shù)后靶區(qū)術(shù)后靶區(qū)不同醫(yī)生間術(shù)后放療靶區(qū)勾畫存在較大差異相同醫(yī)生不同時間勾畫的靶區(qū)也有較大差異q前瞻性研究的靶區(qū)勾畫能降低這種差異前瞻性研究的靶區(qū)勾畫能降低這種差異Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76:1106-1113Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76:1106-1113IIIAIIIA術(shù)后放療靶區(qū)的勾畫術(shù)后放療靶區(qū)的勾畫不同腫瘤中心不同腫瘤中心放療靶區(qū)設(shè)置（同一病人放療靶區(qū)設(shè)置

3、（同一病人CTCT定位片定位片) )University of Michigan University of Michigan Cancer CenterCancer Center支氣管殘端支氣管殘端+ +同側(cè)肺門同側(cè)肺門+ +隆突下隆突下+ +陽性區(qū)域淋巴結(jié)陽性區(qū)域淋巴結(jié)同側(cè)上下一站縱隔區(qū)域淋巴結(jié)同側(cè)上下一站縱隔區(qū)域淋巴結(jié)MD Anderson MD Anderson Cancer CenterCancer Center支氣管殘端支氣管殘端+ +陽性區(qū)域淋巴結(jié)陽性區(qū)域淋巴結(jié)同側(cè)肺門、隆突同側(cè)肺門、隆突下（根據(jù)腫瘤位置和淋巴結(jié)清掃程度）下（根據(jù)腫瘤位置和淋巴結(jié)清掃程度）中科院腫瘤醫(yī)院中科院腫瘤

4、醫(yī)院支氣管殘端支氣管殘端+ +同側(cè)肺門、同側(cè)縱隔區(qū)域淋巴結(jié)和同側(cè)肺門、同側(cè)縱隔區(qū)域淋巴結(jié)和隆突下隆突下山東省腫瘤醫(yī)院山東省腫瘤醫(yī)院支氣管殘端支氣管殘端+ +陽性區(qū)域淋巴結(jié)陽性區(qū)域淋巴結(jié)+ +同側(cè)肺門同側(cè)肺門+ +隆突下隆突下q群體化群體化: : 2DRT 3DCRT IMRT 2DRT 3DCRT IMRT 提高靶區(qū)的照射劑量和適形指數(shù)提高靶區(qū)的照射劑量和適形指數(shù) 降低正常組織及敏感器官的劑量降低正常組織及敏感器官的劑量q個體化個體化 : :IGRTIGRT和和ARTART(4DCT(4DCT和和CBCT)CBCT) 減少擺位誤差和解剖結(jié)構(gòu)影響減少擺位誤差和解剖結(jié)構(gòu)影響( (分次治療間分次治療

5、間) ) 改善器官運動對劑量學的影響改善器官運動對劑量學的影響( (分次治療中分次治療中) )電腦中計劃電腦中計劃( (錯覺錯覺) ) 實際治療實際治療( (現(xiàn)實現(xiàn)實) )計劃靶區(qū)對放療影響計劃靶區(qū)對放療影響 PTVPTV 解決好擺位誤差和呼吸運動導致的誤差Motion ManagementMotion Management( (呼吸運動呼吸運動) )ITV-based ITV-based Gating Gating Breath-hold Breath-hold Tracking Tracking4DCT4DCT技術(shù)確定內(nèi)靶區(qū)技術(shù)確定內(nèi)靶區(qū) 早期非小細胞肺癌早期非小細胞肺癌 區(qū)域淋巴結(jié)設(shè)野原

6、則區(qū)域淋巴結(jié)設(shè)野原則q早期患者早期患者(T(T1-21-2NN0 0MM0 0) ) 不行預(yù)防照射不行預(yù)防照射Green Journal: Yu J.M et alGreen Journal: Yu J.M et alCT NPV=86.5; PET/CT NPV= 90.6%CT NPV=86.5; PET/CT NPV= 90.6%Grills S et al. J Clin Oncol. 2010Grills S et al. J Clin Oncol. 2010局部失敗幾率：局部失敗幾率：4-5%4-5%；Wedge:21-26%Wedge:21-26%區(qū)域失敗幾率：區(qū)域失敗幾率：0-

7、5%; Wedge:18-22%0-5%; Wedge:18-22%局部加區(qū)域為：局部加區(qū)域為：5-10%; Wedge:29-33%5-10%; Wedge:29-33%中國資料中國資料: : 不行預(yù)防時區(qū)域失敗率不行預(yù)防時區(qū)域失敗率5%100BED100; (; (取決于增殖與乏氧取決于增殖與乏氧) ) Daily Verification & QA: 3D or 4D/On-line KV or MV Daily Verification & QA: 3D or 4D/On-line KV or MV IGRTIGRT 誤差權(quán)重：常規(guī)分割誤差權(quán)重：常規(guī)分割-2/60Gy=

8、3.3%-2/60Gy=3.3%；立體定向立體定向-12/48Gy=25%-12/48Gy=25% Organ Organ Motion ControlMotion Control: ABC/Gating/4D-: ABC/Gating/4D-CT/Planning/DeliveryCT/Planning/Deliveryq 較小手術(shù)更能提高局控率：原因在于其靶區(qū)外放的范圍同樣得較小手術(shù)更能提高局控率：原因在于其靶區(qū)外放的范圍同樣得到合理照射，而手術(shù)無法做到到合理照射，而手術(shù)無法做到(Rutten IJROBP 2006)(Rutten IJROBP 2006)So.All of the lu

9、ng Ca for the trial must be in this peripheral zone!Current RTOG SBRT StudiesCurrent RTOG SBRT StudiesqMedical inoperable peripheral:Medical inoperable peripheral:Peripheral lesion: 48Gy in 4fxsPeripheral lesion: 48Gy in 4fxsqCentral lesion:Central lesion:Phase I dose escalation: 50Gy in 5fxs Phase

10、I dose escalation: 50Gy in 5fxs qOperable & peripheral lesion:Operable & peripheral lesion:54-60Gy in 3Fxs54-60Gy in 3FxsAblative Dose: BEDAblative Dose: BED100Gy100Gy RTOG 0236: BEDRTOG 0236: BED 54 Gy in 3 Fx to GTV + 5-10 mm 151Gy 54 Gy in 3 Fx to GTV + 5-10 mm 151Gy Too toxic for central

11、 lesionToo toxic for central lesion JCOG 0403:JCOG 0403: 48Gy in 4 Fx to I/C (40 Gy to PTV) 106Gy 48Gy in 4 Fx to I/C (40 Gy to PTV) 106Gy High recurrence for T2High recurrence for T2 MDACC:MDACC: 50Gy in 4 Fx to PTV (GTV+11mm) 113Gy50Gy in 4 Fx to PTV (GTV+11mm) 113Gy Around 54Gy to GTVAround 54Gy

12、to GTV Keep 35-40Gy off critical normal tissuesKeep 35-40Gy off critical normal tissuesOptimal SBRT Regimen?Optimal SBRT Regimen?pVU University: Risk-Adapted SBRT 60GyVU University: Risk-Adapted SBRT 60Gy Ideal location: 20GyIdeal location: 20Gy3fx3fx Very Peripheral: 12GyVery Peripheral: 12Gy5fx5fx

13、 Central located: 7.5Central located: 7.58fx8fxpLocal relapse in 7 of 219 patientsLocal relapse in 7 of 219 patients 2/129 for T1 and 5/90 for T22/129 for T1 and 5/90 for T2SBRT vs 3DCRT vs Heavy Ion RT 肺癌個體化肺癌個體化 放療思考放療思考 肺癌放療模式轉(zhuǎn)化肺癌放療模式轉(zhuǎn)化Advances of Radiation OncologyAdvances of Radiation Oncology經(jīng)

14、驗醫(yī)學經(jīng)驗醫(yī)學個體醫(yī)學個體醫(yī)學循證醫(yī)學循證醫(yī)學失敗與嘗試失敗與嘗試結(jié)果難重復(fù)結(jié)果難重復(fù)循證是治療之本循證是治療之本即快速應(yīng)用信息即快速應(yīng)用信息為量體裁衣為量體裁衣可最大優(yōu)化可最大優(yōu)化 療效療效 常規(guī)常規(guī)RTRT追求追求 損傷損傷個體化追求個體化追求 療效療效 損傷損傷最佳平衡最大優(yōu)化William OslerWilliam Osler(1849-1919)(1849-1919) 假如假如個體個體之間沒有之間沒有如此大的不同，醫(yī)學就如此大的不同，醫(yī)學就僅僅是科學而不是藝術(shù)僅僅是科學而不是藝術(shù)18921892年提出個體化醫(yī)學年提出個體化醫(yī)學 放療是醫(yī)學和藝術(shù)放療是醫(yī)學和藝術(shù)的完美結(jié)合，不能量化的完

15、美結(jié)合，不能量化 本人對放射治療的見解本人對放射治療的見解肺癌異質(zhì)性對放療的挑戰(zhàn)肺癌異質(zhì)性對放療的挑戰(zhàn) 比較比較解剖與功能影像引導放療解剖與功能影像引導放療GTVPTVAnatomical Image Guided IMRT or IGRT Biological Image Guided RT=BGRT, Dose PaintingDose PaintingPTV-Low Dose GTV-Conventional Dose hGTV-Higher DoseDose Dose homogeneity homogeneity preferredpreferredWhole organWhole

16、organirradiationirradiation required required Dose inhomogeneity preferred ProliferatingTV,PGTVDose in the target is uniformedDose in the target is uniformedProliferationAppotosisCellular ImageCellular ImageMolecular Molecular ImageImageEGFR, P53,VEGF Hypoxia Cell Density Tissue ImageTissue ImageTis

17、sue ImageTissue ImageMolecular ImageMolecular Image影響個體化放療差異的因素影響個體化放療差異的因素RT ResponseRT ResponseRadiosensitivityRadiosensitivityAgeAgeGenderGenderPerformance StatusPerformance StatusStagingStagingPathologyPathologyBiologicBiologicCharacteristicsCharacteristicsGene MutationGene MutationGene Expressi

18、onGene ExpressionPersonalizedPersonalizedRadiotherapyRadiotherapyGene Gene RearrangementRearrangement 分子病理和分子影像分子病理和分子影像- -腫瘤個體化治療基石腫瘤個體化治療基石qMolecular pathology is the GPS of medical Molecular pathology is the GPS of medical oncology & oncology & Molecular imaging is the GPS Molecular imagi

19、ng is the GPS of Radiation oncology of Radiation oncology 個人之拙見個人之拙見 qIt should be patient based & not physician It should be patient based & not physician based personalized therapy based personalized therapy 分子影像引導的個體化放療分子影像引導的個體化放療Molecular Image Molecular Image & & P Personalizee

20、rsonalized d RTRTq個體化放療要求個體化靶區(qū)勾畫與劑量施照個體化放療要求個體化靶區(qū)勾畫與劑量施照q個體化放療：最大限度提高療效并減低損傷個體化放療：最大限度提高療效并減低損傷甄別出對于放療有效的亞群病人甄別出對于放療有效的亞群病人選擇出個體化的照射劑量及分割選擇出個體化的照射劑量及分割勾畫出不同生物學行為的亞靶區(qū)勾畫出不同生物學行為的亞靶區(qū) 新型分子影像技術(shù)-乏氧顯像q通過基礎(chǔ)和臨床研究通過基礎(chǔ)和臨床研究, , 成功實現(xiàn)成功實現(xiàn) FETNIM PET/CT FETNIM PET/CT 腫瘤乏氧顯像腫瘤乏氧顯像q放療前與放療后乏氧靶區(qū)的動態(tài)改變可以預(yù)測放射敏感性和療效放療前與放療

21、后乏氧靶區(qū)的動態(tài)改變可以預(yù)測放射敏感性和療效Am J Clin Oncol 2006;29:628 Cancer Biol Ther 2006;5:1320 Clin Lung Cancer. 2010;11:335 20082008年年ASCOASCO大會最先報道，大會最先報道，ASCO Daily NewsASCO Daily News專題評論為專題評論為: : “該研究首次采用該研究首次采用FETNIMFETNIM實現(xiàn)肺癌臨床乏氧顯像、優(yōu)化治療方案實現(xiàn)肺癌臨床乏氧顯像、優(yōu)化治療方案”肺癌乏氧狀態(tài)與放療療效密切相關(guān)肺癌乏氧狀態(tài)與放療療效密切相關(guān)肺癌肺癌FETNIM PET/CTFETNIM

22、 PET/CT顯像程度與乏氧顯像程度與乏氧標志物的表達呈正相關(guān)標志物的表達呈正相關(guān)總生存率總生存率隨訪時間（月） 乏氧體積23.85乏氧體積23.85P=0.041Cancer Sci 2007;98:1413 J Nucl Med 2009;50:303 J Nucl Med 2011 Epub 新型分子影像技術(shù)-EGFR受體顯像q通過細胞通過細胞- -動物動物- -臨床系列研究臨床系列研究，創(chuàng)建創(chuàng)建PD153035 PD153035 PET/CTPET/CT EGFR EGFR顯像技術(shù)顯像技術(shù)q應(yīng)用于臨床應(yīng)用于臨床，指導肺癌分子靶向治療指導肺癌分子靶向治療、療效預(yù)測及放療靶區(qū)勾畫療效預(yù)測及

23、放療靶區(qū)勾畫意大利博洛尼亞大學意大利博洛尼亞大學PantaleoPantaleo教授在國際影像學排名第一的教授在國際影像學排名第一的J Nucl MedJ Nucl Med專題評述專題評述: : “國際率先的臨床研究國際率先的臨床研究，在核醫(yī)學和腫瘤學研究方面取得突破在核醫(yī)學和腫瘤學研究方面取得突破” EGFREGFR系統(tǒng)顯像技術(shù)系統(tǒng)顯像技術(shù)15.012.09.06.03.00.0隨訪時間（月）隨訪時間（月）1.00.20.0總生存率SUV 2.92SUV 2.92P = 0.001EGFREGFR顯像預(yù)測靶向治療療效顯像預(yù)測靶向治療療效 A Multicenter, Ran

24、domized, Open-label, Phase II Trial of Erlotinib A Multicenter, Randomized, Open-label, Phase II Trial of Erlotinib vs EP with Concurrent RT in Unresectable Stage III NSCLC with vs EP with Concurrent RT in Unresectable Stage III NSCLC with Activating Mutation of EGFR Activating Mutation of EGFR Prim

25、ary Endpoint:PFS Secondary Endpoint：ORR /LCR/ /OS/QOL/Toxicity/Molecular Marker(RECEL ML 28545; PI: Yu J.M)lChemonive, inoperative stage IIIA/IIIB NSCLClEGFR mutation (+) lAge 18 -75 yrsRPDConcurrent CRT（8wks）Cisplatin 50mg/m2, d1,8,29,36Etoposide50mg/m2, d1-5,29-33RT 60-66Gy/30-33frConcurrent Treat

26、ment(8wks)Tarceva 150mg/dayRT 60-66Gy/30-33frPDTarceva150mg/day, up to 2 yrs目前共入組54例，經(jīng)篩選符合條件9例 The introduction of radionuclide lung perfusion images into RT of The introduction of radionuclide lung perfusion images into RT of lung ca could significantly decrease RT dose of the functional lung lung

27、ca could significantly decrease RT dose of the functional lung功能影像引導放療計劃優(yōu)化功能影像引導放療計劃優(yōu)化99mTC-MAA99mTC-MAA灌注灌注 融合圖像融合圖像 藍色藍色: :正常功能區(qū)正常功能區(qū)黃色黃色: :肺無功能區(qū)肺無功能區(qū) 放療計劃保護肺放療計劃保護肺正常功能區(qū)域正常功能區(qū)域Li B.S, Chin Med J (Engl) 2009, 122:509-513 Li B.S, Chin Med J (Engl) 2009, 122:509-513 FLT PET/CTFLT PET/CT與腫瘤微血管密度相關(guān)與腫瘤

28、微血管密度相關(guān)q 68 patients underwent FLT PET/CT followed by surgeryq Tumor FLT SUVmax correlated with Ki-67 LI CD105-MVDCD105-MVDq Pts with a lower CD105-MVD CD105-MVD had a longer median survival time than those with a higher CD105-MVD CD105-MVD q FLT PET/CT is helpful in assessing antiangiogenic therapy

29、Yang W et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012; 39Yang W et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012; 39 Ki-67CD105-MVDPETCTPET/CTVEGF RGD Imaging in Chest Wall MetastasisVEGF RGD Imaging in Chest Wall MetastasisHE stain Primary TumorMetastasis TumorFDG PET-CTFDG PET-CT放療前后動態(tài)變化預(yù)測療效放療前后動態(tài)變化預(yù)測療效Lopez et a

30、l, JNM in pressFDG PET SUVFDG PET SUVmaxmax是對早期是對早期NSCLC NSCLC SBRTSBRT后局部復(fù)發(fā)的強預(yù)測因子后局部復(fù)發(fā)的強預(yù)測因子Local control based on SUVmaxLocal control based on SUVmaxTakeda et al., Radiotherapy and Oncology 2011Takeda et al., Radiotherapy and Oncology 2011， Distributions of SUVmax for Distributions of SUVmax for c

31、ontrolled and recurrent tumorscontrolled and recurrent tumors SUV治療前治療前=9.2時時，預(yù)測復(fù)發(fā)，預(yù)測復(fù)發(fā) 和轉(zhuǎn)移的靈敏度和轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度和特異度和 準確率分別為準確率分別為77 、82 和和79 SUV治療后治療后4.0時時，預(yù)測復(fù)發(fā)預(yù)測復(fù)發(fā) 和轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度和和轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度和 準確率分別為準確率分別為77、 100 和和87Yu, et al. AJCO, 2008, 31Yu, et al. AJCO, 2008, 31SUVSUV界值預(yù)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移界值預(yù)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ROC曲線曲線肺癌個體化放療策略制定肺

32、癌個體化放療策略制定年齡性別年齡性別身體狀況身體狀況治療選擇治療選擇傳統(tǒng)因素傳統(tǒng)因素(病人因素病人因素)腫瘤位置腫瘤位置腫瘤分期腫瘤分期病理類型病理類型傳統(tǒng)因素傳統(tǒng)因素(腫瘤因素腫瘤因素)醫(yī)生水平醫(yī)生水平醫(yī)生責任醫(yī)生責任治療依從治療依從傳統(tǒng)因素傳統(tǒng)因素(治療因素治療因素)影像學組學影像學組學信息學組學信息學組學基因和表型基因和表型新型因素新型因素(難以確定難以確定)分子影像引導個體化放療分子影像引導個體化放療 q依據(jù)解剖影像和功能影像以及病理影像確定的依據(jù)解剖影像和功能影像以及病理影像確定的 不均質(zhì)靶區(qū)給與個體化劑量施照不均質(zhì)靶區(qū)給與個體化劑量施照( (Dose Painting)Dose Painting)q臨床上用于指導劑量雕刻的放療技術(shù)主要包括臨床上用于指導劑量雕刻的放療技術(shù)主要包括 腫瘤負荷腫瘤負荷: FDG and choline : FDG and choline 腫瘤增殖腫瘤增殖: FLT: FLT腫瘤乏氧腫瘤乏氧: FETNIM, F